section脂類與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

Section3

脂類(Lei)、細(xì)胞膜與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

Lipids、membraneandsignaltransduction第一頁(yè)，共五十九頁(yè)。細(xì)胞通訊（cellcommunication）是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞（targetcell）接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。細(xì)胞針對(duì)外源(Yuan)信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。第二頁(yè)，共五十九頁(yè)。一、脂類(Lei)信息物質(zhì)：（一）脂類激素：第一信使脂肪族激素——前列腺素(prostaglandin，PG)：廣泛存在于動(dòng)物的各種組織（前列腺、子宮內(nèi)膜、卵巢、臍帶等）和植物（海藻、香蕉、甘蔗及椰子），是對(duì)生理過程有廣泛影響的一類調(diào)節(jié)性激素（不直接以激素形式發(fā)生作用，主要調(diào)節(jié)其他某些激素來(lái)起作用），可增加發(fā)炎（阿司匹林可干擾前列腺素的酶促合成，因此可以消炎）。類固醇激素：腎上腺皮質(zhì)、性腺和胎盤分泌的激素都屬此類。包括妊娠烴（或孕烴，如腎上腺皮質(zhì)激素及黃體素）、雄烴（如雄激素）和雌烴（如卵泡激素）的衍生物。第三頁(yè)，共五十九頁(yè)。（二(Er)）脂類作為胞內(nèi)第二(Er)信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，

PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。

第四頁(yè)，共五十九頁(yè)。磷脂酶和(He)磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。第五頁(yè)，共五十九頁(yè)。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催(Cui)化脂類第二信使的生成第六頁(yè)，共五十九頁(yè)。磷脂酶C催化DAG和IP3的生(Sheng)成

磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡(jiǎn)稱PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLCPI-PLC廣泛分布于哺乳動(dòng)物組織細(xì)胞內(nèi)，主要有PLC、PLC、PLC、PLC和PLC等5種亞型。PLC通過受體偶聯(lián)的G蛋白而活化；PLCγ則通過受體型酪氨酸激酶活化。第七頁(yè)，共五十九頁(yè)。磷脂酰肌醇-3激酶催化(Hua)生成各種磷酸化(Hua)磷脂酰肌醇PIPIPPIP2

PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3

磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）催化亞基調(diào)節(jié)亞基PI-3K第八頁(yè)，共五十九頁(yè)。細(xì)胞中其他種類的PLC和PIK同樣具有重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，催化許多重要的小分子信使生成。近年來(lái)，一些鞘磷脂衍生物的第(Di)二信使作用也受到關(guān)注。例如，由神經(jīng)節(jié)苷酯衍生的神經(jīng)酰胺（ceramide）對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用。

第九頁(yè)，共五十九頁(yè)。血小板活化因子（PAF）1-烷(烯)基-2-?；?甘油（EAG）溶血磷脂鞘脂鞘氨醇脂類介導(dǎo)的激素和信(Xin)號(hào)傳遞途徑第十頁(yè)，共五十九頁(yè)。2．脂類第二(Er)信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改變后的效應(yīng)也不同。第十一頁(yè)，共五十九頁(yè)。IP3的靶分子是鈣離子通(Tong)道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第十二頁(yè)，共五十九頁(yè)。

淋巴細(xì)胞和(He)嗅覺細(xì)胞

IP3＋I(xiàn)P3受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第十三頁(yè)，共五十九頁(yè)。DAG和鈣離子的靶分子是(Shi)蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。第十四頁(yè)，共五十九頁(yè)。DAG活化(Hua)PKC的作用機(jī)制示意圖調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域結(jié)域假底物結(jié)合區(qū)催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)構(gòu)催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG-C-N磷脂酰絲氨酸DAG（以及佛波酯）的結(jié)合，解除了假底物對(duì)酶的抑制，激活PKCPKC原位于胞質(zhì)中，細(xì)胞受刺激后，PKC可瞬間轉(zhuǎn)移至膜結(jié)構(gòu)中，與其中的DAG接觸。PKC第十五頁(yè)，共五十九頁(yè)。PIP3的靶分子是(Shi)蛋白激酶B蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68％）和PKC（73％）高度同源。由于PKB分子又與T細(xì)胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。

第十六頁(yè)，共五十九頁(yè)。PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白S6激酶、某些轉(zhuǎn)錄(Lu)因子、翻譯因子抑制劑4E-BPI以及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白BAD等?！狿KB被認(rèn)為是重要的細(xì)胞存活信號(hào)分子。第十七頁(yè)，共五十九頁(yè)。PKB在體(Ti)內(nèi)參與許多重要生理過程：參與胰島素促進(jìn)糖類由血液轉(zhuǎn)入細(xì)胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過程。PKB還參與多種生長(zhǎng)因子如PDGF(血小板衍生生長(zhǎng)因子)、EGF、NGF等信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，PKB亦是關(guān)鍵信號(hào)分子。第十八頁(yè)，共五十九頁(yè)。二、各種受體介導(dǎo)的基本信(Xin)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

第十九頁(yè)，共五十九頁(yè)。離子通(Tong)道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體：各種固醇類激素的受體；甲狀腺素、視黃酸受體細(xì)胞膜受體受體Tyr激酶偶聯(lián)受體帶有酶活性的受體第二十頁(yè)，共五十九頁(yè)。特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白Tyr激酶；鳥苷環(huán)化酶；磷酸水解酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類膜受體的(De)特點(diǎn)第二十一頁(yè)，共五十九頁(yè)。（一）細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄(Lu)因子位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。第二十二頁(yè)，共五十九頁(yè)。核受(Shou)體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖第二十三頁(yè)，共五十九頁(yè)。激素反應(yīng)(Ying)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’第二十四頁(yè)，共五十九頁(yè)。（二）離子通道型膜受體是化(Hua)學(xué)信號(hào)與電信號(hào)轉(zhuǎn)換器離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。第二十五頁(yè)，共五十九頁(yè)。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其(Qi)功能第二十六頁(yè)，共五十九頁(yè)。乙酰膽堿受體結(jié)(Jie)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀第二十七頁(yè)，共五十九頁(yè)。乙酰膽堿(Jian)受體功能模式圖第二十八頁(yè)，共五十九頁(yè)。離子通道受體信(Xin)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信(Xin)號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信(Xin)號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。第二十九頁(yè)，共五十九頁(yè)。（三）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分(Fen)子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）

第三十頁(yè)，共五十九頁(yè)。介導(dǎo)七跨膜受體信(Xin)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體G蛋白α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。第三十一頁(yè)，共五十九頁(yè)。重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量(Liang)G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開關(guān)作用。Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因?yàn)樗鼈兙梢粋€(gè)GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶。

第三十二頁(yè)，共五十九頁(yè)。GPCR是七(Qi)跨膜受體（serpentinereceptor）第三十三頁(yè)，共五十九頁(yè)。1。G蛋白的活化(Hua)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)第三十四頁(yè)，共五十九頁(yè)。G蛋白循(Xun)環(huán)第三十五頁(yè)，共五十九頁(yè)。2。G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作(Zuo)用

活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC（腺苷環(huán)化酶）、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。

第三十六頁(yè)，共五十九頁(yè)。G種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子sAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑

iAC活化↓cAMP↓PKA活性↓

qPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑

tcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺(Bu)乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)第三十七頁(yè)，共五十九頁(yè)。3。胰高血糖素受體通過(Guo)AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)

PDE第三十八頁(yè)，共五十九頁(yè)。促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素(MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗅覺分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長(zhǎng)激素抑制素促黃體激素味覺分子利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的(De)部分化學(xué)信號(hào)第三十九頁(yè)，共五十九頁(yè)。4。血管緊張(Zhang)素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。第四十頁(yè)，共五十九頁(yè)。第四十一頁(yè)，共五十九頁(yè)。乙酰膽堿[M1]光(果蠅)5-HT（1c）ATP促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動(dòng)劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]

利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的部分(Fen)化學(xué)信號(hào)第四十二頁(yè)，共五十九頁(yè)。此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和(He)效應(yīng)，如PDE-cGMP-Na+通道信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。第四十三頁(yè)，共五十九頁(yè)。（四）單跨膜受體依賴酶的催化(Hua)作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。第四十四頁(yè)，共五十九頁(yè)。英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各(Ge)種催化活性的受體第四十五頁(yè)，共五十九頁(yè)。酶偶聯(lián)受體大(Da)部分是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的受體，它們所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是那些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。第四十六頁(yè)，共五十九頁(yè)。不同蛋白激酶組成的PTK偶聯(lián)受(Shou)體信號(hào)途徑基本模式相同PTK偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)相互作用激活自身或細(xì)胞內(nèi)其他的PTK或絲/蘇氨酸激酶來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：第四十七頁(yè)，共五十九頁(yè)。①結(jié)合配體后受體形成二聚體或寡聚體；②第一個(gè)蛋白激酶被激活。對(duì)于具有蛋白激酶活性的受體來(lái)說，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對(duì)于沒有蛋白激酶活性的受體來(lái)說，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；③通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)(Zhuan)導(dǎo)分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；④蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：第四十八頁(yè)，共五十九頁(yè)。1。Ras→MAPK途徑是EGFR的主要信號(hào)通(Tong)路表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)典型的受體型PTK。Ras→MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）途徑是EGFR的主要信號(hào)通路之一。

第四十九頁(yè)，共五十九頁(yè)。表皮生長(zhǎng)因(Yin)子受體作用機(jī)制：第五十頁(yè)，共五十九頁(yè)。EGFR介導(dǎo)的信(Xin)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)MAPK（ERK1/2）調(diào)控蛋白SOS（sonofsevenless）MAPKK（MEK1/2），第五十一頁(yè)，共五十九頁(yè)。2。JAK-STAT通路(Lu)轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素、干擾素等受體信號(hào)大部分白細(xì)胞介素（interleukin,IL)、干擾素等受體屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性，經(jīng)JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。JAK：JanusKinase,為非受體Tyr激酶，與細(xì)胞因子結(jié)合存在，活化后使STAT分子發(fā)生Tyr磷酸化，形成二聚體并進(jìn)入核內(nèi)。STAT：signaltransducerandactivatoroftranscription，二聚體STAT分子作為活性的轉(zhuǎn)錄因子，影響相關(guān)基因地表達(dá)。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)