心血管系統(tǒng)藥物

心血管系統(tǒng)藥物第一頁，共五十頁，2022年，8月28日第一節(jié)降血脂藥血脂有兩個(gè)來源：（1）外源性：從食物攝取的脂類經(jīng)消化吸收進(jìn)入血液；（2）內(nèi)源性：由肝、脂肪細(xì)胞以及其他組織合成后釋入血液。血漿中的脂質(zhì)組成復(fù)雜，包含甘油脂、磷脂、膽固醇和膽固醇脂以及游離脂肪酸等。血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為脂蛋白，包括乳靡微粒、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。人體高脂血癥主要是VLDL與LDL增多，血漿中HDL則有利于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。本類藥物可以減少體內(nèi)膽固醇的吸收、防止和減少脂類的合成，促進(jìn)脂質(zhì)的代謝而產(chǎn)生降血脂的作用。故又被稱作動(dòng)脈粥樣硬化防治藥。常用的降血脂藥可分成苯氧乙酸類，煙酸類，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑和其它類等。第二頁，共五十頁，2022年，8月28日一、苯氧乙酸類

氯貝丁酯（安妥明、冠心平）1962年用于高脂蛋白血癥和高甘油三脂血癥，主要降低極低密度脂蛋白(VLDL)。雙貝特作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間都稍優(yōu)于氯貝丁酯。第三頁，共五十頁，2022年，8月28日非諾貝特——前藥療效較氯貝丁酯優(yōu)，且耐受性好，副反應(yīng)小，對(duì)各種類型的高血脂均有效。

第四頁，共五十頁，2022年，8月28日苯氧乙酸類降血脂藥物構(gòu)效關(guān)系：（1）結(jié)構(gòu)可分為芳基和脂肪酸兩部分。（2）結(jié)構(gòu)中的羧酸或在體內(nèi)可水解成羧酸的部分是該類藥物具有活性的必要條件。（3）芳環(huán)部分保證了藥物的親脂性，增加芳環(huán)有活性增強(qiáng)的趨勢(shì)。（4）脂肪鏈上季碳原子不是必要結(jié)構(gòu)。（5）苯的對(duì)位取代和氯取代都不是必需的。第五頁，共五十頁，2022年，8月28日二、煙酸類尼古丁煙酸煙酰胺5-氟煙酸第六頁，共五十頁，2022年，8月28日三、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類(Statins)

HMG-CoA還原酶是在體內(nèi)生物合成膽固醇的限速酶，通過抑制該酶的作用，可有效的降低膽固醇的水平，對(duì)原發(fā)性高膽固醇酯血癥的療效確切。從微生物發(fā)酵得到，對(duì)酶具有高度親和性，產(chǎn)生抑制作用。洛伐他汀——前藥Merck開發(fā)，1987年上市第七頁，共五十頁，2022年，8月28日辛伐他汀——前藥與洛伐他汀不同之處本品主要降低總膽固醇、LDL以及VLDL的血清濃度，中等程度地提高HDL的水平，同時(shí)降低甘油三酯的血漿濃度。比洛伐他汀療效強(qiáng)，并且長(zhǎng)效，副作用小。第八頁，共五十頁，2022年，8月28日氟伐他汀——新增藥物1993年世界上第一個(gè)化學(xué)合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。此藥在結(jié)構(gòu)上與HMG－CoA很相似，水溶性很好，可直接抑制肝HMG－CoA還原酶。第九頁，共五十頁，2022年，8月28日四、其它降血脂藥不飽和脂肪酸：不飽和脂肪酸能幫助膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝及排泄。陰離子交換樹脂：某些強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)通過離子交換作用，與膽酸結(jié)合而排出，膽酸的排出量可比正常多3-15倍，使血中的膽固醇含量降低。抗氧劑：氧自由基使血管內(nèi)皮損傷，對(duì)LDL進(jìn)行氧化修飾，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。維生素C、維生素E有抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。第十頁，共五十頁，2022年，8月28日第二節(jié)抗心絞痛藥物抗心絞痛藥物的作用有兩種類型，或是減輕心臟的工作負(fù)荷，降低心臟的耗氧量；或是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心臟的供氧量，從而緩解癥狀。

第十一頁，共五十頁，2022年，8月28日一、硝酸酯及亞硝酸酯藥物的作用以擴(kuò)張靜脈為主，降低心肌氧耗，從而緩解心絞痛癥狀，適用于各型心絞痛。

硝酸甘油

遇熱或撞擊易爆炸，易水解，舌下含化，吸收迅速，起效快，作用時(shí)間短，用于心絞痛急性發(fā)作治療。淺黃色油狀液體第十二頁，共五十頁，2022年，8月28日硝酸異山梨酯（消心痛，硝異梨醇）1,4：3,6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯擴(kuò)張血管平滑肌的作用比硝酸甘油更顯著，且持續(xù)時(shí)間(2小時(shí))長(zhǎng)，能明顯地增加冠脈流量，降低血壓。易爆炸易水解第十三頁，共五十頁，2022年，8月28日

二、鈣通道阻滯劑類（鈣拮抗劑）

（Calciumantagonist，Ca-A）鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮－收縮耦聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)。Ca-A在臨床上除抗心絞痛外，還有抗心律失常和抗高血壓的作用，是一類治療缺血性心臟病的重要藥物。第十四頁，共五十頁，2022年，8月28日二氫吡啶類是目前臨床上特異性最高、作用最強(qiáng)的一類Ca-A。硝苯地平（Nifedipine）的血管擴(kuò)張作用強(qiáng)烈，特別適用于冠脈痙攣所致心絞痛。它是第一代DHP類的代表。第二代DHP類的冠脈擴(kuò)張作用更強(qiáng)大，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。尼卡地平（Nieardipine）氨氯地平（Amlodipine）和尼索地平（Nisoldipine）都屬于第二代DHP類抗心絞痛藥。1.二氫吡啶類第十五頁，共五十頁，2022年，8月28日硝苯地平（硝苯吡啶、心痛安、利心平）2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯用于治療冠心病，緩解心絞痛。還適用于各類高血壓。第十六頁，共五十頁，2022年，8月28日尼群地平遇光極不穩(wěn)定，生成有害的亞硝基苯吡啶類，故應(yīng)避光。臨床用其外消旋體。適用于冠心病及高血壓。第十七頁，共五十頁，2022年，8月28日氨氯地平

(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯。用于治療高血壓和缺血性心臟病。起效較慢，降壓作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，降壓作用穩(wěn)定。第十八頁，共五十頁，2022年，8月28日二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系：1,4-二氫吡啶環(huán)是必需的，改為吡啶則活性消失。2,6-位取代基應(yīng)為低級(jí)烷烴。3,5-位取代基為酯基是必要的。C4為手性時(shí)，有立體選擇作用。4-位的取代苯基以鄰、間位取代為宜。第十九頁，共五十頁，2022年，8月28日鹽酸維拉帕米（異搏定，戊脈安）左旋體：室上性心動(dòng)過速；右旋體：心絞痛。用外消旋體，為心律失常藥。2.芳烷基胺類第二十頁，共五十頁，2022年，8月28日鹽酸地爾硫卓（硫氮卓酮）順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽四個(gè)立體異構(gòu)體，臨床用(2S,3S)異構(gòu)體，其冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)。臨床用于治療冠心病中各型心絞痛，也有減緩心率的作用。

3.苯噻氮卓類第二十一頁，共五十頁，2022年，8月28日桂利嗪（肉桂苯哌嗪、腦益嗪）臨床適用于腦血管障礙、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化癥等。

4.三苯哌嗪類

三、受體阻斷劑：普萘洛爾等第二十二頁，共五十頁，2022年，8月28日第三節(jié)抗高血壓藥高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為:成人血壓超過21.3/12.6kPa(160/95mmHg)，分為原發(fā)性高血壓（90%）及繼發(fā)性高血壓（10%）。第二十三頁，共五十頁，2022年，8月28日一、中樞性降壓藥可樂定（Clonidine）是20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)的中樞2受體激動(dòng)劑，當(dāng)與受體結(jié)合后，通過神經(jīng)節(jié)減少外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)的輸出，導(dǎo)致血壓下降。第二十四頁，共五十頁，2022年，8月28日二、作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥利血平（利舍平）阻止交感神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入囊泡儲(chǔ)存而被MAO破壞，導(dǎo)致神經(jīng)介質(zhì)耗竭，產(chǎn)生溫和持久的降壓作用。第二十五頁，共五十頁，2022年，8月28日三、神經(jīng)節(jié)阻斷藥物阻斷乙酰膽堿受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使血管舒張，導(dǎo)致血壓下降。無選擇性，對(duì)腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均產(chǎn)生阻斷作用，故副作用多，現(xiàn)已少用。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物。第二十六頁，共五十頁，2022年，8月28日四、血管擴(kuò)張藥1、直接作用于毛細(xì)小動(dòng)脈的藥物：肼酞嗪等

2、鉀通道開放劑：

作用于ATP敏感的鉀通道，使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，而導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血壓降低。活性比鈣拮抗劑強(qiáng)。YoshitomiNissanChemicalYamanouchi3、鈣拮抗劑：

所有的鈣拮抗劑對(duì)高血壓均又療效。其中的氨氯地平起效較慢，降壓作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，降壓作用穩(wěn)定。第二十七頁，共五十頁，2022年，8月28日五、腎上腺素a1受體阻斷劑選擇性地作用于1受體，通過擴(kuò)張血管而降低血壓，不伴有反射性心動(dòng)過速，副作用小。

受體阻斷劑第二十八頁，共五十頁，2022年，8月28日

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAS或RAAS）對(duì)血壓調(diào)節(jié)有重要影響，在不同階段抑制或阻斷某些活性物質(zhì)都可達(dá)到降壓目的。其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotensinconvertingenzyme，ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AⅡ）受體拮抗劑的發(fā)展較快，而腎素（Renin）抑制劑也是一個(gè)發(fā)展方向。六、影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物第二十九頁，共五十頁，2022年，8月28日1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑

抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少血管緊張素II的生成，達(dá)到降低血壓的作用?？ㄍ衅绽◣€甲丙脯酸）1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，有大蒜氣味。第三十頁，共五十頁，2022年，8月28日馬來酸依那普利——前藥

依那普利那是一種長(zhǎng)效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，依那普利是其前體藥物，可以口服。已上市的普利類已有20余種。第三十一頁，共五十頁，2022年，8月28日

ACEI能使血管舒張、血壓下降，其作用機(jī)制：抑制ACE，即抑制血管緊張素Ⅱ（AⅡ）的生成而起作用，對(duì)血管、腎有直接影響;通過交感神經(jīng)系統(tǒng)及醛固酮分泌而發(fā)生間接作用;減少緩激肽的降解：當(dāng)ACE（即激肽酶Ⅱ）受到藥物抑制時(shí)，組織內(nèi)緩激肽(Bradykinin，BK)降解減少，局部血管BK濃度增高。ACEI的降壓效果是肯定的，由于ACE對(duì)底物的選擇性不高，ACEI在減少AⅡ生成的同時(shí)也抑制了緩激肽和腦啡肽等生物活性肽的滅活，因而產(chǎn)生咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等副作用。第三十二頁，共五十頁，2022年，8月28日2、血管緊張素II（AII）受體拮抗劑療效與常用的ACE抑制劑相似，無ACE抑制劑的干咳、皮疹副作用。氯沙坦——新增藥物

AⅡ是RAS發(fā)揮作用的活性物質(zhì)，阻斷AⅡ與受體結(jié)合就可阻斷RAS的生物效應(yīng)。針對(duì)RAS的抗高血壓藥物中，AⅡ受體拮抗劑是作用最直接的藥物。第三十三頁，共五十頁，2022年，8月28日1.羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可以

A.抑制體內(nèi)cAMP的降解

B.抑制血管緊張素I向II的轉(zhuǎn)化

C.阻止內(nèi)源性膽固醇的合成

D.降低血中三酰甘油的含量

E.促進(jìn)膽固醇的排泄2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑可以

A.抑制體內(nèi)膽固醇的生物合成

B.抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平

C.阻斷腎上腺素受體

D.抑制血管緊張素II的生成

E.阻斷鈣離子通道第三十四頁，共五十頁，2022年，8月28日第四節(jié)抗心律失常藥心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率的異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙，是嚴(yán)重的心臟疾病。心律失?？捎蓻_動(dòng)形成障礙和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。針對(duì)心律失常發(fā)生機(jī)制，將藥物的基本電生理作用概括如下：1)降低自律性：藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na＋內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2＋內(nèi)流就能降低自律性。2)減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)：早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗藥對(duì)之有效。3)改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性，增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性。4)改變有效不應(yīng)期（EffectiveRefractoryPeriod，ERP）及動(dòng)作電位時(shí)程（ActionPotentialDuration，APD）而減少折返。第三十五頁，共五十頁，2022年，8月28日抗心律失常藥物還可以按作用機(jī)理分為:（1）離子通道阻斷劑和（2）阻斷劑兩大類。前者包括鈉通道阻斷劑、鈣拮抗劑和鉀通道阻斷劑。第三十六頁，共五十頁，2022年，8月28日鹽酸美西律（慢心律）

鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)與利多卡因類似，抗心律失常的作用和局部麻醉作用與利多卡因相同。主要用于急慢性心律失常。

第三十七頁，共五十頁，2022年，8月28日鹽酸普羅帕酮（心律平）Ic類抗心律失常藥，延緩傳導(dǎo)。第三十八頁，共五十頁，2022年，8月28日鹽酸胺碘酮廣譜抗心律失常藥，可用于其它抗心律失常藥無效的病例。為延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的抗心律失常藥。第三十九頁，共五十頁，2022年，8月28日非特異性抗心律失常藥物大多具有三個(gè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，分別與膜的三個(gè)部分作用：芳香環(huán)或環(huán)系統(tǒng)，這一部分插入膜磷脂的烷基鏈中；氨基（形成陽離子）與膜多肽的陰離子基結(jié)合；具有極性的取代基與膜磷脂的極性端形成氫鍵，在下式中X、Y為可形成氫鍵的極性取代基。活性大小在同一系列化合物中與脂水分配系數(shù)相關(guān)。在下式中，苯環(huán)上不同基團(tuán)取代后，所有化合物的脂溶性越大，活性越強(qiáng)。當(dāng)苯環(huán)上取代基位置不同時(shí)，對(duì)脂溶性影響較小，對(duì)活性影響也較小。第四十頁，共五十頁，2022年，8月28日第五節(jié)強(qiáng)心藥

（抗心力衰竭藥、正性肌力藥）強(qiáng)心藥通常指強(qiáng)心苷和其它正性肌力藥。一、強(qiáng)心苷類

地高辛強(qiáng)心苷是一些植物中提取的含甾體苷元的苷類藥物，安全范圍小，強(qiáng)度不夠大，排泄慢，易于積蓄中毒。

第四十一頁，共五十頁，2022年，8月28日二、磷酸二酯酶抑制劑類氨力農(nóng)通過抑制位于心肌細(xì)胞膜上的磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解過程受阻，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量增加，經(jīng)過一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生強(qiáng)心作用。為正性肌力作用藥物鹽酸多巴酚丁胺為選擇性心臟b1受體激動(dòng)劑。臨床用于器質(zhì)性心臟病所發(fā)生的心力衰竭。第四十二頁，共五十頁，2022年，8月28日第六節(jié)利尿藥利尿藥可使患者排出過多的體液，消除水腫。因此，可用于治療慢性充血性心力衰竭并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病，還可減少血容量，用于容量型高血壓疾病的治療。第四十三頁，共五十頁，2022年，8月28日一、滲透性利尿藥：甘露醇、山梨醇、甘油二、碳酸酐酶抑制劑抑制以下過程，以使H+

在腎小管腔中與N