中重度哮喘治療方案的調(diào)整

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全球哮喘防治創(chuàng)議【發(fā)布日期】

2007【出處】

中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志2007年9月第6卷第5期【中文正文】

支氣管哮喘防治全球創(chuàng)議(GINA)將哮喘的嚴(yán)重程度分為三度四級(jí),其中三級(jí)和四級(jí)屬于中度和重度哮喘。在整個(gè)哮喘人群當(dāng)中,中重度哮喘大約只占1/3,但在臨床上輕度哮喘患者很少就診,中重度哮喘大約占就診患者的2/3甚至更多。中重度哮喘患者由于癥狀明顯,頻繁就診,因?yàn)橄刂撇涣?經(jīng)常出現(xiàn)急性發(fā)作,需要住院治療,雖然人數(shù)不是很多,但占用了大部分的醫(yī)療資源。無論是從提高哮喘防治的整體水平的角度,還是從減少哮喘疾病負(fù)擔(dān)的角度,都應(yīng)當(dāng)將中重度哮喘作為哮喘長(zhǎng)期管理的主要的目標(biāo)人群。

一、中重度哮喘的推薦治療方案

對(duì)于一個(gè)中度的哮喘患者,GINA推薦的首選治療是低到中劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)加長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)。當(dāng)然也可以考慮ICS加其他的控制性藥物,如緩釋茶堿、白三烯調(diào)節(jié)劑等等。而對(duì)于重度的哮喘患者,GINA首先推薦大劑量的ICS加LABA。2006年GINA進(jìn)行了第5版修訂,其中一個(gè)重大的改變就是不再使用嚴(yán)重程度的概念,而代之以哮喘控制的概念,將哮喘分為控制的哮喘、部分控制的哮喘、沒有控制的哮喘以及急性發(fā)作的哮喘。而所有的治療措施都是根據(jù)哮喘的控制水平進(jìn)行調(diào)整,也就是說,2006的GINA治療的核心是基于控制水平的哮喘管理。具體到不同的控制水平采取什么樣的治療措施,GINA推薦了五個(gè)級(jí)別的治療。從第三級(jí)到第四級(jí),GINA仍然首先推薦ICS加LABA的聯(lián)合治療,當(dāng)然也可以選擇其他的控制性藥物。而第五級(jí)的治療,主要針對(duì)的是所謂的難治性哮喘,經(jīng)過第四級(jí)的初始治療仍然不能取得哮喘的控制,則可能需要在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上加口服糖皮質(zhì)激素或者抗IgE治療[1]。

近年來的基礎(chǔ)研究和臨床研究發(fā)現(xiàn),ICS和LABA兼顧了哮喘的兩個(gè)基本的病理生理環(huán)節(jié)。ICS主要針對(duì)氣道炎癥以及氣道重構(gòu),而LABA主要解決氣道平滑肌內(nèi)源性功能障礙的問題。但是在一些具體的環(huán)節(jié)上,兩者之間又有交叉和重疊,如LABA除了能夠舒張支氣管平滑肌之外,也能夠穩(wěn)定炎性細(xì)胞膜,阻斷炎性介質(zhì)的釋放,因此也具有一定的抗炎活性。更重要的是,ICS和LABA在細(xì)胞水平和分子水平還具有協(xié)同效應(yīng)。ICS加LABA聯(lián)合治療的臨床療效已經(jīng)得到了大量臨床研究的支持,例如2004年完成的一項(xiàng)名為GOAL的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)[2]。這項(xiàng)研究有包括中國(guó)在內(nèi)的全世界數(shù)十個(gè)醫(yī)院數(shù)千例哮喘患者參加。GOAL研究的最后結(jié)果顯示,通過以哮喘完全控制為目標(biāo)的聯(lián)合治療,有40%的哮喘患者能夠取得完全控制,超過80%的患者能夠取得哮喘的良好控制。由于上述原因,2002年之后歷次修訂的GINA,均將ICS加LABA的聯(lián)合治療作為中重度哮喘的首選治療模式,其他的一些聯(lián)合治療模式,如ICS聯(lián)合緩釋茶堿或白三烯受體調(diào)節(jié)劑,總體上療效不如ICS加LABA。

二、哮喘治療的可變性和不變性

哮喘的本質(zhì)是一種氣道炎癥性疾病,這種慢性炎癥具有長(zhǎng)期持續(xù)的特征,非常頑固,無癥狀的哮喘患者仍然存在氣道炎癥,而正規(guī)的抗炎治療,雖然能夠抑制氣道炎癥,但很難完全清除[3]。因此,抗炎治療是一個(gè)長(zhǎng)期的甚至是終身的任務(wù),從這個(gè)角度而言,在哮喘的治療當(dāng)中首先應(yīng)當(dāng)考慮的是治療的穩(wěn)定性、不變性和持續(xù)性。

但是哮喘的本質(zhì)還具有矛盾的另一個(gè)方面,就是所謂哮喘的可變性或者叫變異性。所謂變異性,指的是哮喘的癥狀和肺功能在一天、數(shù)天、數(shù)月或一年當(dāng)中的不同季節(jié)之間是不同。這一點(diǎn)也是哮喘的一個(gè)基本的特征。病史當(dāng)中癥狀具有變異性的特點(diǎn)是診斷哮喘的必要條件。相應(yīng)的,哮喘的控制水平也是波動(dòng)的。

因此,一個(gè)好的哮喘治療方案,應(yīng)當(dāng)與哮喘的嚴(yán)重程度相一致,與當(dāng)前的哮喘控制水平相一致。其最終的目的,在于以最少的藥物、最低的成本取得最佳的哮喘控制。而最少的藥物,也就意味著藥物的不良反應(yīng)最少,長(zhǎng)期治療的安全性最高。

對(duì)大多數(shù)控制性藥物而言,數(shù)天之內(nèi)就可以看到療效的出現(xiàn)、癥狀的改善,但是要取得充分的療效,需要3～4個(gè)月的時(shí)間。而那些病情較重的患者,或者是長(zhǎng)期沒有治療或治療不充分的病人,要取得滿意的療效,則需要更長(zhǎng)的時(shí)間。另外一點(diǎn),在治療的初期,在炎癥很活躍的時(shí)候,需要較大劑量的抗炎藥物來盡快控制炎癥,而在炎癥降低到一個(gè)較低的水平,在維持治療的階段,則僅需要相對(duì)較低劑量的藥物即可。GINA反復(fù)強(qiáng)調(diào),一旦哮喘取得控制,就應(yīng)當(dāng)考慮降級(jí)治療,其目的如前所述,是為了以最少的藥物維持最好的哮喘控制,這里面有安全性的考慮,有費(fèi)用的問題,也有病人依從性的問題。實(shí)際上,作為一名呼吸?？漆t(yī)生,從哮喘治療的第一天開始,就要考慮在合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行降級(jí)治療。

三、關(guān)于初始治療

2006年GINA推薦,對(duì)大多數(shù)新診斷沒有治療的患者,以及間斷治療或停止治療較長(zhǎng)時(shí)間的患者,初始治療從第二級(jí)開始。所謂的第二級(jí)治療,也就是低劑量到中等劑量的ICS或單用白三烯調(diào)節(jié)劑。而對(duì)那些癥狀明顯的患者,則推薦從第三級(jí)開始治療,也就是低劑量的ICS加LABA或其他控制性藥物。我國(guó)的哮喘患者常常因?yàn)榘Y狀明顯才會(huì)就診,對(duì)初診的患者很難使用控制還是沒有控制的概念,這個(gè)時(shí)候需要的是正確地判斷疾病的嚴(yán)重程度。因此,國(guó)內(nèi)很多專家認(rèn)為三度四級(jí)分類方法還是有其存在的合理性,至少在初始治療的時(shí)候,仍然是一個(gè)很有價(jià)值的參考指標(biāo)。就我國(guó)的具體情況,大多數(shù)就診的患者屬于中重度哮喘,從二級(jí)開始可能存在治療不足的問題。因此,起始治療可能需要從三級(jí)甚至四級(jí)開始。而初始治療的成敗對(duì)于下一步的治療,對(duì)于患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心,建立起對(duì)醫(yī)生的信任,以及是否能夠堅(jiān)持長(zhǎng)期維持治療,具有至關(guān)重要的意義。因此,中重度哮喘的初始治療不宜從低級(jí)別開始,不宜一點(diǎn)點(diǎn)爬坡,而要爭(zhēng)取一步到位,立竿見影。也就是說,初始治療需要強(qiáng)化治療。強(qiáng)化治療也應(yīng)根據(jù)病人的病情,大多數(shù)患者通過三級(jí)到四級(jí)的治療就能取得滿意的效果,而病情較重的患者,可以考慮短程的升級(jí)強(qiáng)化,例如,布地奈德/福莫特羅160/4.5每天加量到4吸,而不是通常的早1吸晚1吸,或者在聯(lián)合治療的同時(shí)口服小劑量的潑尼松5～10mg,療程5～7d。在ICS加LABA的基礎(chǔ)上,口服β2受體激動(dòng)劑或茶堿,也有助于迅速取得哮喘的控制。

四、關(guān)于降級(jí)治療

什么時(shí)候考慮降級(jí)治療呢?不是一旦控制就降級(jí),而是要維持控制至少3個(gè)月。2006年GINA指出:如果采用ICS加LABA以及其他的控制性藥物的聯(lián)合治療模式,在取得哮喘控制之后3個(gè)月,應(yīng)當(dāng)首先從ICS開始減量,每3個(gè)月減少50%,直到最低劑量的ICS,然后才停用其他的控制性藥物如LABA,ICS仍然需要繼續(xù)維持。最低劑量的ICS維持了1年,哮喘仍然維持控制,沒有復(fù)發(fā),可以考慮停藥觀察。實(shí)際上降級(jí)治療分為兩種情況。第一種情況是單獨(dú)使用ICS取得哮喘控制,ICS的減量原則與上述一樣。減量到最低劑量仍然能夠維持哮喘控制的時(shí)候,如布地奈德每天只需要200μg,可以將每日2次改為每日1次給藥。第二種情況是聯(lián)合治療的降級(jí),首先從ICS開始減量,每3個(gè)月減少50%,到最低劑量的時(shí)候停用LABA。其他的方法包括直接過渡到單獨(dú)使用ICS,或者是將聯(lián)合治療每日2次改為每日1次給藥。GINA特別指出,對(duì)部分哮喘患者,第二種或第三種降級(jí)治療方法有可能導(dǎo)致哮喘控制不良。Bateman等[4]指出,采用中到大劑量聯(lián)合治療取得哮喘控制的患者,在降級(jí)治療階段,繼續(xù)采用小劑量的聯(lián)合治療,比直接過渡到單用ICS,能夠維持更好的哮喘控制水平。

如何選擇降級(jí)治療的最佳時(shí)機(jī)?現(xiàn)在我們依靠的主要是臨床指標(biāo),如癥狀、肺功能。既然哮喘的基本治療目的是抑制氣道炎癥,有沒有可能通過氣道炎癥指標(biāo)的監(jiān)測(cè)來指導(dǎo)降級(jí)治療,如氣道反應(yīng)性、呼出氣NO、呼出氣冷凝物和誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)?這方面國(guó)內(nèi)外都作過不少的研究[5]。2003～2005年我們?cè)M(jìn)行了一個(gè)為期1年6個(gè)月的臨床觀察,以了解氣道反應(yīng)性是否有助于指導(dǎo)降級(jí)治療。我們將中重度哮喘患者分為三組:第一組為固定治療組,在整個(gè)觀察期間舒利迭的劑量不變;第二組為臨床調(diào)整組,根據(jù)癥狀和肺功能進(jìn)行降級(jí)治療;第三組,在臨床指標(biāo)的基礎(chǔ)上,按照預(yù)定的氣道反應(yīng)性指標(biāo)進(jìn)行降級(jí)治療。結(jié)果顯示,聯(lián)合治療能夠有效地降低氣道反應(yīng)性,特別是在前3個(gè)月改善非常明顯,在隨后的6～18個(gè)月中,氣道反應(yīng)性在一個(gè)比較低的范圍內(nèi)波動(dòng)。而在哮喘控制率方面,三種降級(jí)治療方法有顯著的差異。在3,6,12及18個(gè)月中,固定治療組,也就是沒有降級(jí)治療的這一組,哮喘控制率最高;臨床調(diào)整組當(dāng)中降級(jí)治療的人次最多,但哮喘控制率,特別是在療程的后半段,有明顯的降低;氣道反應(yīng)性調(diào)整組,降級(jí)治療的人次稍低于固定治療組,降級(jí)時(shí)間也稍晚,但取得的哮喘控制率與固定治療組基本相當(dāng)。因此,我們認(rèn)為,單純依靠臨床指標(biāo)進(jìn)行降級(jí)治療,并沒有完全解決氣道炎癥的問題,有可能出現(xiàn)哮喘控制不穩(wěn)甚至復(fù)發(fā),而在臨床控制的基礎(chǔ)上結(jié)合氣道反應(yīng)性監(jiān)測(cè),是一種更可靠、更安全的降級(jí)治療模式。

五、關(guān)于升級(jí)治療

GINA指出,一旦哮喘失去控制,應(yīng)當(dāng)立即升級(jí)治療。經(jīng)典的升級(jí)治療就是提高一個(gè)治療級(jí)別。但在臨床工作當(dāng)中,根據(jù)哮喘病情加重的程度、發(fā)生的速度及持續(xù)的時(shí)間,還可以采用一些比較靈活的方式。對(duì)于比較輕的、發(fā)生時(shí)間短的哮喘,可以先給予速效的β2受體激動(dòng)劑,而不急于增加控制性藥物。但重復(fù)使用1～2d,病人仍然不能回復(fù)到原先的水平,則需要增加控制性藥物。研究證實(shí),ICS的劑量至少需要增加4倍,而聯(lián)合治療如ICS加LABA也需要增加4倍的劑量,如信必可加量到每天4吸。經(jīng)濟(jì)比較困難者可以選擇短程口服低劑量的潑尼松或甲基潑尼松龍,療程5～6d,也能夠取得相似的效果。

從廣義的角度來說,急性發(fā)作的治療也是一種升級(jí)治療。對(duì)于急性發(fā)作,更重要的不是在發(fā)作以后去治療,而是如何預(yù)防或阻斷急性發(fā)作。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),急性發(fā)作之前,大多數(shù)病人是能夠預(yù)先感知的,在出現(xiàn)征兆和真正的急性發(fā)作之間,有5～7d的時(shí)間[6]。這樣就給我們提供了一個(gè)進(jìn)行早期干預(yù)的時(shí)間窗或者稱為機(jī)會(huì)窗,在這個(gè)時(shí)間窗當(dāng)中進(jìn)行早期干預(yù),有可能阻止一次急性發(fā)作,或大大減輕急性發(fā)作的的嚴(yán)重程度。

由于布地奈德和福莫特羅快速起效的特點(diǎn),這兩種藥物的復(fù)合制劑(信必可)既可以作為維持治療,也可以作為緩解癥狀治療,即所謂的SMART治療方法[6]。2006年GINA對(duì)這一療法予以高度評(píng)價(jià),指出SMART療法能夠維持更高的哮喘控制水平,降低急性發(fā)作的頻率。而這一點(diǎn),與其在哮喘急性發(fā)作的極早期進(jìn)行干預(yù)有關(guān)。所謂的極早期,也就是前面談到的時(shí)間窗和機(jī)會(huì)窗。

總之,哮喘的治療,特別是中重度哮喘的治療,是一個(gè)不斷評(píng)估、監(jiān)測(cè)和調(diào)整的過程,因此是一個(gè)動(dòng)態(tài)的治療,變化中的治療。這種治療應(yīng)當(dāng)適應(yīng)哮喘的控制水平,要體現(xiàn)哮喘變異性的特點(diǎn)。在調(diào)整的過程當(dāng)中,涉及許多具體的環(huán)節(jié),包括初始治療、降級(jí)治療、升級(jí)治療以及急性發(fā)作的治療。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)病人的具體情況,結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件,謹(jǐn)慎、細(xì)心地從每一個(gè)病例著手,逐步積累經(jīng)驗(yàn),找到調(diào)整的最佳時(shí)機(jī)和最佳方法。

參考文獻(xiàn)

1Nationalinstitutesofhealth,Nationalheart,LungandBloodIn2stitute.Globalstrategyforasthmamanagementandpreven