2022年醫(yī)學(xué)專題-新型口服抗凝藥NOAC：-概述與當(dāng)前指南共識推薦(updated2015-11)

新型口服抗凝藥（NOAC）:

概述與當(dāng)前指南/共識(ɡònɡshí)推薦OverviewofNOACandRecommendationonguidelines/consensuses本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。NP/API/843/10/14/15-10/12/16第一頁，共三十八頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容NOAC研發(fā)概況(gàikuàng)指南/共識對NOAC用于房顫卒中一級預(yù)防的推薦指南對NOAC用于房顫卒中二級預(yù)防的推薦NOAC在老年人和腎功能受損人群房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第二頁，共三十八頁?？鼓幬锇l(fā)展(fāzhǎn)歷程Hadler,MalcolmR.ProceedingsoftheFifteenthVertebratePestConference1992.Paper36;

2.McLeanJ.Circulation.1959;19:75-783.Hirshetal.Chest2001;119:8s-21s4.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.5.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.6.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.7.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.8.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa131090719101920193019401950196019701980199020002010發(fā)霉的三葉草中的抗凝物質(zhì)(K.P.Link)14-羥香豆素首次臨床應(yīng)用(O.Meyer)華法林機制闡明3(J.Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會)口服凝血酶及直接Xa因子抑制劑關(guān)鍵III期試驗4,5,6,7,8*：達(dá)比加群酯：麥克馬斯特大學(xué)人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)學(xué)博士發(fā)現(xiàn)肝素2(McLean)肝素臨床應(yīng)用對未發(fā)現(xiàn)的血漿因子的需求(K.Brinkhous)肝素持續(xù)靜脈輸液;aPTT監(jiān)測低分子量肝素（LMWH）

(J.Hirsch)年份本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。注*：達(dá)比加群：RE-LY試驗2005年12月開始(kāishǐ)入組患者阿哌沙班：ARISTOTLE試驗2006年12月開始入組患者AVERROSE試驗2007年9月開始入組患者利伐沙班：ROCKETAF試驗2006年12月開始入組患者依度沙班：ENGAGEAF2008年11月開始入組患者第三頁，共三十八頁。常見NOAC的作用(zuòyòng)機制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別NOAC2起效快，效價恒定，與常用藥物(yàowù)無相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制(yìzhì)口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制劑達(dá)比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):3622.周建光

等.臨床藥物治療雜志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.Ⅹa因子是凝血級聯(lián)中的放大位點3，

在凝血級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一個Ⅹa因子分子可產(chǎn)生近1,000個凝血酶分子VK維生素K拮抗劑華法林華法林1通過干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維生素K依賴性凝血因子的合成，起效慢；同時降低蛋白C活性，與某些副作用相關(guān)本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第四頁，共三十八頁。NOAC的藥代動力學(xué)

中華心血管病雜志(zázhì)血栓詢證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):362.特征達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班血漿峰濃度時間(h)22-41-42-4血漿谷濃度時間(h)12-2416-2412-2412-24生物利用度3%-7%66%，與食物同服100%50%62%前體藥是否否否腎臟清除(％)80352750肝臟代謝：CYP3A4參與否是是(清除，很少)很少(4%)食物影響吸收否增加39%很少增加6%-22%需要與食物同服無必須無無建議H2受體拮抗劑/質(zhì)子泵抑制劑影響吸收降低12%-30%否否否胃腸道不良反應(yīng)消化不良否否否清除半衰期(h)12-176-9(年輕);11-13(老年)129-11本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。第五頁，共三十八頁。阿哌沙班ARISTOTLEvs華法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC預(yù)防非瓣膜病房顫患者卒中的相關(guān)(xiāngguān)III期研究20092010201120122013年份(niánfèn)達(dá)比加群酯RE-LYvs華法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs華法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林(āsīpǐlín)2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs華法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第六頁，共三十八頁。NOAC研發(fā)概況(gàikuàng)的小結(jié)NOAC的作用機制區(qū)別于華法林與華法林相比，理想的NOAC能達(dá)到有效性：更有效預(yù)防房顫并發(fā)癥如卒中的發(fā)生安全性：安全性好，嚴(yán)重出血發(fā)生率低依從性：口服便利、無需頻繁監(jiān)測INR、無需調(diào)整劑量，提高用藥(yònɡyào)依從A.Perezetal.IntJClinPract2013;67(2):139-156.本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第七頁，共三十八頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容NOAC研發(fā)概況指南/共識對NOAC用于房顫卒中一級預(yù)防的推薦指南對NOAC用于房顫卒中二級預(yù)防(yùfáng)的推薦NOAC在老年人和腎功能受損人群房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第八頁，共三十八頁。2012年ESC指南(zhǐnán)中總結(jié)的NOAC臨床研究

CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47達(dá)比加群酯(RE-LY)利伐沙班(ROCKET-AF)阿哌沙班(ARISTOTLE)平均CHADS2評分預(yù)后(%,每年),(RR,95%CI,P值)華法林達(dá)比加群酯150mg達(dá)比加群酯110mg華法林利伐沙班華法林阿哌沙班N=6022N=6076N=6015N=7133N=7131N=9081N=9120卒中/體循環(huán)栓塞1.691.11(0.66,0.53-0.82;優(yōu)效性P<0.001)1.53(0.91,0.74–1.11;非劣效性P<0.001)2.42.1(0.88,0.75–1.03;非劣效性P<0.001，優(yōu)效性P=0.12)(ITT)1.61.27(0.79,0.66–0.95;非劣效性P<0.001，優(yōu)效性P=0.01)缺血性卒中1.20.92

(0.76,0.60–0.98;P=0.03)1.34(1.11,0.89–1.40;P=0.35)1.421.34(0.94;0.75–1.17;P=0.581)1.050.97(0.92,0.74–1.13;P=0.42)出血性卒中0.380.10(0.26,0.14–0.49;P<0.001)0.12(0.31,0.17–0.56;P<0.001)0.440.26(0.59;0.37–0.93;P=0.024)0.470.24(0.51,0.35–0.75;P<0.001)嚴(yán)重出血3.363.11(0.93,0.81–1.07;P=0.31)2.71(0.80,0.69–0.93;P=0.003)3.43.6(P=0.58)3.092.13(0.69,0.60–0.80;P<0.001)顱內(nèi)出血0.740.30(0.40,0.27–0.60;P<0.001)0.23(0.31,0.20–0.47;P<0.001)0.70.5(0.67;0.47–0.93;P=0.02)0.80.33(0.42,0.30–0.58;P<0.001)全因死亡4.133.64(0.88,0.77–1.00;P=0.051)3.75(0.91,0.80–1.03;

P=0.13)2.21.9(0.85;0.70–1.02;P=0.07)3.943.52(0.89,0.80–0.99;P=0.047)胃腸道出血1.021.51（1.50,1.19-1.89；P<0.001）1.12（1.10,0.86-1.41；P=0.43）2.23.2（P<0.001）0.860.76（0.89,0.70-1.15；P=0.37）優(yōu)效檢驗(jiǎnyàn)具有統(tǒng)計學(xué)差異其余具有(jùyǒu)統(tǒng)計學(xué)差異劣于對照組本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第九頁，共三十八頁。

2012年ESC房顫管理(guǎnlǐ)指南對NOAC的推薦(tuījiàn)優(yōu)先于華法林推薦意見推薦類別證據(jù)級別在華法林劑量調(diào)整用藥INR不穩(wěn)定或相關(guān)不良反應(yīng)，或不能接受INR監(jiān)測時推薦應(yīng)用NOACIB根據(jù)凈臨床獲益，大多數(shù)的非瓣膜病房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIaA

CammAJ,etal.EurHeartJ.2012;33(21):2719-47本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第十頁，共三十八頁。對于非瓣膜病房顫NVAF患者服用NOAC預(yù)防(yùfáng)卒中/體循環(huán)栓塞與管理出血風(fēng)險兩者并重本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。NOACvs.華法林的卒中/體循環(huán)栓塞(shuānsè)發(fā)生風(fēng)險比(RR)Ruffetal.Lancet2014;383:955–62NOACvs.華法林的嚴(yán)重出血事件發(fā)生風(fēng)險比(RR)達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林第十一頁，共三十八頁。顱內(nèi)出血(chūxiě)RR0.37

(95%CI,0.27

to0.50)RR0.65(95%CI,0.47to0.92)RR0.42(95%CI,0.31to0.59)

RR0.46(95%CI,0.33

to0.65)NOAC更好華法林更好RE-LY(達(dá)比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）總體(zǒngtǐ)（95%CI）異質(zhì)性：I2=69%，P<0.000010.21危險(wēixiǎn)比50.52NOAC與華法林比較薈萃分析：重要安全性結(jié)果胃腸道出血RR1.29

(95%CI,1.07

to1.55)RR1.45(95%CI,1.19to1.78)RR0.88(95%CI,0.68to1.14)

RR1.20(95%CI,0.92

to1.56)NOAC更好華法林更好RE-LY(達(dá)比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）總體（95%CI）異質(zhì)性：I2=78%，P=0.190.21危險比50.52Gómez-OutesA.

Thrombosis.2013;2013:640723.NOAC事件665552總?cè)藬?shù)1209171319120事件9084122總?cè)藬?shù)602271339081華法林NOAC事件385224105總?cè)藬?shù)1209171319120事件149154119總?cè)藬?shù)602271339081華法林本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第十二頁，共三十八頁。2013年APHRS非瓣膜病房顫NVAF患者(huànzhě)抗栓治療共識CHA2DS2-VASc評分APHRS亞太心律學(xué)會≥210口服抗凝藥（達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或華法林）NOAC（達(dá)比加群酯或阿哌沙班）不抗栓華法林或利伐沙班（替代治療）

OgawaS,etal.JournalofArrhythmia

,2013,3:190–200本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第十三頁，共三十八頁。2014年ACCF/AHA/HRS指南更新(gēngxīn)：I類推薦推薦推薦等級證據(jù)水平抗栓治療應(yīng)基于共同決策、全面衡量卒中和出血風(fēng)險以及患者偏好IC根據(jù)血栓栓塞風(fēng)險選擇抗栓治療IB推薦采用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風(fēng)險IB推薦有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史或CHA2DS2-VASc≥2患者服用口服抗凝藥，藥物選擇：

·華法林IA

·NOACIB推薦華法林抗凝治療，初始時每周監(jiān)測INR值，穩(wěn)定后每月監(jiān)測一次IA無法維持治療INR時推薦直接凝血酶抑制劑或Xa抑制劑IC治療間期重新評估是否需要抗凝治療IC停用華法林后，推薦低分子肝素或普通肝素用于機械人工心臟瓣膜抗凝的橋接治療，且需要平衡卒中和出血風(fēng)險IC平衡未植入機械人工心臟瓣膜患者停用華法林后繼續(xù)抗凝橋接治療與停止抗凝治療的卒中和出血風(fēng)險IC啟動直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑治療之前評估腎功能，治療后至少一年重新評估一次IB房撲抗栓治療推薦和AF一致ICJAmCollCardiol.2014Mar28.pii:S0735-1097(14)01740-9.doi:10.1016/j.jacc.2014.03.022本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第十四頁，共三十八頁。2014NVAF患者應(yīng)用NOAC中國(zhōnɡɡuó)專家建議的NOAC推薦與禁忌人群推薦下列情況下優(yōu)先使用NOAC：不能或不愿接受(jiēshòu)華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測INR未經(jīng)過抗凝治療的患者以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定的患者在充分評估出血風(fēng)險的前提下，建議CHADS2評分≥1的患者均可選擇NOACNOAC禁忌癥存在藥物過敏史、嚴(yán)重腎功能異常或肝功能異常、合用具有明顯相互作用的藥物、活動性出血的患者

中華心血管病雜志(zázhì)血栓循證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):362.本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第十五頁，共三十八頁。2014NVAF患者應(yīng)用NOAC中國專家建議的NOAC藥物(yàowù)與劑量推薦推薦藥物推薦劑量適用人群達(dá)比加群酯150mgbid出血危險低的患者110mgbid出血風(fēng)險高的患者，如HAS-BLED≥3分、年齡≥75歲、中度腎功能不全等利伐沙班20mgqd多數(shù)患者15mgqd高齡、HAS-BLED≥3分、中度腎功能不全等阿哌沙班5mgbid標(biāo)準(zhǔn)劑量2.5mgbid年齡≥80歲、體重≤60kg；血清肌酐≥132.6μmol/L中華心血管病雜志(zázhì)血栓循證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):362.*關(guān)于NOAC的選擇：在缺乏藥物之間直接比較(bǐjiào)研究的情況下，很難對不同的NOAC做出推薦?？梢砸罁?jù)患者特征、藥物耐受性、費用等因素個體化選擇藥物。本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第十六頁，共三十八頁。2014NVAF患者應(yīng)用NOAC中國專家建議的NOAC長期(chángqī)管理起始(qǐshǐ)治療前準(zhǔn)備對所有患者進(jìn)行CHADS2評分以及HAS-BLED評分是否具備抗凝適應(yīng)癥是否可選擇NOAC考慮到合并用藥，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的藥物，是否能夠停用評估風(fēng)險獲益比進(jìn)行患者教育提供患者卡片，掌握患者信息強調(diào)依從性的重要性——NOAC的半衰期很短，漏服可能造成危險！給每個患者發(fā)放治療隨診卡片隨訪間期每3個月每1～3個月每3～6個月每1年隨訪項目用藥依從性、合并用藥情況、血栓栓塞并發(fā)癥、任何可能的不良反應(yīng)如出血事件、實驗室檢測臨床常規(guī)隨訪項目尿便潛血臨床常規(guī)隨訪項目CrCl30～60ml/min每6個月監(jiān)測一次腎功能；CrCl15～30ml/min每3個月監(jiān)測一次腎功能臨床常規(guī)隨訪項目血紅蛋白，肝腎功能(腎功能正常)指導(dǎo)醫(yī)生制定(zhìdìng)隨訪方案：隨訪間期及隨訪項目臨床常規(guī)隨訪項目包括：依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件中華心血管病雜志血栓循證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):362.本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流，不用作推廣。第十七頁，共三十八頁。2014NVAF患者應(yīng)用NOAC中國專家建議的出血(chūxiě)事件處理流程

中華(Zhōnghuá)心血管病雜志血栓循證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):362.服用NOAC的患者發(fā)生出血輕度出血中至重度出血致命性出血延緩或暫停給藥停藥，對癥治療壓迫止血手術(shù)止血補液和血管活性藥物治療輸注血液制品口服活性碳（服藥2h內(nèi)）血液透析給予濃縮凝血酶原復(fù)合物或重組因子VIIa本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第十八頁，共三十八頁。房顫患者(huànzhě)卒中一級預(yù)防小結(jié)指南/共識名稱建議推薦等級/證據(jù)級別2012年ESC指南1根據(jù)凈臨床獲益，推薦大多數(shù)的非瓣膜病房顫患者優(yōu)先選擇NOAC而非華法林IIa/A2013年APHRS指南2對CHA2DS2-VASc評分≥2的患者，推薦應(yīng)用口服抗凝藥（達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或華法林）；對CHA2DS2-VASc評分=1的患者，NOAC（達(dá)比加群酯或阿哌沙班）治療，推薦華法林或利伐沙班作為替代治療/2014年ACCF/AHA/HRS指南3推薦有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史或CHA2DS2-VASc≥2患者服用口服抗凝藥，藥物選擇華法林或NOAC；無法維持治療INR時推薦直接凝血酶抑制劑或Xa抑制劑I/BI/C2014年中國共識4建議不能或不愿接受華法林治療（包括不能或不愿監(jiān)測INR）、未經(jīng)過抗凝治療、以往使用華法林出現(xiàn)出血或INR不穩(wěn)定、充分評估出血風(fēng)險的前提下CHADS2評分≥1的患者優(yōu)先使用NOAC；NOAC治療需要長期管理，應(yīng)在起始治療前做好風(fēng)險獲益比的評估和患者教育，治療期間醫(yī)生應(yīng)制定好隨訪方案/CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47OgawaS,etal.JournalofArrhythmia

,2013,3:190-200CraigT,etal.DOI:10.1016/j.jacc.2014.03.022中華心血管病雜志(zázhì)血栓循證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):362.本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。第十九頁，共三十八頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容NOAC研發(fā)概況指南/共識(ɡònɡshí)對NOAC用于房顫卒中一級預(yù)防的推薦指南對NOAC用于房顫卒中二級預(yù)防的推薦NOAC在老年人和腎功能受損人群房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。第二十頁，共三十八頁。既往(jìwǎnɡ)有卒中/TIA史的房顫患者更易再次發(fā)生卒中既往卒中或TIA發(fā)生(fāshēng)史是房顫患者發(fā)生(fāshēng)卒中最強的獨立危險因素1

VFusteretal.Circulation2011,123:e269-e367;本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。TIA：transientischemicattack，短暫性腦缺血發(fā)作第二十一頁，共三十八頁。房顫患者是卒中二級預(yù)防(yùfáng)的重點關(guān)注對象房顫可導(dǎo)致心源性卒中，心源性卒中占缺血性卒中的約20%12014年AHA/ASA指南指出2對于存在卒中/TIA的房顫患者，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后的14天內(nèi)啟動口服抗凝治療極為必要(IIa)伴有房顫的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝藥物治療，才可推薦應(yīng)用阿司匹林單藥治療。在阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷也可能(kěnéng)是合理的(Ia)1.CerebralEmbolismTaskFoece.ArchNeurol1989;46(7):727;2.KernanWN,etal.Stroke.2014;45:2160-2236本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。第二十二頁，共三十八頁。2014美國(měiɡuó)心臟協(xié)會/美國卒中學(xué)會

卒中二級預(yù)防指南心源性卒中抗栓治療推薦

KernanWN,etal.Stroke.2014;45:2160-2236原因不明的急性缺血性卒中或TIA患者，應(yīng)延長心律監(jiān)測時間至30天（IIa類,C級）陣發(fā)性或永久性非瓣膜病房顫患者（NVAF）卒中二級預(yù)防推薦使用VKA（I類,A級），阿哌沙班（I類,A級），達(dá)比加群酯（I類,B級）治療，也可選擇利伐沙班（IIa類,B級）急性心肌梗死合并左室附壁血栓所導(dǎo)致的缺血性卒中或TIA，或者是前尖壁室壁運動(yùndòng)異常合并左室射血分?jǐn)?shù)LVEF<40%，不能耐受VKA治療的患者，推薦選擇LMWH，達(dá)比加群酯，利伐沙班或阿哌沙班替代VKA治療3個月用于卒中或TIA二級預(yù)防（IIb類,C級）本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。第二十三頁，共三十八頁。2014美國心臟協(xié)會/美國卒中學(xué)會

卒中二級預(yù)防指南心源性卒中抗栓治療(zhìliáo)推薦對不同(bùtónɡ)NOAC給出不同等級的推薦NOAC推薦證據(jù)阿哌沙班I類，A級a兩項大型RCT研究：ARISTOTLE和AVERROESARISTOTLE研究顯示，與華法林相比，阿哌沙班可以顯著降低卒中或體循環(huán)栓塞的發(fā)生風(fēng)險達(dá)21%（非劣效檢驗P<0.001，優(yōu)效性檢驗P=0.011），顯著降低全因死亡風(fēng)險達(dá)11%（P=0.047），顯著降低大出血發(fā)生風(fēng)險達(dá)31%（P<0.001），是主要終點顯示出優(yōu)效的NOAC。AVERROES是比較NOAC與阿司匹林的研究，提示對于不適合使用華法林的NVAF患者，與阿司匹林相比，阿哌沙班可顯著降低卒中或體循環(huán)栓塞的發(fā)生風(fēng)險達(dá)55%（P<0.001），嚴(yán)重出血風(fēng)險與阿司匹林相當(dāng)。達(dá)比加群酯I類，B級b一項大型RCT研究：RE-LY與華法林相比，達(dá)比加群酯150mg卒中或體循環(huán)發(fā)生風(fēng)險更低，心肌梗死發(fā)生率增加但無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，嚴(yán)重出血的年發(fā)生率與華法林相當(dāng)，胃腸道出血風(fēng)險增加；而達(dá)比加群酯110mg未顯著降低卒中或體循環(huán)栓塞的發(fā)生風(fēng)險。達(dá)比加群酯150mg與華法林相當(dāng)，并非更好。利伐沙班IIa類，B級c一項大型RCT研究：ROCKET-AF利伐沙班降低卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險的療效與華法林相當(dāng)，嚴(yán)重出血發(fā)生風(fēng)險相當(dāng)，但顯著增加胃腸道出血風(fēng)險；此外華法林組INR達(dá)標(biāo)率僅為55%，因此對于該研究結(jié)果的解讀值得關(guān)切。aI類A級：推薦的治療方法有用/有效，并且有多個RCT研究或meta分析的充分證據(jù)，獲益>>>風(fēng)險b

I類B級：推薦的治療方法有用/有效，并且是基于(jīyú)單個隨機研究或非隨機研究的證據(jù)，獲益>>>風(fēng)險c

IIa類B級：推薦同意治療方法有用/有效，并且是基于單個隨機研究或非隨機研究的一些有爭議的證據(jù)，獲益>>風(fēng)險

KernanWN,etal.Stroke.2014;45:2160-2236第二十四頁，共三十八頁。房顫患者(huànzhě)卒中二級預(yù)防小結(jié)既往有卒中或TIA的房顫患者更易發(fā)生卒中陣發(fā)性或永久性非瓣膜病房顫患者（NVAF）卒中二級預(yù)防推薦使用(shǐyòng)VKA（I類,A級），阿哌沙班（I類,A級），達(dá)比加群酯（I類,B級）治療，也可選擇利伐沙班（IIa類,B級）

KernanWN,etal.Stroke.2014;45:2160-2236本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。第二十五頁，共三十八頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容NOAC研發(fā)概況指南/共識(ɡònɡshí)對NOAC用于房顫卒中一級預(yù)防的推薦指南對NOAC用于房顫卒中二級預(yù)防的推薦NOAC在老年人和腎功能受損人群房顫卒中預(yù)防中的應(yīng)用本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。第二十六頁，共三十八頁。男性0/860/18184/16336/205111/20638/175616/148325/136024/79617/3536/1206/39女性0/1640/24761/19137/248214/253910/180817/170117/133617/6598/3087/1005/35總計0/2500/42945/354613/453325/460218/356433/318442/269641/145525/66113/2209/74中國房顫發(fā)生率隨年齡(niánlíng)增長升高，

老年患者多房顫發(fā)生率隨年齡增長而升高2003年開展的中國人群房顫流行病學(xué)研究，從全國13個?。s100萬人口）的14家中心整群抽樣能夠代表各省平均特征的受試者；共獲得(huòdé)29,079例參與者，其中224例患有房顫<60歲人群中房顫5年發(fā)生率0.29%，≥60歲人群為1.97%1

ZhouZQ,etal.JEpidemiol2008;18:209-16

年齡別5年房顫發(fā)生率（%）（歲）本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。,AF(n)/N,AF(n)/N,AF(n)/N第二十七頁，共三十八頁。NOAC與華法林在老年人群中的有效性比較(bǐjiào)本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。1.SHalvorsen

etal.EHJ.2014;35,1864-18722.LHalperin

etal.Circulation.2014;130:138-1463.JWEikelboometal.Circulation.2011;123:2363-23721.16(0.77,1.73)0.72(0.54,0.96)0.71(0.53,0.95)N=18,201阿哌沙班1ARISTOTLE<75歲利伐沙班2ROCKET-AFN=14,264患者(huànzhě)數(shù)NOAC華法林事件數(shù)（%/年）卒中/體循環(huán)栓塞事件D110D150N=18,113<75歲≥75歲達(dá)比加群酯3RE-LYNOACvs華法林HR（95%CI）互相作用P144(2.00)152(2.10)0.80(0.63,1.02)0.31396(1.32)87(1.89)65(0.90)69(1.43)101(1.43)101(2.14)0.93(0.70,1.22)0.88(0.66,1.17)0.63(0.46,0.86)0.67(0.49,0.90)0.81<65歲65~<75歲≥75歲54717052567851(1.00)82(1.25)44(0.86)112(1.73)79(1.56)109(2.19)0.110.811085572588007互相作用P0.95(0.76,1.19)154(2.85)125(2.29)6164≥75歲互相作用P互相作用P第二十八頁，共三十八頁。NOAC與華法林在老年人群中的安全性比較(bǐjiào)本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。1.SHalvorsen

etal.EHJ.2014;35,1864-18722.LHalperin

etal.Circulation.2014;130:138-1463.JWEikelboometal.Circulation.2011;123:2363-2372<65歲65~<75歲≥75歲0.63<75歲0.336嚴(yán)重(yánzhòng)出血事件54557030565556(1.17)120(1.99)151(3.33)72(1.51)166(2.82)224(5.19)0.78(0.55,1.11)0.71(0.56,0.89)0.64(0.52,0.79)172(2.69)182(2.79)N=18,201阿哌沙班1ARISTOTLE利伐沙班2ROCKET-AFN=14,264患者數(shù)NOAC華法林事件數(shù)（%/年）NOACvs華法林HR（95%CI）互相作用P80210.96(0.78,1.19)1.11(0.92,1.34)204(4.40)223(4.86)6215≥75歲D110D150N=18,113<75歲≥75歲達(dá)比加群酯3RE-LY138(1.89)204(4.43)153(2.12)246(5.10)215(3.04)206(4.37)0.62(0.50,0.77)1.01(0.83,1.23)0.70(0.57,0.86)1.18(0.98,1.42)<0.001<0.001108557258互相作用PD150D110互相作用P互相作用P第二十九頁，共三十八頁。不同(bùtónɡ)NOAC的藥代動力學(xué)：腎臟清除率HeidbuchelH,etal.Europace.2013;15:625–51.2009;150:604-12.本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。達(dá)比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班達(dá)比加群酯P-gpP-gpP-gpP-gp無CYP450酯酶介導(dǎo)的水解達(dá)比加群生物利用度3%~7%t1/2=12~17h~20%~80%腸道腸道腸道腸道利伐沙班利伐沙班CYP3A4CYP212無CYP450~65%P-gp/Bcrp~35%生物利用度：66%（不與食物同服）>80%（與食物同服）阿哌沙班依度沙班阿哌沙班生物利用度50%（CYP3A4）t1/2=12h~73%~27%依度沙班生物利用度62%t1/2=9~11h~50%(~4%CYP3A4)~50%t1/2=5~9h（年輕人）11~13h（老年人）（CYP3A4）第三十頁，共三十八頁。NOAC與華法林在腎功能(gōngnéng)受損人群中的有效性比較本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士(rénshì)交流，不用作推廣。1.SHHohnloser,etal.EHJ.2012;33,2821-28302.KAAFoxetal.EHJ.2011;32:2387-23943.ZHijazietal.Circulation.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628N=18,201阿哌沙班1ARISTOTLE利伐沙班2?ROCKET-AFN=14,264N=18,113達(dá)比加群酯3RE-LY卒中/體循環(huán)栓塞(shuānsè)事件NOAC華法林事件數(shù)(%/年)NOACvs華法林HR（95%CI）互相作用PCockcroft-GaulteGFRmL/min>

8050~80≤5070(0.99)87(1.24)54(2.11)79(1.12)116(1.69)69(2.67)0.88(0.64,1.22)0.74(0.56,0.97)0.79(0.55,1.14)0.705≥50*30~49**209(1.92)84(2.95)233(2.16)97(3.44)*利伐沙班20mg**利伐沙班15mg0.850.89(0.73,1.08)0.86(0.63,1.17)≥8050~<80<50D11035(0.88)94(1.69)52(2.32)D15028(0.71)70(1.25)36(1.53)41(1.05)103(1.83)57(2.70)0.84(0.54,1.32)0.93(0.70,1.23)0.85(0.59,1.24)0.91080.7522D110D150D110vs華法林D150vs華法林互相作用P互相作用PHR（95%CI）華法林751875873017患者數(shù)112412921?患者數(shù)根據(jù)意向性研究獲得，事件數(shù)根據(jù)發(fā)生率計算得出0.67(0.42,1.09)0.68(0.50,0.92)0.56(0.37,0.85)584485533554互相作用P第三十一頁，共三十八頁。NOAC與華法林在腎功能(gōngnéng)受損人群中的安全性比較本幻燈片僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士交流(jiāoliú)，不用作推廣。1.SHHohnloser,etal.EHJ.2012;33,2821-28302.KAAFoxetal.EHJ.2011;32:2387-23943.ZHijazietal.Circulation.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003628嚴(yán)重出血(chūxiě)事件NOAC華法林n(%/年)NOACvs華法林HR（95%CI）互相作用P>

8050~80≤5096(1.46)157(2.45)73(3.21)119(1.84)199(3.21)142(6.44)0.80(0.61,1.04)0.77(0.62,0.94)0.50(0.38,0.66)N=18,201阿哌沙班1ARISTOTLE利伐沙班2?ROCKET-AFN=14,264N=18,113達(dá)比加群酯3RE-LY0.030≥50*30~49**309(3.39)90(4.49)289(3.17)112(4.70)1.07(0.91,1.26)0.95(0.72,1.26)0.480*利伐沙班20mg**利伐沙班15mg≥8050~<80<50D11059(1.48)158(2.84)122(5.45)D15081(2.04)188(3.35)129(5.50)華法林95(2.43)209(3.70)116(5.49)0.0607D150互相作用PHR（95%CI）Cockcroft-GaulteGFRmL/min患者數(shù)751875873017112772950?事件數(shù)根據(jù)發(fā)生率計算得出584485533554D110D110vs華法林0.61(0.44,0.84)0.76(0.62,0.94)0.99(0.77,1.28)D150vs華法林0.84(0.62,1.13)0.91(0.75,1.11)1.01(0.79,1.30)互相作用P0.6393互相作用P第三十二頁，共三十八頁。NOA