重慶HPV抗體檢測指南-HPV的基因組成及在上皮細(xì)胞中的表達(dá)

泓域健康|聚焦重慶HPV抗體檢測HPV的基因組成及在上皮細(xì)胞中的表達(dá)HPV的基因組成及在上皮細(xì)胞中的表達(dá)HPV基因為具有近8000個堿基對的雙鏈環(huán)狀DNA，其中包括6個早期開放讀碼框架（E1、E2、E4、E5、E6、E7）、2個晚期讀碼框架（L1、L2）和1個非編碼長控區(qū)（LCR）。E1、E2、E5、E6和E7在分化的早期表達(dá)，E4在整個過程都表達(dá)，而L1和L2在分化的最終階段表達(dá)。在HPV感染的上皮中，病毒基因組存在于上皮的基底層。早期的蛋白表達(dá)水平較低，以維持病毒基因組的存在（增加潛伏感染的可能性）和細(xì)胞的增殖。隨著基底上皮細(xì)胞的分化，病毒開始復(fù)制周期，包括基因復(fù)制、病毒組裝和釋放，從早期蛋白表達(dá)轉(zhuǎn)化為晚期蛋白表達(dá)，包括病毒衣殼蛋白L1和L2。L1是主要衣殼蛋白，而L2是連接質(zhì)粒DNA的次要衣殼蛋白，共同組裝成HPV的衣殼。HPV疫苗政策利好近年來，在中國關(guān)于疫苗受到各級政府的高度重視和國家產(chǎn)業(yè)政策的重點(diǎn)支持。國家出臺陸續(xù)出臺了多項政策，鼓勵疫苗發(fā)展與創(chuàng)新，《生物制品批簽發(fā)管理辦法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等產(chǎn)業(yè)政策為疫苗行業(yè)的發(fā)展提供了明確、廣闊的市場前景，為企業(yè)提供了良好的生產(chǎn)經(jīng)營環(huán)境。自從2017年HPV的2價疫苗在中國首次獲批簽發(fā)之后，4價及9價疫苗也陸續(xù)于2017年及2018年進(jìn)入中國市場。佳達(dá)修9在我國上市后，即刻占領(lǐng)我國HPV疫苗市場的全部份額，9價疫苗市場滲透率快速增長，市場出現(xiàn)供不應(yīng)求、極度緊缺的局面。目前國內(nèi)二價疫苗的滲透率為0．26%，四價疫苗為0．6%，九價疫苗為0．65%，市場仍有很大的增長空間。目前國內(nèi)市場HPV疫苗批簽發(fā)量呈逐年快速增長趨勢，中國HPV疫苗批簽發(fā)量從2017年獲批上市的145．52萬瓶/支增長至2020年1240．41萬瓶/支年均復(fù)合增長率達(dá)104%。宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，發(fā)病率年均增速高達(dá)10．5%，發(fā)病最小年齡不到20歲。2020年我國宮頸癌新發(fā)病例達(dá)11萬例，死亡病例將近6萬例。HPV疫苗能預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，隨著滲透率的提升以及民眾自我保護(hù)意識的增強(qiáng)，HPV疫苗市場需求大幅提升，同時也呈現(xiàn)出供不應(yīng)求的狀態(tài)。研究機(jī)構(gòu)預(yù)測，按照3．56億適齡女性、每人3針計算，我國HPV疫苗市場缺口超過10億支。近年來，隨著中國市場滲透率不斷提高，以及相關(guān)政策的支持，為了讓中國人用上價格合理的HPV疫苗，同時解決供應(yīng)問題，HPV疫苗企業(yè)紛紛布局，試圖搶占百億市場。在9價疫苗領(lǐng)域，博唯生物、康樂衛(wèi)士以及萬泰生物這三家企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入三期臨床階段。在4價疫苗領(lǐng)域，開展臨床的產(chǎn)品有3家。目前進(jìn)展最快的是北京、成都生物制品研究所產(chǎn)品，已經(jīng)進(jìn)入三期階段。而在2價疫苗領(lǐng)域，除萬泰生物外，上海澤潤在HPV疫苗的布局進(jìn)展最快，已經(jīng)到了審批階段，即將進(jìn)入商業(yè)化階段。同時為了應(yīng)對競爭，國內(nèi)一些企業(yè)已經(jīng)著眼于更高價的HPV疫苗產(chǎn)品。中國生物所在研的11價HPV疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床2期階段，浙江普康在研的16價HPV疫苗已經(jīng)處于臨床1期階段。隨著越來越多的國產(chǎn)HPV疫苗企業(yè)參與研發(fā)，如果未來上市的疫苗越來越多將大大降低HPV疫苗的價格，惠及更多的患者，填補(bǔ)市場極大的空缺。普及宮頸癌防治知識，降低患病風(fēng)險（一）廣泛宣傳宮頸癌防治知識和理念各地衛(wèi)生健康部門組織專業(yè)機(jī)構(gòu)編制發(fā)布宮頸癌防治健康教育核心信息，科學(xué)宣傳HPV疫苗接種、宮頸癌篩查必要性等知識，充分發(fā)揮各級工會、婦聯(lián)、學(xué)會和協(xié)會等社會組織作用，利用互聯(lián)網(wǎng)、移動客戶端等新媒體和傳統(tǒng)媒體，全方位、多層次開展社會倡導(dǎo)活動和公益廣告宣傳，提高廣大婦女健康第一責(zé)任人意識。加強(qiáng)青少年生殖健康教育。針對流動人口、脫貧地區(qū)、少數(shù)民族地區(qū)等重點(diǎn)人群和地區(qū)開發(fā)適宜的宣教材料，幫助婦女了解宮頸癌防治政策和服務(wù)項目，主動接受服務(wù)。（二）促進(jìn)HPV疫苗接種對于符合要求的國產(chǎn)HPV疫苗加快審評審批。加強(qiáng)HPV疫苗接種規(guī)范化管理，建立真實完整的疫苗購進(jìn)、儲存、分發(fā)、供應(yīng)記錄，及時公布有資質(zhì)的接種單位名單，做好疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測和處置。積極發(fā)揮學(xué)校在組織動員方面的作用，提升適齡女孩HPV疫苗接種意愿。鼓勵有條件的地區(qū)開展HPV疫苗接種試點(diǎn)，探索多種渠道支持資源不足地區(qū)適齡女孩接種。規(guī)范宮頸癌治療，加大醫(yī)療救治保障力度（一）規(guī)范宮頸癌診療服務(wù)推廣應(yīng)用統(tǒng)一規(guī)范的宮頸癌診療指南，推進(jìn)臨床路徑管理，完善康復(fù)指導(dǎo)、疼痛管理、護(hù)理和營養(yǎng)、心理支持等配套措施，提高宮頸癌患者生存率和生活質(zhì)量。發(fā)揮中醫(yī)藥在宮頸癌防治中的優(yōu)勢和作用，探索中西醫(yī)結(jié)合防治新模式。（二）做好宮頸癌患者救助救治完善以基本醫(yī)療保險為主體，醫(yī)療救助為托底，補(bǔ)充醫(yī)療保險、商業(yè)健康保險、慈善捐贈、醫(yī)療互助等共同發(fā)展的多層次醫(yī)療保障體系，合力減輕宮頸癌患者就醫(yī)負(fù)擔(dān)。民政、工會、婦聯(lián)密切配合，協(xié)同加強(qiáng)對符合條件患者的救助。宮頸癌已成為全球最常見的婦科腫瘤之一宮頸癌是全球婦女生殖道的常見惡性腫瘤。據(jù)ICO/IARCHPVInformationCentre估計，2020年全球約有604，127個宮頸癌新發(fā)病例，共造成約341，831人死亡，死亡率/發(fā)病率約為57%，其中，中國報告了約109，741例宮頸癌新發(fā)病例和59，060例死亡病例，占全球?qū)m頸癌確診病例的18．2%和死亡病例的17．3%，宮頸癌已成為世界上15至44歲婦女中第二大癌癥。根據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國女性宮頸癌發(fā)病率自2000以來呈現(xiàn)上升趨勢，2000年至2016年間的平均年百分比變化（AAPC）為8．5%。人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間具有高相關(guān)性。1995年國際癌癥研究協(xié)會（IARC）認(rèn)定HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，臨床證明，幾乎所有（99．7%）的宮頸癌都是HPV感染所引起。此外，HPV感染不僅僅導(dǎo)致宮頸癌，85-90%的肛門癌、70-75%的陰道癌、30%的外陰癌也與HPV感染密切相關(guān)。根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，在美國，每年大約有46，143例新的癌癥病例的發(fā)病部位是經(jīng)常發(fā)現(xiàn)HPV的身體部位，其中大約有36，500例病例由HPV導(dǎo)致。HPV感染十分常見，其中高危基因型需要引起關(guān)注。根據(jù)CNKI，HPV是女性生殖道及皮膚黏膜常見病原體，有80%以上的女性一生中至少感染過一次HPV，雖然90%以上的HPV感染可在2年內(nèi)自然清除，但也有少部分感染高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）且具有高危因素的女性在持續(xù)感染的狀態(tài)下逐步發(fā)展成宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）甚至宮頸癌。目前已確定的HPV型別有200余種，根據(jù)有無致癌性，NMPA根據(jù)WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)IARC的建議，將HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68定義為高危型，而將HPV26/53/66/73/82定義為中危型，其中以HPV16/18誘發(fā)癌變的風(fēng)險最高。HPV疫苗可有效預(yù)防宮頸癌，全國HPV疫苗滲透率仍有待提升HPV疫苗是全球首個可用于預(yù)防癌癥的疫苗。目前我國宮頸癌預(yù)防主要有三級預(yù)防措施：一級預(yù)防是病因?qū)W預(yù)防，即通過接種HPV疫苗、健康的生活方式等來減少HPV感染；二級預(yù)防是通過宮頸癌篩查及時發(fā)現(xiàn)并處理癌前病變；三級預(yù)防是對已確診的宮頸癌進(jìn)行治療，預(yù)防疾病進(jìn)一步惡化。其中一級預(yù)防接種HPV疫苗是最有效、最簡便、最經(jīng)濟(jì)的方式。全球已有超過半數(shù)的國家將HPV疫苗納入免疫規(guī)劃。根據(jù)PreventiveMedicine，截至2020年6月，55%（107/194）的WHO成員國將HPV疫苗納入國家級或地區(qū)級免疫規(guī)劃。美洲和歐洲是迄今為止開始實行免疫規(guī)劃最多的地區(qū)，分別有85%和77%的國家已經(jīng)實行。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家與地區(qū)將HPV納入免疫規(guī)劃的國家較多，在2006年HPV疫苗問世至2019的十幾年間，已有88%的高收入國家將HPV納入了免疫規(guī)劃，中低收入國家自2009年開始才有國家開始實行免疫規(guī)劃，且目前的覆蓋率遠(yuǎn)低于高收入國家?？紤]到HPV疫苗較高的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，預(yù)計未來將會有更多的國家或地區(qū)將其納入國家免疫規(guī)劃。我國HPV疫苗滲透率逐年增長，但仍處于較低水平。根據(jù)中國疾控中心免疫規(guī)劃中心宋祎凡等9人去年在《中國疫苗和免疫》上聯(lián)合發(fā)表的文章，2018-2020年中國9-45歲適齡女性累計接種2，159．74萬劑次HPV疫苗，其中2018年、2019年和2020年分別接種285．46萬劑、644．99萬劑和1，229．32萬劑，累計估算接種率分別為0．30%、0．97%和2．24%，累計接種率的CAGR為173%。分地區(qū)來看，經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的北京、上海和浙江累計接種率最高，西藏、青海和新疆的累計接種率最低。雖然各省級行政區(qū)在2018-2020年間接種率的增長均呈現(xiàn)提速狀態(tài)，但我國HPV疫苗滲透率仍處于較低水平，這主要是由于接種成本較高且疫苗供應(yīng)不足。我國開始逐步推行HPV疫苗接種惠民政策，市場需求有望進(jìn)一步釋放。WHO于2020年11月發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，提出到2030年實現(xiàn)90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種的目標(biāo)，中國對此戰(zhàn)略表示全力支持。HPV疫苗接種雖未納入國家免疫規(guī)劃，但國家衛(wèi)健委積極推動有條件的地方將HPV疫苗接種納入當(dāng)?shù)鼗菝裾?。廣東、海南、福建3省先后啟動實施全省適齡女孩免費(fèi)接種國產(chǎn)二價HPV疫苗工作，將其納入2022年省為民辦實事項目。此外，濟(jì)南、廈門等城市相繼出臺了適齡女孩HPV疫苗免費(fèi)接種政策，成都對適齡在校女生接種HPV疫苗給予600元定額補(bǔ)助，深圳將HPV疫苗接種納入醫(yī)保個人賬戶支付范圍。同時，全國各地通過日常診療、知識講座、篩查義診、主題活動等途徑開展了形式多樣的宮頸癌防治社會宣傳和健康教育，群眾宮頸癌防治相關(guān)知識和健康意識明顯提升。宮頸癌防治基本原則堅持統(tǒng)籌協(xié)調(diào)、部門聯(lián)動。統(tǒng)籌各方資源，健全政府主導(dǎo)、部門協(xié)作、社會參與的宮頸癌綜合防治機(jī)制。堅持預(yù)防為主、防治結(jié)合。提高廣大婦女健康素養(yǎng)和保健技能，強(qiáng)化宮頸癌早期預(yù)防，促進(jìn)宮頸癌早篩早診早治。堅持創(chuàng)新發(fā)展、科技驅(qū)動。聚焦宮頸癌防治難點(diǎn)問題完善工作機(jī)制和服務(wù)模式，促進(jìn)新技術(shù)參與宮頸癌防治關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提高服務(wù)效率效果。堅持公平可及、促進(jìn)均衡。著力加強(qiáng)資源不足地區(qū)宮頸癌防治工作，關(guān)注弱勢群體，縮小城鄉(xiāng)、地區(qū)差距，助力鄉(xiāng)村振興。全球市場及趨勢2016-2020年，全球HPV疫苗的市場規(guī)模從22．6億美元增長至42．2億美元，年復(fù)合增長率16．9%，主要受到發(fā)達(dá)國家HPV接種率提升的驅(qū)動。在未來更多HPV疫苗獲批，HPV疫苗在中、低等收入國家持續(xù)滲透及男性接種人群的增加下，預(yù)計到2025年，全球HPV疫苗市場規(guī)模達(dá)到105．2億美元，年復(fù)合增長率為20%。2020年，全球適宜接種的HPV疫苗的女性人數(shù)（9-45歲）達(dá)到20．56億人。其中，適宜接種HPV疫苗的9-14歲女孩人數(shù)為3．12億，接種HPV疫苗的14-45