藥物性肝損傷的診療

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2015年4月29日1藥物性肝損傷DILI（Drug-InducedLiverInjury）2主要內(nèi)容藥物性肝損的定義及流行病學(xué)藥物性肝損的發(fā)病機(jī)制藥物性肝損的臨床診斷藥物性肝損的藥物治療病例討論DILI定義目前命名較混亂，常用的有“藥物性肝炎”、“藥物性肝損害”、“藥物性肝病”、“藥物性肝損傷”、“藥物性膽汁淤積性肝炎”等。由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的肝臟損害，病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長(zhǎng)，可超過(guò)1年。是醫(yī)源性性疾病的最主要類(lèi)型。由于臨床和病理表現(xiàn)各異，故常被誤診。3流行病學(xué)全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損總發(fā)生率為10%～15%，爆發(fā)性肝衰竭5%。據(jù)法國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，3年內(nèi)DILI的發(fā)生率為14人/10萬(wàn)居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。在美國(guó)，DILI占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%。日本，近10年藥物性肝損發(fā)生率增加10倍。在我國(guó)肝病中，DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝?。òň凭约胺蔷凭裕?，藥物性肝病占急性肝炎住院病例的10%。45藥物性肝損傷患者年齡構(gòu)成比40歲以上者居多兒童IDLI不容忽視一直以來(lái)，兒童被認(rèn)為發(fā)生DILI的危險(xiǎn)度較低，并且癥狀輕微，且停藥后有自發(fā)緩解趨勢(shì)。然而近年來(lái)，一些研究卻發(fā)現(xiàn)兒童，尤其是青少年，發(fā)生DILI的危險(xiǎn)性更高。來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)多中心的關(guān)于兒童急性肝衰竭（AcuteLiverfailure，簡(jiǎn)稱ALF）的報(bào)告提示，由藥物所致ALF占19%。引起DILI的藥物種類(lèi)歐美人群，導(dǎo)致DILI最常見(jiàn)的三類(lèi)藥物分別是：非甾體抗炎藥、抗生素及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，其中最常見(jiàn)的藥物是對(duì)乙酰氨基酚，它也是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的首要原因。日本有研究發(fā)現(xiàn)1687例患者中，依起因藥物分類(lèi)：首位為抗生素類(lèi)371例（22.0%），其次為解熱鎮(zhèn)痛藥200例（11.9%），消化道疾病用藥物124例（7.4%），化療藥物122例（7.2%），心血管藥109例（6.5%），精神科藥物101例（6.0%）。最常見(jiàn)的五類(lèi)藥物依次為1.抗結(jié)核藥-31.3%2.補(bǔ)充和替代藥物-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.抗腫瘤藥-4.7%中國(guó)DILI相關(guān)數(shù)據(jù)匯總1994-2011年公開(kāi)發(fā)表的279項(xiàng)中國(guó)DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國(guó)DILI的藥物構(gòu)成狀況EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–8299藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制藥物性肝損傷從發(fā)病機(jī)制來(lái)說(shuō)可區(qū)分為可預(yù)測(cè)性的和不可預(yù)測(cè)性的兩種?？深A(yù)測(cè)性的主要是藥物的毒性作用（直接或間接毒性）所致。其特點(diǎn)是:

①呈藥物劑量依賴性，肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān)。②當(dāng)再次激發(fā)時(shí)，出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的時(shí)間及癥狀與之前大致相同，是可以預(yù)測(cè)的?？蓮?fù)制動(dòng)物模型。③發(fā)病率高。藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制不可預(yù)測(cè)性的與機(jī)體對(duì)藥物的代謝異常和過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，其特點(diǎn)：①潛伏期數(shù)天至數(shù)周，肝損傷與用藥劑量、療程無(wú)關(guān);再次給藥時(shí)，不僅疾病嚴(yán)重程度加重，潛伏期也縮短。②不能復(fù)制動(dòng)物模型。③發(fā)病率較低。1213藥物性肝損傷的類(lèi)型

急性藥物性肝損傷（90%）—肝細(xì)胞性損傷—膽汁淤積性肝損傷—混合性肝損傷慢性藥物性肝病（10%）—慢性肝炎和肝硬化—慢性肝內(nèi)膽汁淤積—肝血管病變—肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤14藥物性肝損的分類(lèi)肝損類(lèi)型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍或

≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和

2～5藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)DILI沒(méi)有特異的臨床征象或標(biāo)志，可以表現(xiàn)為幾乎所有形式的肝臟疾病。其臨床表現(xiàn)可從無(wú)癥狀、輕微、非特異性的生化改變到急性肝功能衰竭。(嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功能衰竭，出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦?。??！绻D(zhuǎn)氨酶水平是正常上限的10倍以上，或者出現(xiàn)黃疸、高膽紅素血癥和肝功能減退癥狀，提示重度肝損害，用藥1d到1周內(nèi)最易出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰。肝功能不全的臨床表現(xiàn)代謝障礙：低血糖、低蛋白血癥(肝合成糖原、白蛋白)水電解質(zhì)代謝紊亂：腹水(門(mén)脈高壓，低蛋白血癥)、低鉀、鈉血癥膽汁分泌和排泄障礙：黃疸，消化不良凝血功能障礙(肝合成絕大部分凝血因子)：出血傾向，誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥代、解毒激素滅活減弱：肝掌，蜘蛛痣(雌激素滅活減少）藥物性肝損傷的診斷缺乏特異的臨床征象或檢測(cè)方法。診斷成立必須同時(shí)具備以下三點(diǎn)：

1.用藥史

2.肝損傷

3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系（排除法、臨床推斷）藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系1990年Benichous的標(biāo)準(zhǔn)1993年Danan的量化評(píng)分表1997年Maria的臨床診斷量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組急性藥物性肝損傷臨床診治建議藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除導(dǎo)致肝損傷的其他病因？是否具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征？（首劑用藥時(shí)間至肝損發(fā)生一般在5-90天內(nèi)；停藥后癥狀及肝功能的緩解情況；再次服藥后有臨床和生化異常）既往是否有關(guān)于該藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道？21藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議1、肝臟血清學(xué)指標(biāo)（肝酶）是臨床監(jiān)測(cè)藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過(guò)程中酌情確定臨床監(jiān)測(cè)方案。2、對(duì)于未曾報(bào)道的有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測(cè)。3、對(duì)于可能有肝毒性的藥物(如抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物或抗甲狀腺素藥物等)，需要在用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)。尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí)，推薦至少每月監(jiān)測(cè)1次。藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議4、對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限2～5倍的無(wú)癥狀者，可在保肝治療的同時(shí)，每l～2周監(jiān)測(cè)肝臟血清學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。5、如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。6、如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素隨之增高至正常值上限2倍以上，而血清ALP正常，提示為肝細(xì)胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝功能衰竭．需要立即停藥，密切監(jiān)測(cè)病情變化。（“海氏法則”）Hy’s定律藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是10%～50%。其血清生化檢測(cè)征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍，而血清堿性磷酸酶正常美國(guó)FDA按此定律監(jiān)測(cè)判定藥物肝毒性(藥物警戒定律)HymanZimmerman1917-1999藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)建議7、黃疸是預(yù)測(cè)藥肝病情輕重和病死率的有效指標(biāo)。海氏法則”

已被FDA采納為在藥物臨床驗(yàn)證過(guò)程中預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝毒性的指標(biāo)之一。

8、肝細(xì)胞損傷型最常伴發(fā)急性肝衰竭，其前驅(qū)表現(xiàn)是凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率即INR≥1.5)和肝性腦病，起病26周內(nèi)既往無(wú)肝硬化的患者若不進(jìn)行肝移植則預(yù)后極差。藥物性肝損傷的預(yù)防原則1.在治療各種疾病的用藥過(guò)程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時(shí)，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)；2.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用和長(zhǎng)期、大量用藥；3.對(duì)有可能肝損害的藥物，在使用過(guò)程中要定期檢查肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，特別是年長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物；27藥物性肝損的治療措施28還原型谷胱甘肽還原型谷胱甘肽(GSH)由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基(-SH)。GSH廣泛分布于各組織器官，肝臟是GSH體內(nèi)主要的合成和消耗場(chǎng)所。藥理作用：從多方面保護(hù)肝細(xì)胞當(dāng)肝臟受內(nèi)源性或外源性有毒物質(zhì)損害時(shí)，可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量氧自由基；GSH可提供活性巰基或在酶催化下直與自由基結(jié)合，對(duì)抗氧化劑對(duì)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶的破壞，保護(hù)和恢復(fù)肝細(xì)胞功能。還原型谷胱甘肽參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過(guò)程，可以減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)。還能促進(jìn)膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素(A、D、E、K)。臨床應(yīng)用：1）肝損傷：病毒性肝病，藥物性肝病，中毒性肝損傷，脂肪肝，肝硬化等；2）腎損傷：急性藥物性腎損傷，尿毒癥；3）化放療保護(hù)；4）糖尿?。翰l(fā)癥，神經(jīng)病變；5）缺血缺氧性腦??；6）各種低氧血癥。還原型谷胱甘肽用法用量：病毒性肝炎1200mg，Qdiv，30天重癥肝炎1200-2400mg，Qdiv，30天活動(dòng)性肝硬化1200mg，Qdiv，30天脂肪肝1800mg，Qdiv，30天酒精性肝炎1800mg，Qdiv，14-30天藥物性肝炎1200-1800mg，Qdiv，14-30天藥物相互作用：本品不得與維生素B12、維生素K3、甲萘醌、泛酸鈣、乳清酸、抗組胺制劑、磺胺藥及四環(huán)素等混合使用不良反應(yīng)：偶見(jiàn)臉色蒼白，血壓下降，脈搏異常等類(lèi)過(guò)敏癥狀，偶見(jiàn)皮膚瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)，消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、嘔吐等，注射局部可有輕度疼痛。提供巰基、解毒、抗組胺和清除自由基促進(jìn)肝糖元合成，抑制膽固醇增高。血清白蛋白/球蛋白比值回升。硫普羅寧33甘草酸制劑的發(fā)展歷程34甘草的主要成分為甘草酸。甘草酸由一分子甘草苦質(zhì)酸(屬于藥理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸組成,以18α和18β兩種立體異構(gòu)體的形式存在。35甘草酸制劑的主要藥理作用臨床應(yīng)用于各型肝炎的治療，此外還應(yīng)用于免疫系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)的治療。36類(lèi)固醇樣作用導(dǎo)致偽醛固酮增多癥的產(chǎn)生37甘草酸制劑的不良反應(yīng)不良反應(yīng)比較輕微，最常見(jiàn)的為假性醛固酮增多癥，偶見(jiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱，嚴(yán)重會(huì)發(fā)生過(guò)敏性休克，以及惡心、腹瀉、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀。使用注意事項(xiàng)肝功能好轉(zhuǎn)后應(yīng)逐漸減量；合并高血壓的患者應(yīng)慎用；治療過(guò)程中，應(yīng)定期測(cè)血壓和血清鉀、鈉濃度；在治療過(guò)程中如出現(xiàn)假性醛固酮癥增多癥，發(fā)熱、皮疹、高血壓、血鈉潴留、低鉀血等情況，應(yīng)予停藥。38

利膽類(lèi)藥物思美泰腺苷蛋氨酸優(yōu)思弗熊去氧膽酸膽維他茴三硫腺苷蛋氨酸當(dāng)肝功能損害時(shí)腺苷蛋氨酸合成酶的活性顯著降低。是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與重要生化反應(yīng)。40藥理作用腺苷蛋氨酸適應(yīng)癥：

1、適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁淤積。2、適用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積。3、本品在國(guó)外用于抗抑郁治療。用法用量：

初始治療：使用注射劑，每天500

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1000mg，肌肉或靜脈注射，共兩周維持治療：使用腸溶片，每天1000

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2000mg，口服41腺苷蛋氨酸不良反應(yīng)：輕微，興奮、晝夜節(jié)律紊亂；燒心感使用注意事項(xiàng)：—粉針劑須在臨用前用所附溶劑溶解，不可與堿性液體、含鈣離子的溶液及高滲溶液(如10%葡萄糖溶液)配伍。一本藥注射劑溶解后，保存時(shí)間不應(yīng)超過(guò)6小時(shí)。—腸溶片劑必須整片吞服，不得嚼碎，為使藥物更好地吸收和發(fā)揮療效，建議在兩餐之間服用。—發(fā)生不良反應(yīng)后一般無(wú)需中斷治療，對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的患者，睡前服用催眠藥可減輕癥狀。42熊去氧膽酸是一種親水性二羥基膽酸，主要藥理作用：43增加膽汁分泌，并使膽汁成分改變1抑制肝臟膽固醇的合成234拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用免疫調(diào)節(jié)作用。熊去氧膽酸【藥代動(dòng)力學(xué)】口服后可以迅速在空腸和回腸前部被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，在回腸末端通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。一般來(lái)說(shuō)，60%～80%的藥物可以被吸收。吸收以后，幾乎所有的膽汁酸都在肝中和甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合，然后隨膽汁一起分泌。肝中的首過(guò)清除率可以達(dá)到60%?！具m應(yīng)癥】

1.固醇性膽囊結(jié)石-必須是X射線能穿透的結(jié)石，同時(shí)膽囊收縮功能須正常；

2.膽汁郁積性肝?。ㄈ纾涸l(fā)性膽汁性肝硬化）；

3.膽汁反流性胃炎。44熊去氧膽酸【禁忌癥】

-急性膽囊炎和膽管炎；

-膽道阻塞（膽總管和膽囊管）；

-如果膽囊不能在X射線下被看到、膽結(jié)石鈣化、膽囊不能正常收縮以及經(jīng)常性的膽絞痛等?！居梅ㄓ昧俊?5

體重每日劑量用法

早中晚60KG2粒1180Kg3粒111100Kg4粒112

（13~15mg/Kg/d）熊去氧膽酸【使用注意事項(xiàng)】口服UDCA可由膽酸溶解而增強(qiáng)其吸收，建議用餐時(shí)服用。不應(yīng)與考來(lái)烯胺（消膽胺）、考來(lái)替泊（降膽寧）、氫氧化鋁和/或氫氧化鋁-三硅酸鎂等藥同時(shí)服用，因?yàn)檫@些藥可以在腸中和熊去氧膽酸結(jié)合，從而阻礙吸收，影響療效。如果必須服用上述藥品，應(yīng)在服用該藥前兩小時(shí)或在服藥后兩小時(shí)服用熊去氧膽酸膠囊。熊去氧膽酸膠囊可以增加環(huán)孢素在腸道的吸收，服用環(huán)孢素的患者應(yīng)做環(huán)孢素血清濃度的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)要調(diào)整服用環(huán)孢素的劑量。46

多烯磷脂酰膽堿47與膜相結(jié)合分泌入膽汁補(bǔ)充外源性磷脂肝細(xì)胞再生、重構(gòu)，跨膜運(yùn)動(dòng)與肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜結(jié)合，供能降低膽結(jié)石形成指數(shù)藥理作用多烯磷脂酰膽堿適應(yīng)癥：所有類(lèi)型的急性和慢性肝病；預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)；懷孕導(dǎo)致的肝臟損害（妊娠中毒）；銀屑??；放射綜合征。用法用量：開(kāi)始時(shí)每日三次，每次兩粒（456mg）。每日服用量最大不能超過(guò)1368mg（6粒膠囊）。一段時(shí)間后，劑量可減至每日三次，每次一粒（228mg）維持劑量。不良反應(yīng)：在大劑量時(shí)偶爾會(huì)出現(xiàn)胃腸道紊亂（腹瀉）48其它門(mén)冬氨酸鉀鎂：門(mén)冬氨酸結(jié)合氨成門(mén)冬酰胺；鉀鎂借門(mén)冬氨酸膜親和性入胞，參與三羧酸、鳥(niǎo)氨酸循環(huán)—祛血氨—肝性腦病，肝昏迷門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸：通過(guò)產(chǎn)生兩種氨基酸—鳥(niǎo)氨酸和門(mén)冬氨酸，作用于兩個(gè)主要的氨解毒途徑—尿素合成和谷酰胺合成—祛血氨——肝性腦病，肝昏迷49病例討論50病情介紹患兒，男，2月14天，因“反復(fù)咳嗽24天，發(fā)熱伴皮疹2天”入院?；純喝朐呵?4天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴流涕，進(jìn)行性加重，后出現(xiàn)呼吸困難明顯，收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以“有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸8天，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸9天，先后予以拉氧頭孢、頭孢噻肟、美羅培南抗感染治療10+天，氫化可的松靜滴抗炎，甘露醇降顱內(nèi)壓及輸注紅細(xì)胞懸液等”對(duì)癥支持治療，2天前患兒開(kāi)始出現(xiàn)全身皮疹，初起為背部，漸蔓延至全身，以軀干及四肢為主，予以西替利嗪抗過(guò)敏等治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治收入院。51病情介紹當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查

血培養(yǎng)：滕黃微球菌，氣管分泌物培養(yǎng)：惡臭假單胞菌，第一次肝功能（—），第二次肝功能（—），第三次肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）86U/L（出現(xiàn)皮疹之后）個(gè)人史：因“順產(chǎn)失敗”行剖宮產(chǎn)，出生時(shí)因“羊水糞染”出現(xiàn)窒息，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診10+天后好轉(zhuǎn)出院。52病情介紹體格檢查：體溫37.0℃，呼吸34次/分，心率152次/分，血壓89/52mmHg，體重4kg，SaO296%，神清，安靜，面色紅潤(rùn)，無(wú)點(diǎn)頭樣呼吸。全身可見(jiàn)彌漫性分布大小不等紅色斑丘疹，突出平面，壓之褪色，部分有融合，以軀干及四肢為主，唇尚紅，唇周有紫紺，口腔粘膜稍粗糙，肺部可聞及中量粗中濕羅音，心臟（—），肝臟肋下3.0cm，劍突下2.5cm，質(zhì)稍中，邊稍鈍，脾肋下未觸及，腹部（—）。入院診斷：重癥藥疹？肺炎、肝功能損害？53病情介紹相關(guān)檢查：患者的甲、丙、戊型肝炎病毒血清指標(biāo)均為（—），乙型肝炎病毒表面抗體的檢測(cè)為陽(yáng)性，表面抗原為陰性，人免疫缺陷病毒（HIV）抗體（—），梅毒抗體（—），結(jié)核抗體（—），巨細(xì)胞病毒（CMV）IgM抗體（—），單純皰疹病毒（—），弓形蟲(chóng)抗體（—），風(fēng)疹病毒IgM抗體（—），呼吸道病毒（合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒抗原）檢測(cè)均為陰性，血及腦脊液培養(yǎng)（-），CRP28mg/L，PCT0.89ng/L，遺傳代謝性疾病基因檢測(cè)正常，其它主要實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)后表。5455參考范圍第1天第2天第3天白細(xì)胞（×109/L）4～109.0610.5324.06紅細(xì)胞（×1012/L）3.8～5.53.42.93.03血紅蛋白含量（g/L）110～1601008691中性百分比（%）33～790.790.690.43中性粒細(xì)胞（×109/L）7.167.2710.05血小板（×109/L）100～300189181145血常規(guī)檢查結(jié)果56參考范圍第1天第2天第3天總膽紅素（μmol/L）1.0～20.511.5結(jié)合膽紅素（μmol/L）0～6.711谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）0～5061.636.1谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）0～5550.127.1堿性磷酸酶（U/L）95～40513268.8谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（U/L）5～38106.538.9白蛋白（g/L）37～5226.925.5球蛋白（g/L）15.3～3520.617.6肝功能檢查結(jié)果57參考范圍第1天第2天第3天凝血酶原時(shí)間（秒）9～12.814.613.3部分凝血酶時(shí)間（秒）19.5～35.444.944.9凝血酶時(shí)間（秒）14.4～22.217.323.4國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比1.261.14纖維蛋白原（g/L）1.1～3.32.061.36凝血功能檢查結(jié)果簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志D1～D4（10.31～11.3）患兒入院后，行經(jīng)皮深靜脈置管術(shù)，予以持續(xù)鼻導(dǎo)管吸氧，入院當(dāng)天進(jìn)行了一次血液置換術(shù),經(jīng)過(guò)血漿置換后患兒皮疹較入院時(shí)減少，顏色變淡，范圍較前縮小，患兒仍有低熱，最高體溫37.6℃,查體：T37.0℃R45次/分P150次/分BP88/52mmHgSaO299%，唇紅濕潤(rùn)，紫紺，口腔黏膜稍粗糙，雙側(cè)呼吸音對(duì)稱，雙肺呼吸音粗，肺部可聞及中量中濕羅音，腹軟，肝臟肋下3.0cm，劍突下2.5cm，質(zhì)稍中邊稍鈍。胸片:雙肺紋理增多模糊，充氣過(guò)度，內(nèi)中帶件條絮影。CRP：29mg/L58藥物用法療程復(fù)方甘草酸苷+5%GS20ml10mlqd

ivgtt10.31~11.17維生素C注射液+0.9%Nacl30ml0.5gqd

ivgtt10.31~11.17二丁酰環(huán)磷腺苷鈣+5%GS20ml20mgqd

ivgtt10.31~11.17西咪替丁+0.9%Nacl20ml0.1gbidivgtt10.31~11.3馬來(lái)酸氯苯那敏0.4mgtidpro10.31~11.17鹽酸氨溴索7.5mgq8h高頻霧化10.31~11.6藥物用法療程甲基強(qiáng)的松龍+10%GS20ml20mgbidivgtt10.31甲基強(qiáng)的松龍+10%GS10ml10mgqd

ivgtt11.1~11.2甲基強(qiáng)的松龍+10%GS10ml8mgq12hivgtt11.2~11.6樟腦爐甘石洗劑1mltid外用10.31~11.11硫酸阿米卡星+0.9%Nacl30ml0.03gq12hivgtt11.1~11.15雙歧桿菌四聯(lián)活菌1片tid

胃管注入11.2~11.8注射人免疫球蛋白2.5gqd

ivgtt11.1~11.320%白蛋白25mlqd

ivgtt11.1~11.3簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D5）D5（11.4）患兒日間仍間斷發(fā)熱，最高體溫37.6℃，無(wú)畏寒、寒戰(zhàn)，呼吸困難明顯，伴氣促、氣喘，面色發(fā)紺，時(shí)有咳嗽，喉中痰多，不易咳出，消化功能欠佳，吃奶有嗆咳，溢奶頻繁，量不多，全身皮疹基本消退，背部留少許褐色色素沉著。查體：面色發(fā)紺，可見(jiàn)吸氣性三凹征及點(diǎn)頭樣呼吸，肺部可聞及少量痰鳴音及中細(xì)濕羅音，全身水腫，壓之可凹陷，腹脹，肝臟肋下5.0cm，劍突下4.0cm，行腹部B超提示：肝臟包膜光滑，肝實(shí)質(zhì)回聲中等，分布均勻。藥物治療：繼續(xù)予以20%白蛋白25ml+呋塞米4mg多索茶堿0.02gqdivgtt11.4～11.6簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D6）D6（11.5）患兒未再發(fā)熱，昨日因呼吸困難明顯，明顯CO2潴留，予以了無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣。查體：T37.2℃R52次/分P163次/分BP91/63mmHgSaO296%，全身皮疹基本消退，背部留少許褐色色素沉著，全身水腫，壓之可凹陷，雙肺呼吸音粗，肺部可聞及少量痰鳴音及中細(xì)濕羅音，腹脹，肝臟肋下5.0cm，劍突下4.0cm，質(zhì)中偏硬，邊稍鈍。胸部CT：雙肺病變，伴多節(jié)段性實(shí)變不張，考慮炎癥，雙側(cè)胸腔少量積液。腹部平片：腸道動(dòng)力性改變并炎癥可能，腹腔積液。血培養(yǎng)（—）；痰培養(yǎng)及藥敏：白色酵母菌對(duì)氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶及兩性霉素B敏感，對(duì)伊曲康唑中介；1-3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）：324.1pg/ml

PCT8.56ng/L簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D6）WBC(×10?/L)N(×10?/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10?/L)HB(g/L)38.12↑17.51↑2.22↓4619367↓Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)10.57.5↑179.4↑199.8↑67.3↓151.543.717.5PT

（秒）APTT（秒）凝血酶時(shí)間（秒）INR纖維蛋白（g/L）17.1↑54.2↑20.31.470.7↓簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D6）藥物治療：甲基強(qiáng)的松龍減量為8mgqdivgtt（11.5～11.8）還原型谷胱甘肽0.3gqdivgtt(11.5～11.17)64簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D7）D7（11.6）患兒昨日夜間面罩給氧下仍有氣促，喘急，呼吸困難明顯，予以有創(chuàng)機(jī)械通氣后患兒癥狀緩解安靜入睡。查體：T36.5℃R36次/分P100次/分BP84/45mmHgSaO297%，全身皮疹基本消退，頭部少許脫屑，全身水腫，壓之可凹陷，面色發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，肺部可聞及少量中、粗濕羅音，腹脹，肝臟肋下5.0cm，劍突下4.0cm，質(zhì)中偏硬，邊稍鈍。WBC(×10?/L)N(×10?/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10?/L)HB(g/L)10.88↑53.12↓4610493↓簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D7）藥物治療：停用氨茶堿加用氟康唑氯化鈉(0.1g)

12.5mlbidivgtt(11.6～11.11)輸入紅細(xì)胞懸液0.25U思考：抗真菌藥物的使用是否合理？67簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D8～D10）D8～D10（11.7～11.9）患兒呼吸機(jī)輔助呼吸，血氧飽和度95%以上，可吸出較多白色粘痰，無(wú)新發(fā)皮疹。查體：T36.5℃R28次/分P115次/分BP99-130/65-109mmHgSaO297%，全身皮疹基本消退，伴少許脫屑，全身可見(jiàn)凹陷性水腫，無(wú)吸氣性三凹征，輕微點(diǎn)頭樣呼吸，雙上眼瞼無(wú)水腫，雙側(cè)呼吸音粗，可聞及少量濕啰音，腹腹脹，肝臟肋下5.0cm，劍突下4.0cm，質(zhì)中偏硬，邊稍鈍。CRP18mg/ml↑K+3.4mmol/LNa+141mmol/L日期WBC(×10?/L)N(×10?/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10?/L)HB(g/L)11.710.77↑5.283.04↓4989↓90↓簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D8～D10）藥物治療:11.7加用卡托普利2mgbid/日胃管注入11.8停用甲基強(qiáng)的松龍，換用醋酸潑尼松龍5mgq12h胃管注入思考：血壓升高的原因？68簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D11～D13

）D11（11.10～11.12）患兒目前呼吸機(jī)輔助呼吸，血氧飽和度96%左右，呼吸道分泌物多，可吸出較多白色粘痰，仍有氣促，輕微點(diǎn)頭樣呼吸，無(wú)明顯吼喘，口腔內(nèi)、雙下肢可見(jiàn)新發(fā)皮疹，鼻飼消化欠佳，進(jìn)食后腹脹。查體：查體：T37.0℃R63次/分P100-120次/分BP80-85/47-53mmHgSaO298%，皮膚輕度黃染，口腔皸裂，雙上眼瞼水腫，分泌物增多，全身可見(jiàn)凹陷性水腫，無(wú)吸氣性三凹征，雙側(cè)呼吸音對(duì)稱，雙肺呼吸音粗，可聞及粗中濕啰音，腹部膨隆，肝臟肋下5cm，劍突下4cm，質(zhì)中，邊稍鈍。腹部叩診為鼓音。69日期WBC(×10?/L)N(×10?/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10?/L)HB(g/L)11.1017.94↑9.693.45↓5431↓103↓11.1110.07↑5.992.76↓5636↓82↓11.129.355.332.99↓5760↓89↓日期Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)11.1171.9↑48.7↑578.5↑655.2↑89.2188.3↑21.5↓24.2簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D11～D13）輔助檢查：腹部彩超提示肝臟位置下移，肝臟腫大，實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，肝右葉內(nèi)可見(jiàn)條狀回聲灶，膽囊壁水腫增厚，脾臟稍腫大。71兒童急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:在預(yù)先不存在肝病的情況下轉(zhuǎn)氨酶水平升高≤8周，注射維生素K1無(wú)法糾正的凝血障礙，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比（INR）＞1.5（或凝血酶原時(shí)間≥15秒）并且有腦病，或INR＞2.0（或凝血酶原時(shí)間≥20秒）但沒(méi)有腦病。簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D11～D13）藥物治療：停用氟康唑，換用伏立康唑0.028gbidivgtt潑尼松龍減量4mgqd口服加用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸1.25gqdivgtt腺苷蛋氨酸0.25gqdivgtt熊去氧膽酸125mgbid胃管注入丙種球蛋白2.5gstivgtt20%白蛋白25mlstivgtt72簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D14）D14（11.13）患兒呼吸機(jī)輔助呼吸，無(wú)呼吸困難，無(wú)面色發(fā)紺，血氧飽和度95%以上，全身皮膚中度黃染，四肢水腫，呈凹陷性，雙眼分泌物多。查體：T36.6℃R56次/分P110-120次/分BP75-83/35-45mmHgSaO298%，可聞及粗中濕啰音，腹部膨隆，肝臟肋下5cm，劍突下4cm，質(zhì)中，邊稍鈍。腹部叩診為鼓音。輔助檢查：乳酸6.5mmol/L↑(0.7～2.1)

血氨79μmol/L↑(9～33)1-3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）：<10pg/ml7374WBC(×10?/L)N(×10?/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10?/L)HB(g/L)10.96↑4.382.87↓4052↓82↑Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)132.3↑↑112.4↑↑760.6↑717.2↑103.589.5↑24.5↓26.6PT

（秒）APTT（秒）凝血酶時(shí)間（秒）INR纖維蛋白（g/L）57.3↑88.1↑31.4↑4.860.5↓簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D14）藥物治療：停用伏立康唑、卡托普利給予血液凈化（血漿置換+血液透析）治療簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D15～D17）D15～D17（11.14～11.16）患兒呼吸機(jī)下輔助呼吸，10%葡萄糖持續(xù)靜滴（4-6mg/kg.min)下，血糖不穩(wěn)定，波動(dòng)于1.8-7.1mmol/L，大便色黃。查體：T36.8℃R55次/分P115次/分BP87/51mmHgSaO298%，全身皮膚及鞏膜中度黃染，未見(jiàn)新發(fā)皮疹，口腔黏膜破潰結(jié)痂，雙眼可見(jiàn)少許黃色分泌物，腹部膨隆，肝臟肋下5cm，劍突下4cm，質(zhì)中，邊稍鈍。腹部叩診為鼓音。輔助檢查：

血氨(11.16血液凈化前)130μmol/L↑；(11.16血液凈化后)92μmol/L

乳酸5.7mmol/L7576日期WBC(×10?/L)N(×10?/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10?/L)HB(g/L)11.143.831.72.32↓4523↓71↓11.156.072.552.61↓4246↓80↓11.166.12.23.31↓36151103↓日期Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)11.14142↑115.9↑454.3↑497.6↑90.3↓49.5↑29.3↓23.411.15195.8↑159.2↑522.4↑496.8↑80.3↓45.2↑34.7↓26.811.16235.2↑175.1↑385.4↑321.1↑86.1↓45.4↑27.8↓28.777日期PT

（秒）APTT（秒）凝血酶時(shí)間（秒）INR纖維蛋白（g/L）11.1451.2↑240↑100↑4.350.51↓11.1542.9↑99.1↑27.6↑3.650.58↓11.1638.3↑88.3↑29↑3.260.5↓治療：給予血漿、紅細(xì)胞懸液、血小板對(duì)癥治療；于入院第17天（11.16）再次行血液凈化（血漿置換+血液透析）治療藥物治療：加用乳果糖5mlbid胃管注入

食醋20mlqdivgtt

維生素K15mgqdivgtt

支鏈氨基酸（MCT復(fù)合型）20mlq4h胃管注入

乙酰半胱氨酸0.4gqdivgtt

簡(jiǎn)要病程記錄及用藥日志（D18）D18（11.17）患兒無(wú)發(fā)熱，未見(jiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，無(wú)血尿血便，尿量可。查體：T36.2℃R30次/分P108次/分BP85/51mmHgSaO2100%，嗜睡，全身皮膚及鞏膜中度黃染，雙眼可見(jiàn)較多黃色分泌物，口唇可見(jiàn)糜爛，雙肺呼吸音對(duì)稱、粗，可聞及少量粗濕啰音，腹脹，肝臟肋下5cm，劍突下4cm，質(zhì)中，邊稍鈍。腸鳴音減弱，四肢凹陷性水腫較前好轉(zhuǎn)。家長(zhǎng)放棄治療7881病例分析思路1、確定是否發(fā)生了肝損傷（急性肝功能衰竭）？2、是否是藥物引起的急性肝功能衰竭？（找相關(guān)性，需要排除其它因素）3、分析導(dǎo)致急性肝衰竭的可能藥物？4、針對(duì)該病例的保肝治療藥物有哪