2藥物的毒代動力學(xué)

第二章藥物的毒代動力學(xué)1學(xué)習(xí)要求掌握：藥物體內(nèi)過程的環(huán)節(jié)。首關(guān)消除的定義。藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)及意義（生物利用度、半衰期、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)濃度）。藥物毒代動力學(xué)的實驗設(shè)計與實施。熟悉：藥物毒代動力學(xué)的研究目的和主要內(nèi)容。藥物在體內(nèi)的過程（吸收、分布、代謝、排泄）及影響因素。了解：房室模型和一級與零級消除動力學(xué)的概念2藥物代謝動力學(xué)：在治療劑量下，研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。描述藥物或其代謝產(chǎn)物的基本藥物動力學(xué)參數(shù)、特征與藥效間的關(guān)系。主要用于指導(dǎo)臨床合理和安全用藥，也是藥物臨床前研究和臨床研究重要組成部分。藥物毒代動力學(xué)：在毒性試驗條件下，研究大于治療劑量的藥物在毒理實驗動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的過程及其隨時間的動態(tài)變化規(guī)律，闡明藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的部位、數(shù)量和毒性作用間的關(guān)系。一、概念3第一節(jié)藥物體內(nèi)過程與毒性

毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運FreeBound組織器官體循環(huán)吸收生物轉(zhuǎn)化排泄游離型結(jié)合型代謝物4（一）經(jīng)胃腸道吸收是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。

如安眠藥、有機磷等。一、吸收（absorption）

吸收面積大(100m2)、停留時間長血流豐富，吸收轉(zhuǎn)運快pH5～8，所有藥物均有最佳吸收部位吸收方式：簡單擴散為主主要在小腸，因為：吸收部位：5胃腸道各部位的吸收面積（m2）：直腸0.02大腸0.04-0.07胃0.1-0.2小腸1006影響藥物經(jīng)胃腸吸收的因素：⑴藥物方面制劑崩解時間、固體劑型的輔料、制劑在胃腸道中的穩(wěn)定性、藥物的晶體形態(tài)。⑵胃腸道功能方面吸收環(huán)境的pH、胃排空時間、腸內(nèi)轉(zhuǎn)運時間、胃腸道的吸收表面積、胃腸的病理狀態(tài)、胃腸道血流量。⑶其他方面藥物在胃腸中的相互作用、腸內(nèi)的食物類型、腸內(nèi)菌群對藥物的代謝、首關(guān)消除作用。72、直腸給藥（perrectum）：◆過去認為，直腸內(nèi)給藥可避開肝臟的首關(guān)消除?！艚臧l(fā)現(xiàn)，近50％從直腸吸收的藥物經(jīng)痔上靜脈通路入肝，受首過消除效應(yīng)的影響。◆另外，直腸吸收表面積小（0.02m2），腸腔液體量少，pH為8.0左右，吸收反不如口服迅速和規(guī)則。◆優(yōu)點，減少了藥物對上消化道的刺激性。8

藥物理化性質(zhì)（脂溶性、解離度、分子量等）

藥物劑型（液體＞固體劑；水劑＞混懸劑＞油劑；散劑＞片劑、丸劑、膠囊劑；緩釋、控釋劑）

藥物的制劑工藝★首過消除

吸收環(huán)境影響口服藥物的吸收的因素胃酸、排空stomachAcid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution內(nèi)容物9胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒可經(jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細血管網(wǎng)的總長度約2000km。鼻咽支氣管肺泡毒物10（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過皮膚吸收的途徑1.單純擴散（大部分親脂性毒物）2.毛發(fā)區(qū)的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）11經(jīng)皮給藥(Transdermal)◆傳統(tǒng)認為，只有脂溶性較強，且脂/水分配系數(shù)近似于1的藥物比較容易通過皮膚吸收。◆經(jīng)劑改后，藥物中加入促皮吸收劑（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亞砜等），制成貼皮劑或軟膏，可使許多藥物都可經(jīng)皮吸收，達到局部或全身療效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的緩釋貼皮劑。后者用于預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只需貼皮一次。影響因素：接觸面積、接觸時間、皮膚的完整性以及環(huán)境的溫濕度對經(jīng)皮吸收有較大的影響。12

（四）注射給藥：⑴靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管，無吸收過程。吸收快--顯效快；吸收多--作用強⑵肌肉注射、皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)吸收方式：脂溶擴散＋濾過→吸收快而全。脂溶擴散方式濾過方式有極少數(shù)藥物（地西泮、苯妥英鈉、地高辛等）注射給藥的吸收速度或吸收量，反而會比口服給藥差。13靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

不同給藥途徑的吸收速度和吸收量14毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布（distribution

）。

二、分布distribution（一）表觀分布容積distributionvolume藥物總量平衡后，體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比。Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時血藥濃度表觀分布容積越大，血濃度越低，組織分布越廣泛。151.藥物與血漿蛋白結(jié)合（Proteinbinding）可逆、特異性低影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同藥物與藥物、藥物與機體之間有競爭性（二）藥物（毒物在組織中的儲存/蓄積）靶器官常有蓄積現(xiàn)象，但部分藥物靶器官以外的器官也存在蓄積現(xiàn)象，這些蓄積部位統(tǒng)稱為貯存庫（StorageDepot）。16unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible+100%17與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉182.藥物在肝臟和腎臟的儲存肝臟細胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子藥物蓄積193.藥物在脂肪組織中蓄積高脂溶性的有機化合物，如硫噴妥、DDT有機氯農(nóng)藥脂溶性藥物雖然大量貯存在脂肪中，但不顯示毒效應(yīng)。但貯藏量若過飽和，則藥物分布于其他部位。4.藥物在骨骼組織蓄積含有氟、鉛等金屬的化合物20（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers血漿-腦細胞外液、腦脊液間的屏障。它們對大多數(shù)藥物的通過具有真正重要屏障作用。指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。它能將母體與胎兒的血液分開。對藥物而言，胎盤屏障的通透性和一般毛細血管沒有明顯的區(qū)別。！至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。2122

代謝（metabolism），藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程。是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。三、生物轉(zhuǎn)化Biotransformation

1.藥物代謝的部位

肝臟：

肝外部位：腸、腎、腦

等2324

2.生物轉(zhuǎn)化的主要過程Ⅱ相反應(yīng)（PhaseⅡ）：Ⅰ相反應(yīng)的產(chǎn)物通過與葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團)進行化學(xué)結(jié)合反應(yīng)(conjugation)，生成極性更高、更易于排泄的產(chǎn)物。Ⅰ相反應(yīng)（PhaseⅠ）：通過氧化、還原、水解，引入或脫去一些基團(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。24一種藥物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。藥物的代謝是連續(xù)的步驟?？赡芙?jīng)歷幾種Ⅰ相反應(yīng)，之后可進行一種或幾種Ⅱ相反應(yīng)。代謝的結(jié)果可能是解毒，也可能是活化。代謝的能力是有限度的，且代謝反應(yīng)的速率也可改變。3.生物轉(zhuǎn)化的特點25●肝微粒體酶：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎等臟器中也有存在。可催化N、O-去烷基、環(huán)氧化、硫氧化、氮羥基化等反應(yīng)。只催化能通過細胞膜的脂溶性藥物代謝?！穹俏⒘ｓw酶：存在于細胞漿（醇脫氫酶、醛氧化酶）、線粒體（胺氧化酶）、血漿（酰胺酶、膽堿脂酶）。結(jié)構(gòu)類似體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物。●腸道菌叢的酶系統(tǒng)：腸道中。使葡萄糖醛酸結(jié)合物發(fā)生酶促水解，形成腸-肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）。4.主要的酶系統(tǒng)及部位26CYP2D6家族亞家族酶●細胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。27常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長期飲酒Smoking吸煙28Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見的肝藥酶抑制劑29

四、排泄excretion藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程。排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁代謝成揮發(fā)性代謝物如同CO2,經(jīng)由肺臟呼出。高度親脂的污染物經(jīng)由母親的乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。301.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球濾過腎小管分泌：主動分泌如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）31尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救）意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。2.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道及膽汁排泄肝腸循環(huán)32腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。33經(jīng)肺排泄揮發(fā)性高的有機溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄許多金屬、毒品、有機氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。34第二節(jié)毒代動力學(xué)Toxicokinetics藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)與下列因素有關(guān)

靶細胞中藥物的濃度

★血藥濃度

給藥劑量

因此，借助血藥濃度的測定來反映靶細胞中藥物量的變化是可行的。代謝動力學(xué)：描述不同劑量下藥-時曲線的特征，用數(shù)學(xué)原理和方法研究目標(biāo)物體內(nèi)含量隨時間變化的規(guī)律。35房室概念和房室模型：動力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及/或轉(zhuǎn)化速率。

一室模型(onecompartmentmodel)

二室模型(twocompartmentmodel)

中央室(centralcompartment)周邊室(peripheralcompartment)一、經(jīng)典動力學(xué)模型ClassicalTtoxicokinetics36一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡。二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分。37一房室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除

一室模型計算公式：38二房室模型二室模型藥物中央室周邊室吸收消除39

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實測濃度和相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303

A+B

40二、動力學(xué)主要參數(shù)及其意義（一）單次給藥的藥-時曲線及主要參數(shù)411、速率常數(shù)(Ka)速率常數(shù)是描述藥物從一個部位轉(zhuǎn)運到另一個部位的轉(zhuǎn)運速率快慢的參數(shù)。根據(jù)速率常數(shù)的不同，可將藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的過程分為以下3類零級動力學(xué)：藥物按照恒定速率消除，單位時間消除的藥量相同，又稱恒量消除（半衰期變動）。一級動力學(xué)：藥物在任何時間的消除速率與該時間在體內(nèi)的藥量成正比，恒比消除（半衰期不變）。非線性動力學(xué)：受染毒劑量影響，在體內(nèi)藥物濃度高于機體轉(zhuǎn)運飽和值時，為零級動力學(xué)；當(dāng)?shù)陀跈C體轉(zhuǎn)運飽和值時，以一級動力學(xué)消除。422、表觀分布容積(Vd)指體內(nèi)藥物應(yīng)占有的體液總?cè)莘e。以體內(nèi)藥物總量A(mg)和血漿藥物濃度C(mg/L)之比表示。Vd與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，還與動物的種屬（體重）有關(guān)。是反映藥物分布狀況的一個重要參數(shù)。Vd＝A/C70kg正常人：

Vd=

5L

大部分分布于血漿。

Vd=10～20L

則分布于全身體液。

Vd＞45L已分布到組織器官中（細胞內(nèi)）。

Vd＞

100L肯定集中分布至某個器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或更大范圍組織內(nèi)分布（如骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。4344

⑴推測藥物在體內(nèi)的分布范圍呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已給藥物的總量），C=0.78

ng/ml（血漿藥物濃度）。則Vd=A/C=645L。表示該藥肯定在某個器官組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃30倍，另外還分布于脂肪等組織中)。⑵初步推算用藥劑量：C希望的血漿藥物濃度×Vd該藥表觀分布容積=A應(yīng)給藥物總量Vd的意義：血漿5L細胞間液10L

細胞內(nèi)液30L4412481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)3、半衰期（Half-life,T1/2）：血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。45T1/2的意義反映藥物在體內(nèi)消除狀況的一個重要參數(shù)。一級消除動力學(xué)消除藥物：1.T1/2=0.693/ke，T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值。2.確定給藥間隔、預(yù)測連續(xù)用藥達到Css的時間和停藥后藥物的消除時間。3.按一級消除動力學(xué)消除的藥物，經(jīng)過5個T1/2，體內(nèi)藥物基本消除。4.固定給藥劑量和間隔時間給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過4－5個T1/2基本可達Css零級消除動力學(xué)消除藥物:T1/2=

0.5C0/k046潛伏期持續(xù)期殘留期4、藥-時曲線下面積（AUC）

由坐標(biāo)橫軸和曲線圍成的面積。血管外單次給藥的藥-時曲線AUC(Areaundercurve)的意義:是研究藥物制劑的一個重要指標(biāo)。它代表一段時間內(nèi)，血液中的藥物的相對累積量。與吸收后進入體循環(huán)的藥量成正比，反映進入體循環(huán)藥物的總量，其單位是g/(ml·h)。475、生物利用度（Bioavailability,F）

指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。是評價藥物制劑質(zhì)量的一個十分重要的指標(biāo)。吸收入人體循環(huán)的藥量(A)給藥總量(D)×100％F＝絕對生物利用度：相對生物利用度：F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%不同制劑AUC比較F=(AUC血管外給藥

AUC靜脈給藥)×100%不同給藥途徑AUC比較48F的意義：⑴質(zhì)量控制：劑量、劑型相同，廠家的制劑工藝、生產(chǎn)流程、原料不同，可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性發(fā)生變化，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度改變。

相對F是評價廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。如果制劑質(zhì)量不合格，生物利用度低，臨床療效肯定差。⑵臨床給藥：對于一些治療指數(shù)低或量效曲線陡峭的藥物（如苯妥英鈉、地高辛等），當(dāng)制劑不同，批號、廠家改變時，應(yīng)特別注意劑量的調(diào)整；制劑相同，在不同生理（飯前/飯后）或病理（肝、腎功能不全）條件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變。另外，口服藥物時，由于首關(guān)效應(yīng)也可使藥物的生物利用度降低，也應(yīng)引起重視。

49不同藥廠所生產(chǎn)地高辛的藥-時曲線給藥途徑、給藥量相同，AUC不同，F(xiàn)不同506、血漿清除率(Clearance,CL)

指單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積。是反映藥物在體內(nèi)消除狀況的又一重要參數(shù)。并不是藥物的實際排泄量，更多反映的是肝腎功能的相對強弱。0.693VdT1/2(L/h)計算公式：CL=VdKe

=

51(三)生理毒代動力學(xué)模型生理毒代動力學(xué)房室模型與經(jīng)典毒代動力學(xué)房室模型的基本差別，在于描述藥物(毒物)轉(zhuǎn)運進出。房室的速率常數(shù)不同，可用以表示組織中藥物的濃度。經(jīng)典毒代動力學(xué)由數(shù)據(jù)定義速率常數(shù)，因此這些模型通常基于數(shù)據(jù)進行論述；而生理毒代動力學(xué)則能體現(xiàn)已知的或假設(shè)的生理過程，因此這些模型通常基于生理學(xué)進行論述。52生理毒代動力學(xué)的優(yōu)點：

這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時程。

能預(yù)測改變生理參數(shù)對藥物組織濃度的影響。

通過體表面積換算，相同模型能反映藥物通過不同物種的毒代動力學(xué)。

能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。生理毒代動力學(xué)的缺點：

需要較多的信息

許多數(shù)學(xué)方程較難掌握

許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。盡管如此，生理毒代動力學(xué)無論在理論上還是應(yīng)用上，都比經(jīng)典毒代動力學(xué)在毒理學(xué)領(lǐng)域有應(yīng)用前景。53實驗設(shè)計目的：描述引起試驗動物全身中毒的量效關(guān)系和時效關(guān)系；了解藥物毒性研究中出現(xiàn)中毒癥狀與結(jié)果之間的關(guān)系，為預(yù)測這些毒理學(xué)結(jié)果與臨床用藥安全性之間的關(guān)系提供資料；明確重復(fù)用藥對動力學(xué)特征的影響;探討給藥劑量、藥物體液濃度和毒性反應(yīng)之間的關(guān)系；預(yù)測藥物毒性作用的靶器官(組織)，并解釋中毒機制；明確是原形藥物還是某種特定代謝產(chǎn)物引起的毒性反應(yīng)，以及與毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系；明確動物毒性劑量和臨床劑量之間的關(guān)系，為臨床安全用藥提供依據(jù)。二、藥物毒代動力學(xué)的實驗設(shè)計54

1，藥物毒性效應(yīng)的定量表征全身中毒的定量可為評估受試種屬負荷劑量提供依據(jù)，并有助于明確種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。中毒程度可用原形藥物或其特定代謝產(chǎn)物的血漿(血清或全血)濃度或AUC表示。

2，采樣時間點的調(diào)整在毒代動力學(xué)研究中，采集體液的時間點應(yīng)達到所需的頻度，但不可太頻繁以免干擾正常的研究，并引起動物過度的生理應(yīng)激反應(yīng)。每項研究的測試時間點應(yīng)滿足藥物中毒評估的要求。時間點的確定應(yīng)以早期毒性研究的動力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動物模型或可以合理外推的其它動物模型另行研究。三、藥物毒代動力學(xué)考慮的一般原則553，確定劑量水平以達到合適的中毒量

毒性研究中劑量水平的設(shè)置主要由受試種屬的毒性和藥理學(xué)效應(yīng)所決定。低劑量:即無毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于，或剛剛超過推薦病人(或已知的)的最高用量。中等劑量：根據(jù)毒性研究的目的，中等中毒劑量應(yīng)該能正常反映較低(或較高)中毒劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分數(shù))，以體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系。高劑量：在毒性研究中，高劑量水平通常由毒理學(xué)的需要而定。一般要有少數(shù)動物中毒死亡，或體重明顯減輕。564，給藥途徑

以改變給藥途徑(例如吸人、體表或非腸道釋放)來進行毒代動力學(xué)研究時，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動力學(xué)性質(zhì)。對某一藥品采用新的臨床給藥途徑時，例如一種初期作為口服劑型開發(fā)的產(chǎn)品隨后又作為靜脈給藥產(chǎn)品進行開發(fā)的情況下，必須確定改變臨床給藥途徑是否會顯著降低安全范圍。該過程包括在人體比較現(xiàn)行的和推薦的給藥途徑下，進入體內(nèi)原形藥物和(或)其相關(guān)代謝產(chǎn)物量(AUC)。如果新給藥途徑引起人AUC的增加，或有生物轉(zhuǎn)化通路的變化，則應(yīng)通過動物毒理學(xué)和動力學(xué)研究以保證安全性。如果推薦的新途徑與現(xiàn)有途徑相比，進人體內(nèi)的藥物無顯著改變，則其它的非臨床毒性研究可著重于局部毒性試驗。575，代謝產(chǎn)物的測定

藥物毒代動力學(xué)的主要目的是了解受試藥物在產(chǎn)生毒理作用中達到的全身中毒量。但在下列情況下，血漿或其它體液中代謝產(chǎn)物濃度的測定在毒代動力學(xué)試驗中更為重要：(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活性藥物時；(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時；(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時；

上述情況在毒性研究中給予動物該藥物后，測定主要代謝產(chǎn)物的血漿或組織濃度是評價中毒量的合適手段。586，分析方法

將毒代動力學(xué)結(jié)合毒性試驗，早期建立的分析方法應(yīng)根據(jù)生物轉(zhuǎn)化情況和種屬差異來選擇分析藥物和檢測基質(zhì)(生物體液或組織)。研究方法對被測藥物應(yīng)是特異的，有足夠的準(zhǔn)確度和精密度，定量限應(yīng)滿足為獲得毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)所預(yù)期測定的濃度范圍。597，數(shù)據(jù)的統(tǒng)計評價

所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對中毒量進行有代表性的評價。但由于動力學(xué)參數(shù)存在個體內(nèi)和個體間的差異，毒代動力學(xué)資料的動物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計算以及變異性的測定，在某些情況下，個體動物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計分析的成組資料更為重要。608，報告

指對得到的毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評價、以及應(yīng)用毒代動力學(xué)資料對毒理學(xué)結(jié)果進行解釋的綜合報告。應(yīng)提供動力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動力學(xué)資料在申報資料中的位置，取決于是特異地對某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗。61四、毒代動力學(xué)研究的特殊問題1，單劑量毒性研究

通常在藥品開發(fā)的早期進行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無法進行毒代動力學(xué)監(jiān)測。如果需要對其進行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問題，在此項研究完成后可另進行毒代動力學(xué)研究。

622，重復(fù)劑量毒性研究

方案設(shè)計和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動力學(xué)原則相符合。毒代動力學(xué)可納入毒性研究設(shè)計中，包括最初重復(fù)劑量研究過程中，對合適的劑量水平中毒過程進行監(jiān)測。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗設(shè)計方案中出現(xiàn)的變化。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問題時，對特定藥物的監(jiān)測或特征描述可以擴大、縮小或修改。633，遺傳毒性研究當(dāng)體內(nèi)遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時，毒代動力學(xué)可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。4，致癌研究為對于臨床需長期使用的藥物一般要進行致癌毒性研究，所得數(shù)據(jù)有助于致癌試驗合理的選擇實驗動物及給藥方法、給藥劑