利尿藥及合成降血糖藥物

利尿藥及合成降血糖藥物第1頁(yè)/共49頁(yè)第十章利尿藥及合成降血糖藥物

diureticsandsynthetichypoglycemicdrugs第2頁(yè)/共49頁(yè)第一節(jié)口服降血糖藥糖尿?。河捎诓煌∫蛞鹨葝u素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征?！叭嘁簧佟?/p>

多尿、多飲、多食，消瘦第3頁(yè)/共49頁(yè)原發(fā)性糖尿病–I型糖尿病，胰島素依賴型糖尿病–胰島素絕對(duì)不足，采取胰島素補(bǔ)充療法II型糖尿病–非胰島素依賴型糖尿病NIDDM–約90%以上的糖尿病人屬非胰島素依賴型糖尿病–胰島素相對(duì)不足，口服降糖藥第4頁(yè)/共49頁(yè)NIDDM的病因和發(fā)病機(jī)制1）胰島素分泌不足2）胰島素釋放延遲3）胰島素外周組織作用損害4）肝糖產(chǎn)生增加口服降糖藥的作用機(jī)制①改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收②增加胰島素分泌量和速度③抑制肝糖產(chǎn)生④增加胰島素敏感性⑤增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝第5頁(yè)/共49頁(yè)口服降血糖藥的分類（按機(jī)制）促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類減少腸道吸收葡萄糖的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑類改善糖尿病并發(fā)癥的藥物第6頁(yè)/共49頁(yè)一、磺酰脲類降糖機(jī)制：刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除長(zhǎng)時(shí)間使用能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結(jié)合能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖元合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。第7頁(yè)/共49頁(yè)甲苯磺丁脲化學(xué)名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺性質(zhì)：幾乎不溶于水磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產(chǎn)生正丁胺臭味，可鑒定。第8頁(yè)/共49頁(yè)發(fā)現(xiàn)1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒?。↖PTD，2254RP），病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用第9頁(yè)/共49頁(yè)合成由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對(duì)甲苯磺酰脲縮合來(lái)制備第10頁(yè)/共49頁(yè)應(yīng)用：降糖作用較弱，但安全有效，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。代謝：在肝臟內(nèi)降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要從腎臟排出。半衰期6h左右，短效藥罕有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用。第11頁(yè)/共49頁(yè)結(jié)構(gòu)與代謝特點(diǎn)Chlorpropamide的對(duì)位氯不易代謝失活–半衰期較長(zhǎng)Acetohexamide對(duì)位羰基在肝臟被還原成仲醇–使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)間延長(zhǎng)Tolazamide二步氧化成羧酸失活–代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用時(shí)間較長(zhǎng)氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲第12頁(yè)/共49頁(yè)格列苯脲第二代代表藥化學(xué)名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，幾乎無(wú)臭，無(wú)味。不溶于水。對(duì)濕度比較敏感，易水解。過(guò)程與甲苯磺丁脲相似。代謝：不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低。第13頁(yè)/共49頁(yè)合成：第14頁(yè)/共49頁(yè)格列美脲新一代降糖藥降糖效果與格列苯脲相似，但用量小，更安全，特別適用于對(duì)其他磺酰脲類失效的患者。第15頁(yè)/共49頁(yè)二、雙胍類降糖機(jī)制：增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化代謝，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖；能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。歷程：苯乙雙胍二甲雙胍丁福明乳酸中毒毒性較弱第16頁(yè)/共49頁(yè)鹽酸二甲雙胍化學(xué)名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽性質(zhì)：易溶于水，水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；與10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘顯紅色。II型糖尿病患者一經(jīng)確診應(yīng)盡早開(kāi)始使用二甲雙胍。

第17頁(yè)/共49頁(yè)合成由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合吸收與代謝吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時(shí)）很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合幾乎全部以原形由尿排出–因此腎功能損害者禁用–老年人慎用第18頁(yè)/共49頁(yè)作用特點(diǎn)Metformin的降糖作用弱于Phenformin?副作用小，使用安全–罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖–約20%的人有輕度胃腸反應(yīng)第19頁(yè)/共49頁(yè)三、苯丙氨酸類那格列奈化學(xué)名：(-)-N-(反式-4-

異丙基環(huán)己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸無(wú)臭，味苦。不溶于水。毒性很低，降糖作用良好。為手性藥物Ｒ活性高出Ｓ100倍。代謝：產(chǎn)生至少8種代謝物，只有一種由微弱活性，其余均無(wú)。第20頁(yè)/共49頁(yè)作用特點(diǎn)1.對(duì)胰島特異受體和K+-ATP通道的選擇性較高，故對(duì)心血管的影響較小，安全性高。2.對(duì)K+-ATP通道有“快開(kāi)”“快閉”作用，起效迅速，模擬人體生理模式3.對(duì)血糖水平更敏感，增強(qiáng)其在高血糖下活性4.在代謝受損時(shí)作用更強(qiáng)5.反復(fù)應(yīng)用無(wú)去敏作用被稱為“胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑”“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”第21頁(yè)/共49頁(yè)應(yīng)用：適用于通過(guò)抑制飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲雙胍不能有效控制血糖或?qū)Χ纂p胍不能耐受的患者及老年患者。其他同類藥物瑞格列奈(第一個(gè))降血糖作用強(qiáng)，但由于K+-ATP通道選擇性低，心臟毒性高米格列奈(第三個(gè))起效更快，療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)少，作為早期及輕度糖尿病的一線治療藥。第22頁(yè)/共49頁(yè)四、噻唑烷二酮類機(jī)制：增敏劑，通過(guò)改善胰島素抵抗（增加敏感性）對(duì)II型糖尿病產(chǎn)生治療作用馬來(lái)酸羅格列酮化學(xué)名：5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮馬來(lái)酸鹽第23頁(yè)/共49頁(yè)代謝：體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失活，幾乎無(wú)原型藥物排出，產(chǎn)物主要為N-脫甲基吡啶環(huán)，3-或5-羥基化產(chǎn)物。應(yīng)用：適于飲食管理和運(yùn)動(dòng)治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素治療欠佳的II型糖尿病患者。主要不良反應(yīng)：引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，輕度水腫及貧血。第24頁(yè)/共49頁(yè)利尿藥常作為抗高血壓用藥降低血容量–排鈉利水長(zhǎng)期服用利尿藥后，使β2受體密度下降40％，–使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低–原發(fā)性高血壓患者的腎上腺β2受體可達(dá)正常人的2倍間接使細(xì)胞內(nèi)Na+降低–阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流–也調(diào)節(jié)了血壓第二節(jié)利尿藥第25頁(yè)/共49頁(yè)腎小管重吸收

第26頁(yè)/共49頁(yè)作用機(jī)理-原尿的重吸收

直接影響–影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例間接影響–作用于某些酶和受體–導(dǎo)致尿量增加–腎臟加快對(duì)尿的排泄第27頁(yè)/共49頁(yè)按效能分為三類高效能利尿藥：髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部中效能利尿藥：髓袢升支粗段皮質(zhì)部，遠(yuǎn)曲小管前段低效能利尿藥：近曲小管，遠(yuǎn)曲小管后段，皮質(zhì)集合管利尿藥分類滲透性利尿藥--甘露醇碳酸酐酶抑制劑--乙酰唑胺，氫氯噻嗪髓袢升支利尿藥--呋噻米，依他尼酸保鉀利尿藥--螺內(nèi)酯，氨苯喋啶第28頁(yè)/共49頁(yè)一、滲透利尿藥形成高滲，阻止重吸收–不易代謝的低分子量的化合物–能過(guò)濾通過(guò)腎小球到腎小管–不再被重吸收

多羥基化合物（異山梨醇）

糖（葡萄糖、蔗糖）第29頁(yè)/共49頁(yè)甘露醇（D-Mannitol）作用特點(diǎn)D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高–使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓–在體內(nèi)不代謝經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后幾乎不為腎小管再吸收–在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡–導(dǎo)致水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外–產(chǎn)生脫水和利尿作用第30頁(yè)/共49頁(yè)不良反應(yīng)

體液電解質(zhì)失調(diào)等

氣溫較低時(shí)析出結(jié)晶

可發(fā)生組織腫脹或壞死–注射時(shí)漏出血管外第31頁(yè)/共49頁(yè)呋塞米（強(qiáng)效利尿藥）化學(xué)名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸性質(zhì)：鈉鹽水溶液，加CuSO4綠色沉淀醇溶液，加對(duì)-二甲氨基苯甲醛，顯紅色二、髓袢升支利尿藥第32頁(yè)/共49頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氯原子和磺酰氨基取代理化性質(zhì)：具有酸性，pKa3.9Furosemide的酸性比噻嗪類強(qiáng)–羧基和磺酰氨基第33頁(yè)/共49頁(yè)機(jī)制：屬磺酰胺類利尿藥，完全無(wú)碳酸酐酶的抑制作用

作用在腎臟髓質(zhì)升支部位很強(qiáng)的抑制重吸收的作用–也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管

起效快但作用時(shí)間短作用特點(diǎn)

Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍。–作用時(shí)間則較短為6~8h，F(xiàn)urosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用，而且還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用第34頁(yè)/共49頁(yè)代謝：多以原藥排泄，一部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，較少代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸應(yīng)用：急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及慢性腎功能不全。不良反應(yīng)：體液和電解質(zhì)的失衡，高尿酸癥，

胃腸道反應(yīng)第35頁(yè)/共49頁(yè)合成第36頁(yè)/共49頁(yè)三、碳酸酐酶抑制劑促進(jìn)Na+的重吸收–H+在腎小管與Na+交換

抑制碳酸酐酶作用，導(dǎo)致Na+濃度增加機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量第37頁(yè)/共49頁(yè)氫氯噻嗪化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物性質(zhì)：易溶于堿水溶液，固體穩(wěn)定，水溶液水解第38頁(yè)/共49頁(yè)發(fā)現(xiàn)磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團(tuán)后–排Na+和Cl-的作用顯著增強(qiáng)在苯核上引入Cl-和NH2后，可進(jìn)一步增加活性–弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)NH2

被酰化后，意外地環(huán)合成苯并噻二嗪類第39頁(yè)/共49頁(yè)代謝：很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄作用機(jī)制及應(yīng)用：對(duì)碳酸酐酶抑制作用很弱，主要抑制Na+、Cl-和H2O的重吸收，有輕微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用慢性心功能不全，原發(fā)性高血壓病，尿崩癥，高尿鈣不良反應(yīng)

長(zhǎng)期使用可發(fā)生缺鉀過(guò)敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡–如低血鉀、低氯堿中毒噻二唑類藥物具有交叉過(guò)敏反應(yīng)第40頁(yè)/共49頁(yè)合成，構(gòu)效關(guān)系可用酮基代替被烷基取代延長(zhǎng)作用時(shí)間引入親脂性取代基增加活性無(wú)雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推電子基如甲氧基等使活性降低除去或被其他集團(tuán)取代失去利尿活性第41頁(yè)/共49頁(yè)類似藥物

喹唑啉酮衍生物–酮基置換苯并噻二唑的砜基

有利尿作用，副作用也相同–結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似美托拉索喹乙宗第42頁(yè)/共49頁(yè)Chlorothalidone（氯噻酮）–對(duì)Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化–體外試驗(yàn)表明，其對(duì)碳酸酐酶的抑制作用比Hydrochlorothiazide強(qiáng)70倍，作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48-72小時(shí)。第43頁(yè)/共49頁(yè)乙酰唑胺化學(xué)名：N-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺性質(zhì)：有弱酸性，易溶于堿性水溶液，微溶于水鈉鹽能與重金屬鹽形成沉淀與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯香味第44頁(yè)/共49頁(yè)機(jī)制：磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)性抑制

機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶，影響尿的