我國(guó)藥用輔料的現(xiàn)狀及管理對(duì)策研究

我國(guó)藥用輔料的現(xiàn)狀及管理對(duì)策研究

一前言藥用輔料是藥品不可或缺的重要組成部分，與藥品的質(zhì)量和用藥安全息息相關(guān)。但是在實(shí)踐中，它們被片面地當(dāng)做惰性或無(wú)毒物質(zhì)，加上國(guó)內(nèi)實(shí)際使用的品種又較少，因此常常不為人們所重視。但是，藥用輔料作為一種化學(xué)物質(zhì)，本身并不是完全惰性的，有些輔料不僅有活性，甚至還有毒性。特別是近年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)生的一些“藥害”事件，尤其是“齊二藥”事件帶給人們的慘痛教訓(xùn)，引起了社會(huì)公眾對(duì)輔料質(zhì)量越來(lái)越多的關(guān)注。有鑒于此，本研究通過對(duì)國(guó)內(nèi)及上海市藥用輔料的生產(chǎn)、已批準(zhǔn)藥用輔料的注冊(cè)、國(guó)內(nèi)輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)輔料的使用，以及監(jiān)管中存在問題的調(diào)研與分析，并借鑒國(guó)際上相關(guān)的先進(jìn)監(jiān)管辦法，提出加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)管的建議和對(duì)策，以確保藥品的質(zhì)量，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。二國(guó)內(nèi)外藥用輔料的法規(guī)和監(jiān)管要求（一）國(guó)內(nèi)藥用輔料的法規(guī)和管理要求《藥品管理法》第十一條規(guī)定，“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”，但在現(xiàn)有法律法規(guī)中，對(duì)“藥用要求”尚無(wú)明確定義。1.藥用輔料的注冊(cè)管理衛(wèi)生部《關(guān)于新藥審批管理的若干補(bǔ)充規(guī)定》（衛(wèi)藥字〔1988〕第3號(hào)）要求對(duì)新輔料需按《新藥審批辦法》的審批程序進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)。新輔料是“指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)除主藥以外，在我國(guó)首次生產(chǎn)并應(yīng)用的賦形劑和附加劑等”。新輔料分為兩類，第一類是“我國(guó)創(chuàng)制的或國(guó)外僅有文獻(xiàn)報(bào)道的藥用輔料，以及已有化學(xué)物質(zhì)首次作為輔料應(yīng)用于制劑的”；第二類是“國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)并應(yīng)用于制劑的藥用輔料，以及已有的食品添加劑首次作為輔料應(yīng)用于制劑的”。2004年，國(guó)務(wù)院發(fā)布的《國(guó)務(wù)院對(duì)確需保留的行政審批項(xiàng)目設(shè)定行政許可的決定》（國(guó)務(wù)院令〔2004〕第412號(hào)）明確保留了“藥用輔料注冊(cè)”事項(xiàng)，并將其設(shè)定為行政許可項(xiàng)目。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司于2005年頒布了《關(guān)于印發(fā)藥用輔料注冊(cè)申報(bào)資料要求的函》（食藥監(jiān)注函〔2005〕第61號(hào)），發(fā)布了新版的藥用輔料注冊(cè)申報(bào)資料要求，再次明確對(duì)藥用輔料實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)進(jìn)行管理，其中，新藥用輔料和進(jìn)口藥用輔料由國(guó)家食藥監(jiān)局審批，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥用輔料由省食藥監(jiān)局審批。但是，至今尚無(wú)專門關(guān)于藥用輔料的管理辦法出臺(tái)。2.藥用輔料的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)藥典》（2010年版）（以下簡(jiǎn)稱《藥典》）中收載的藥用輔料品種達(dá)到132個(gè)，其中新增品種60個(gè)，修訂標(biāo)準(zhǔn)51個(gè)，并且還首次在《藥典》中增加了藥用輔料通則。3.其他標(biāo)準(zhǔn)目前，藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)還包括省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、食品和化妝品用途的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，以及國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)等。4.生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局雖于2006年頒布了《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，但僅作為推薦的規(guī)范供藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)參照?qǐng)?zhí)行，未強(qiáng)制執(zhí)行。（二）國(guó)外藥用輔料的法規(guī)和管理要求1.美國(guó)的藥用輔料法規(guī)和管理要求《食品、藥品和化妝品法》將輔料（非活性成分）定義[1]為最終產(chǎn)品中除活性成分以外的所有組成部分，要求非處方藥和仿制藥等使用的藥用輔料應(yīng)當(dāng)不影響藥物的安全性、有效性和藥品質(zhì)量。在美國(guó)，輔料獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于藥品，有以下三種機(jī)制[2]：①依照規(guī)定，該物質(zhì)被FDA確定為“通常認(rèn)為是安全的”（GRAS）；②被批準(zhǔn)為食品添加劑的；③在獲得批準(zhǔn)的新藥中因某個(gè)特定功能已被引用和評(píng)估的。一旦輔料在一定的給藥途徑下用于某個(gè)被批準(zhǔn)的藥品，該輔料將不再作為新輔料，在類似的應(yīng)用和劑量范圍內(nèi)該輔料被認(rèn)為是安全的。FDA對(duì)有應(yīng)用史的輔料建立了非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（InactiveIngredientsDatabase，IID），在網(wǎng)上公開供公眾檢索。[3]FDA定義的新輔料[4]，則是①在擬用劑量下預(yù)計(jì)不發(fā)生治療作用（雖然有可能促進(jìn)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，如增加主藥的吸收或控釋），且②在當(dāng)前推薦的暴露劑量、暴露時(shí)間或給藥途徑下，尚沒有充分的安全性資料的。FDA要求申請(qǐng)者提供充分的安全性、適用性和穩(wěn)定性的資料，并保證在GMP標(biāo)準(zhǔn)條件下生產(chǎn)。但是，F(xiàn)DA并沒有設(shè)立獨(dú)立的輔料審批體系，對(duì)新輔料的評(píng)估與新藥申請(qǐng)一并進(jìn)行。FDA于2005年發(fā)布了藥用輔料安全性研究的指導(dǎo)原則，結(jié)合影響輔料安全性的風(fēng)險(xiǎn)因素如以往的使用經(jīng)驗(yàn)、給藥途徑、用量等，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度的高低來(lái)判斷需要進(jìn)行安全性研究的內(nèi)容。對(duì)輔料的質(zhì)量研究，一般參照人用藥品注冊(cè)技術(shù)按照國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則提出的研究基本準(zhǔn)則進(jìn)行研究，該指導(dǎo)原則中將輔料同原料藥一起列為藥物制劑的組分進(jìn)行了論述。根據(jù)規(guī)定，F(xiàn)DA將DMF的申請(qǐng)類型分為五類，[5]其中，第IV類為制劑中所用的輔料、著色劑、調(diào)味劑、香精和其他材料。對(duì)第IV類的輔料DMF文件格式參照第II類原料藥DMF格式要求。DMF文件分為公開部分和保密部分，在提交給FDA后，需要有DMF文件持有者的授權(quán)，其產(chǎn)品的使用者才可以在新藥或其他產(chǎn)品申報(bào)資料中引用該DMF號(hào)，并授權(quán)FDA審閱該DMF文件的保密部分。采用DMF申請(qǐng)的方式，方便了企業(yè)將需要保密的資料和信息提交給官方審查，同時(shí)可以避免將自身的商業(yè)秘密泄露給客戶，但DMF并非法律或FDA強(qiáng)制要求的。若已提交DMF登記的輔料曾經(jīng)在藥品注冊(cè)申請(qǐng)中被FDA評(píng)估過，則FDA對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)引用了相同DMF登記號(hào)的部分將簡(jiǎn)化審查。目前，F(xiàn)DA的非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)收錄的藥用輔料達(dá)2916個(gè)品種規(guī)格；針對(duì)不同劑型的使用限量規(guī)定達(dá)10603個(gè)，品種分類和應(yīng)用規(guī)定非常細(xì)致。當(dāng)然，F(xiàn)DA并非對(duì)所有藥用輔料都要求進(jìn)行DMF登記，而是注重于基于風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)相關(guān)技術(shù)資料對(duì)輔料是否安全可靠來(lái)進(jìn)行個(gè)案的科學(xué)性評(píng)估，并結(jié)合以往的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，判斷其安全性風(fēng)險(xiǎn)是否可被接受。對(duì)于藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，被美國(guó)FDA認(rèn)可的主要是美國(guó)和其他各國(guó)的藥典標(biāo)準(zhǔn)。FDA在對(duì)輔料的質(zhì)量審評(píng)中一般根據(jù)輔料是否被藥典收載，將輔料分為藥典輔料（CompendialExcipient）和非藥典輔料（Non-compendialExcipient）兩大類。對(duì)于非藥典輔料，除了說(shuō)明輔料的規(guī)格等級(jí)外，F(xiàn)DA還要求提供全面的質(zhì)量控制指標(biāo)和方法驗(yàn)證資料，而藥典輔料則可簡(jiǎn)化。現(xiàn)行美國(guó)藥典—國(guó)家處方集（USP32-NF27）共收載有藥用輔料40大類400余個(gè)品種，列入增訂計(jì)劃的有300多個(gè)品種。美國(guó)藥典對(duì)正文收載的藥用輔料的部分品種還列出了制法和安全性資料，以及輔料功能性標(biāo)示要求等。在美國(guó)藥典32版的附錄<1074>中，有關(guān)于輔料生物安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則，按照口服、黏膜、皮膚/局部/經(jīng)皮、經(jīng)鼻/吸入、注射、眼用等六種給藥途徑，以及預(yù)期使用時(shí)間的長(zhǎng)短規(guī)定了不同的安全性要求；[6]附錄<1078>還收載了輔料的GMP要求。2.歐洲的藥用輔料法規(guī)和管理要求歐洲藥品管理局（EMA）在其指導(dǎo)原則CHMP/QWP/39695/2006中將輔料定義為藥物制劑中除活性物質(zhì)以外的組成部分。與美國(guó)相似，歐盟對(duì)藥用輔料亦無(wú)獨(dú)立的申請(qǐng)審批程序，僅在歐盟法令Directive2001/83/EC及Directive2004/27/EC修訂版中，規(guī)定部分由歐盟委員會(huì)指南所列出的特殊輔料，主要是指具有高風(fēng)險(xiǎn)而應(yīng)加強(qiáng)安全性管理的輔料，如生物來(lái)源的、無(wú)菌的和可能含有有毒污染物的輔料，[7]必須與原料藥一樣執(zhí)行GMP。EMA并未建立藥用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)，也未采用輔料的DMF申請(qǐng)制度，而是要求新輔料參照原料藥申報(bào)資料格式，由新藥注冊(cè)申請(qǐng)人在新藥注冊(cè)的同時(shí)提交[8]，并對(duì)新輔料的安全性和必要性均參照ICH指導(dǎo)原則進(jìn)行全面的技術(shù)審評(píng)。在歐盟法令及EMA的指導(dǎo)原則中，還對(duì)抗氧劑、防腐劑等作出了特殊的規(guī)定，指導(dǎo)企業(yè)合理選擇以避免其本身性質(zhì)對(duì)人體造成傷害。對(duì)于常規(guī)輔料，EMA一般僅認(rèn)可歐洲藥典、各成員國(guó)藥典或美國(guó)藥典收載的輔料，以及由歐洲藥品質(zhì)量和健康產(chǎn)品理事會(huì)（EDQM）出具歐洲藥典適用性證書（CertificationofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，CEP，又稱COS）的輔料。EDQM是在歐洲藥典委員會(huì)基礎(chǔ)上成立的，由歐洲理事會(huì)授權(quán)制定藥品官方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、建立標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、進(jìn)行CEP認(rèn)證，以及對(duì)申報(bào)的新藥進(jìn)行抽樣和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)等活動(dòng)的藥品質(zhì)量監(jiān)管機(jī)構(gòu)。EDQM對(duì)原輔料進(jìn)行CEP認(rèn)證及出具的CEP證書是被EMA和歐洲各國(guó)藥監(jiān)部門官方認(rèn)可的。藥品申報(bào)資料中常規(guī)輔料的相關(guān)資料可以CEP證書來(lái)替代。CEP證書有效期為5年。持有CEP證書的輔料生產(chǎn)企業(yè)還需要保證在獲得CEP證書后未進(jìn)行過生產(chǎn)工藝的變更。除歐洲藥典外，在歐盟各國(guó)藥典中，比較主要的有英國(guó)藥典，其收載品種涵蓋了歐洲藥典的品種范圍。與美國(guó)藥典不同，歐洲藥典和英國(guó)藥典對(duì)藥用輔料沒有專門的指導(dǎo)原則附錄，但歐洲藥典在正文各論中對(duì)近100個(gè)輔料收載了非強(qiáng)制性的輔料功能相關(guān)特性指標(biāo)（FRC’s）。[9]對(duì)于藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)，除了歐洲藥典和歐盟各國(guó)藥典外，英國(guó)皇家制藥理事會(huì)所屬的藥學(xué)出版社（PharmaceuticalPress，PhP）聯(lián)合美國(guó)藥劑師協(xié)會(huì)（AmericanPharmacistsAssociation）推出了《藥用輔料手冊(cè)》，最新的第五版收載了300個(gè)輔料品種，包括其品名和別名、化學(xué)名和CAS編號(hào)、實(shí)際分子式、結(jié)構(gòu)式與分子量、功能分類、應(yīng)用劑型或制劑技術(shù)、性狀、藥典標(biāo)準(zhǔn)、典型特性、穩(wěn)定性和儲(chǔ)存條件、藥物相容性、制備方法、安全性、操作注意、許可狀態(tài)、有關(guān)物質(zhì)、一般評(píng)價(jià)、參考文獻(xiàn)、作者、更新日期等共22項(xiàng)條目。[10]該書會(huì)聚了歐美輔料生產(chǎn)和使用企業(yè)及醫(yī)藥領(lǐng)域的120多名權(quán)威專家的智慧和經(jīng)驗(yàn)，其收載的藥用輔料品種信息非常全面，被譽(yù)為藥用輔料的“馬丁代爾”[11]，國(guó)外的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制和法規(guī)監(jiān)管各方均將其作為十分重要和權(quán)威的工具參考書來(lái)使用。3.日本的藥用輔料法規(guī)和管理要求[12]日本厚生勞動(dòng)省將藥用制劑的輔料定義為：在藥品制劑成型時(shí)，以保持其穩(wěn)定性、安全性或均質(zhì)性，或?yàn)檫m應(yīng)制劑的特性以促進(jìn)溶解、緩釋等為目的而添加的物質(zhì)。日本對(duì)新藥用輔料的分類和審評(píng)要求比歐美更嚴(yán)格[13]，對(duì)于與已有使用先例不同的給藥途徑或加大用量的輔料，均按新輔料管理。日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)編撰了《醫(yī)藥品添加物事典》（藥用輔料手冊(cè)），收載有藥用輔料的使用先例，涵蓋了已經(jīng)批準(zhǔn)過的輔料的品名、結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、檢測(cè)指標(biāo)、儲(chǔ)存方法、用途、用量等內(nèi)容。該事典被作為重要的參考資料。未被列入事典的輔料，一般需考慮按新輔料管理，在新藥注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并提交有關(guān)技術(shù)資料。日本的藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較為多樣化，除了法定的《日本藥局方》（日本藥典）收載有部分輔料品種外，還有法定的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)——《醫(yī)藥品添加物規(guī)格》收載了藥典以外的輔料品種。該輔料標(biāo)準(zhǔn)由厚生省下屬的醫(yī)藥食品安全局（PharmaceuticalsandFoodSafetyBureau，PFSB）組織國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所、東京醫(yī)藥品工業(yè)協(xié)會(huì)、大阪醫(yī)藥品協(xié)會(huì)、日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)、日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)和日本表面活性劑工業(yè)會(huì)等參與制定，每三年再版一次，根據(jù)藥典修訂和輔料實(shí)際使用情況對(duì)品種和內(nèi)容進(jìn)行增減修訂。4.第三方國(guó)際性藥用輔料組織的協(xié)調(diào)和管理作用由于輔料種類繁多，來(lái)源五花八門，產(chǎn)值不高，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)大多為兼營(yíng)輔料，沒有專門的藥用輔料生產(chǎn)行業(yè)，而政府監(jiān)管的力量有限，很難像對(duì)藥品和原料藥一樣對(duì)藥用輔料進(jìn)行全面的監(jiān)管，因此，國(guó)外的藥監(jiān)部門更多是借助于第三方的力量來(lái)規(guī)范藥用輔料的生產(chǎn)與使用。其中，最主要的第三方組織是國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（InternationalPharmaceuticalExcipientCouncil，IPEC）。該組織是1991年由藥用輔料生產(chǎn)商和使用企業(yè)發(fā)起成立的，由總部位于美國(guó)（IPECAmericas）、歐洲（IPECEurope）和日本（JPEC）的三個(gè)獨(dú)立的地區(qū)工業(yè)協(xié)會(huì)構(gòu)成的聯(lián)合委員會(huì)，故又稱TRIPEC。2008年，IPEC在中國(guó)香港注冊(cè)成立了IPEC-China，使IPEC的總部增加至4個(gè)。目前，IPEC的會(huì)員企業(yè)在美國(guó)、歐洲、日本和中國(guó)分別有60個(gè)、85個(gè)、108個(gè)和11個(gè)。IPEC組織主要通過與政府監(jiān)管和相關(guān)技術(shù)機(jī)構(gòu)合作協(xié)調(diào)輔料的法規(guī)和技術(shù)指南，促進(jìn)國(guó)內(nèi)外的互相了解和技術(shù)協(xié)調(diào)，以及促使藥用輔料的質(zhì)量、安全性和功能性標(biāo)準(zhǔn)制定，來(lái)促進(jìn)行業(yè)規(guī)范，降低藥用輔料的使用風(fēng)險(xiǎn)，從而保障公眾的用藥安全。IPEC于1995年首次推出了藥用輔料的GMP指南，并于2006年推出了第三版。IPEC-China已于2009年推出了中文版的IPEC藥用輔料指南和GMP指南。三國(guó)內(nèi)藥用輔料的監(jiān)管現(xiàn)狀與分析（一）國(guó)內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)與使用監(jiān)管的基本概況據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前獲得藥品生產(chǎn)許可證的輔料生產(chǎn)企業(yè)共有377個(gè)，其中，規(guī)模較大的有湖州展望藥業(yè)有限公司、山東聊城阿華制藥有限公司、安徽山河藥用輔料有限公司、湖南爾康制藥有限公司等數(shù)十家企業(yè)。另?yè)?jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司于2003年進(jìn)行的藥用輔料使用摸底調(diào)查，在11個(gè)樣本省份中，被調(diào)查的550余個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)，共使用輔料品種510余種（不包括預(yù)混輔料）。[14]其中，來(lái)自具有藥品生產(chǎn)許可證的輔料生產(chǎn)企業(yè)的僅占19%（包括自制自用，如注射用水），來(lái)自化工企業(yè)的為45%，來(lái)自食品生產(chǎn)企業(yè)的為22%，其他企業(yè)占14%。上述藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的510余種輔料中，有輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)（包括國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)）的僅占26.9%，其中，中國(guó)藥典收載品種154種（28.4%）、部頒標(biāo)準(zhǔn)收載33種（6.1%）、各省地方標(biāo)準(zhǔn)品種共31種（5.7%）、國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)品種27種（5.0%）、GB或其他標(biāo)準(zhǔn)品種298種（54.9%）。從中可看出，我國(guó)藥典收載的品種數(shù)不足30%，即使算上部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，品種也不足50%。510余種輔料中具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的有187個(gè)，占被調(diào)查總數(shù)的37%。經(jīng)查詢數(shù)據(jù)庫(kù)，國(guó)家批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)的有87個(gè)，涵蓋15個(gè)品種，批準(zhǔn)進(jìn)口的有68個(gè)，涵蓋約60個(gè)品種，兩者合計(jì)僅有75個(gè)品種，其余多為各省的批準(zhǔn)文號(hào)。（二）上海市藥用輔料的生產(chǎn)與使用現(xiàn)狀1.上海市藥用輔料的生產(chǎn)情況（1）上海市藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的基本情況。通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，截至2009年底，全市共有22個(gè)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)獲得了藥品生產(chǎn)許可證。其中15個(gè)為主營(yíng)藥用輔料的企業(yè)，7個(gè)為藥品生產(chǎn)企業(yè)兼產(chǎn)藥用輔料。目前，上海市藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量較少，主要以民營(yíng)企業(yè)為主，也有國(guó)有企業(yè)和中外合資企業(yè)以及外商獨(dú)資企業(yè)（很少）。其中，有以藥品生產(chǎn)為主的企業(yè)，也有兼營(yíng)其他產(chǎn)品的企業(yè)。（2）上海市藥用輔料生產(chǎn)的監(jiān)管情況。監(jiān)管部門對(duì)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管主要是批準(zhǔn)前的生產(chǎn)許可檢查，注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查，以及批準(zhǔn)后的日?；榈取，F(xiàn)場(chǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，大多數(shù)企業(yè)能夠參照藥用輔料GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)，擁有符合潔凈度要求的生產(chǎn)車間，并且有不少企業(yè)通過了ISO等質(zhì)量體系的認(rèn)證。（3）上海市生產(chǎn)藥用輔料的批準(zhǔn)文號(hào)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，上海市共有藥用輔料批準(zhǔn)文號(hào)53個(gè)，涉及45個(gè)品種。這些批準(zhǔn)文號(hào)在不同時(shí)期分別由原上海市衛(wèi)生局、上海市食品藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局授予（41個(gè)、9個(gè)和3個(gè)），自然對(duì)應(yīng)的批準(zhǔn)文號(hào)格式也各不相同。在53個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)中，按照《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的有34個(gè)，占64.2%；其余為原衛(wèi)生部頒布、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布標(biāo)準(zhǔn)，以及上海市地方標(biāo)準(zhǔn)（既有頒布成冊(cè)的，也有單獨(dú)頒發(fā)的）。標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布年代最早是20年前。近年來(lái)，新批準(zhǔn)的藥用輔料數(shù)量越來(lái)越少，2006年、2007年和2008年新批準(zhǔn)數(shù)分別為1個(gè)、1個(gè)、0個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)申請(qǐng)新產(chǎn)品的積極性很低。近5年來(lái)，僅有4家企業(yè)注冊(cè)了1～5個(gè)新品種。企業(yè)普遍研發(fā)能力較弱，由于藥用輔料市場(chǎng)小，研發(fā)投入高，還存在資金緊張和融資困難等問題，因此，企業(yè)申請(qǐng)新產(chǎn)品注冊(cè)缺乏動(dòng)力。2.上海市藥用輔料的使用情況（1）生產(chǎn)企業(yè)對(duì)使用藥用輔料的管理情況。對(duì)上海市的藥品生產(chǎn)企業(yè)使用藥用輔料情況進(jìn)行調(diào)查，在被調(diào)查的84個(gè)企業(yè)中，有76個(gè)將質(zhì)量作為供應(yīng)商選擇的首選因素，其余關(guān)于供應(yīng)商的因素按其受重視程度依次為產(chǎn)品價(jià)格、企業(yè)信譽(yù)、技術(shù)支持能力和服務(wù)，以及輔料有無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)、穩(wěn)定的供貨能力、運(yùn)輸?shù)谋憷?、付款方式和?duì)制劑產(chǎn)品工藝的影響等。在被調(diào)查的藥品生產(chǎn)企業(yè)中，多數(shù)企業(yè)開展了對(duì)輔料供應(yīng)商的審計(jì)，參與審計(jì)的還包括生產(chǎn)部門、質(zhì)量檢驗(yàn)部門和采購(gòu)部門等。藥品生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)時(shí)，企業(yè)資質(zhì)是最受關(guān)注的重點(diǎn)，其余依次是產(chǎn)品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量，以及生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品檢測(cè)和企業(yè)管理水平。（2）上海市藥用輔料的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)文號(hào)情況。調(diào)查涉及輔料品種283個(gè)，其中177個(gè)品種有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)（包括部頒、局頒標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，下文同），占到總輔料品種數(shù)的62.5%；獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的有163種（包括進(jìn)口批準(zhǔn)文號(hào)、國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)和地方文號(hào)），占到總輔料使用數(shù)的57.6%，較2003年全國(guó)的調(diào)查情況來(lái)看，還是有所改善的。在這283個(gè)輔料品種中，既有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)又有批準(zhǔn)文號(hào)（包括地方批準(zhǔn)文號(hào)）的品種有151個(gè)，有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)而無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)的品種有26個(gè)，沒有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)但有批準(zhǔn)文號(hào)的品種有12個(gè)，既無(wú)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)又無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)的品種有94個(gè)。（三）對(duì)藥用輔料管理現(xiàn)狀問題的分析1.注冊(cè)管理體系不完善，批準(zhǔn)文號(hào)形式不統(tǒng)一根據(jù)規(guī)定，藥用輔料實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理，但至今尚無(wú)專門的藥用輔料注冊(cè)管理辦法，現(xiàn)行的注冊(cè)管理程序由歷史沿襲而來(lái)，形成了國(guó)家和省級(jí)藥品監(jiān)管部門兩級(jí)分工負(fù)責(zé)制，新藥用輔料和進(jìn)口藥用輔料由國(guó)家局審批，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥用輔料由省食品藥品監(jiān)督管理局審批。由于很多輔料的注冊(cè)批件未注明文號(hào)的有效期限，因此由藥監(jiān)部門、衛(wèi)生管理部門頒發(fā)的批準(zhǔn)文號(hào)都在市場(chǎng)上流通的情況非常普遍。另一方面，根據(jù)目前的管理辦法，一些尚無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的但又有長(zhǎng)期應(yīng)用歷史的“老輔料”，既不符合“新輔料”的定義，又不屬于省局審批的范圍，存在著申報(bào)無(wú)門的情況。由于尚未建立一個(gè)全國(guó)的、完整的已批準(zhǔn)藥用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)可供查詢，這就給管理部門和使用企業(yè)及時(shí)了解輔料的資質(zhì)情況帶來(lái)了困難。有不少企業(yè)因不了解各省輔料的審批和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況，不同企業(yè)實(shí)際采用了各種不同的標(biāo)準(zhǔn)，有的明明存在輔料的藥用標(biāo)準(zhǔn)而仍在使用化工或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系不完善（1）藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)形式不統(tǒng)一，來(lái)源及層次多樣。目前使用的藥用輔料執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)包括了《中國(guó)藥典》、原《中國(guó)生物制品規(guī)程》、原衛(wèi)生部部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，以及進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、省級(jí)藥品標(biāo)準(zhǔn)、食品和化妝品用途的標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)等。這些標(biāo)準(zhǔn)的存在，一方面是由于藥用輔料也大量應(yīng)用于其他行業(yè)，造成既有藥品標(biāo)準(zhǔn)，又有其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以及供貨商自己的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并存的局面，在執(zhí)行檢驗(yàn)時(shí)就容易發(fā)生混亂。另一方面則是由于目前這些輔料的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)還不夠完善，檢驗(yàn)項(xiàng)目與保證輔料質(zhì)量以滿足其制劑功能以及控制制劑產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)的目的尚不相匹配，使用企業(yè)因而另行建立或依據(jù)更能體現(xiàn)這種目的的其他標(biāo)準(zhǔn)，比如依國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)來(lái)具體執(zhí)行輔料的檢驗(yàn)工作。（2）現(xiàn)行輔料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種少，分類及等級(jí)規(guī)格缺失。我國(guó)藥典收載72種輔料，除聚乙二醇（PEG）有PEG400、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG4000、PEG6000系列，聚丙烯酸樹脂有聚丙烯酸樹脂Ⅱ、聚丙烯酸樹脂Ⅲ、聚丙烯酸樹脂Ⅳ系列，聚甲丙烯酸銨脂有聚甲丙烯酸銨脂Ⅰ和聚甲丙烯酸銨脂Ⅱ系列標(biāo)準(zhǔn)，以及少數(shù)輔料注明有供注射用外，其他輔料基本上都是不論規(guī)格而采用同一標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況難以適應(yīng)藥品生產(chǎn)要求，與國(guó)際之間有很大的差距。如卡波姆，《中國(guó)藥典》只收載了1個(gè)品種，而美國(guó)藥典除收載卡波姆共聚物外，還收載其六種不同規(guī)格（910，934，934P，940，941，1342）。在《美國(guó)藥典》中，泊羅沙姆也有五種規(guī)格收載（124，188，237，338，407），其他的品種如羥丙甲纖維素、聚維酮等均根據(jù)相應(yīng)的參數(shù)制定了系列品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不同等級(jí)規(guī)格的同名輔料，由于其功能性不同，在藥物制劑中的用途和給藥途徑也隨之不同。（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)指標(biāo)不夠完善。在現(xiàn)行的不少輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)中，往往缺失安全性指標(biāo)。如國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的注射用卵磷脂標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于可能涉及產(chǎn)品安全性的指標(biāo)，如過氧化物、溶血性磷脂酰膽堿、細(xì)菌內(nèi)毒素未進(jìn)行控制，對(duì)于可能影響到產(chǎn)品性能的指標(biāo)——磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的具體含量也未進(jìn)行控制，而同類進(jìn)口產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)中已建立相關(guān)指標(biāo)。國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)中輔料的有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)被作為重點(diǎn)檢測(cè)指標(biāo)，而國(guó)內(nèi)的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中常常缺失這部分檢測(cè)指標(biāo)。另外，國(guó)內(nèi)現(xiàn)行輔料標(biāo)準(zhǔn)中普遍未收載反映輔料性能的指標(biāo)。如羧甲淀粉鈉作為片劑和膠囊劑的崩解劑已被廣泛應(yīng)用于口服藥物的制劑生產(chǎn)中，其主要機(jī)理是通過快速吸水使藥物在較短的時(shí)間內(nèi)顯著溶脹，進(jìn)而起到崩解的作用，但在藥典標(biāo)準(zhǔn)中，羧甲淀粉鈉的吸水膨脹度并未作為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)。而國(guó)外對(duì)性能指標(biāo)則十分重視。（4）藥用標(biāo)準(zhǔn)收載的信息有局限性。目前我國(guó)藥典中，輔料品種項(xiàng)下所披露的信息單一，而實(shí)際生產(chǎn)中藥物與輔料之間、輔料與輔料之間、輔料與設(shè)備表面之間都可能存在相互作用。國(guó)外的藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)某些產(chǎn)品本身或標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的操作會(huì)列出一些注意事項(xiàng)，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的使用者作出提醒和警示。如英國(guó)藥典的3%和30%過氧化氫溶液（防腐劑和除臭劑）項(xiàng)下專門列出了警示條目，提示當(dāng)與還原性有機(jī)物質(zhì)或特定的金屬接觸時(shí)會(huì)發(fā)生降解。像這類有關(guān)注意信息將對(duì)研發(fā)中藥用輔料的選擇及使用等具有指導(dǎo)作用。然而，國(guó)內(nèi)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般沒有這些配伍禁忌、相互作用或使用注意事項(xiàng)等項(xiàng)目。[15]3.藥用輔料選擇和使用上的不規(guī)范有不少藥品生產(chǎn)企業(yè)反映，藥品生產(chǎn)過程中所使用的一些輔料品種雖未作為藥用輔料取得上市許可，但已經(jīng)在本企業(yè)使用多年。許多企業(yè)的本意也希望使用已獲上市許可的藥用輔料，但無(wú)奈總有這樣或那樣的缺憾。例如，有些已經(jīng)取得批準(zhǔn)文號(hào)的輔料產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)際上還不如無(wú)文號(hào)的產(chǎn)品，或者產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)所對(duì)應(yīng)的輔料規(guī)格和等級(jí)等與要求的輔料性能不匹配，抑或是跨國(guó)公司的本地工廠為與母公司產(chǎn)品處方工藝保持一致而使用的進(jìn)口輔料不具有進(jìn)口注冊(cè)證等，故而不得已使用了未經(jīng)許可的輔料。對(duì)藥用輔料的選用不規(guī)范還源自前期藥物研發(fā)工作的不完善。在注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品（特別是仿制產(chǎn)品）時(shí)，沒有做足夠的輔料研究，對(duì)制劑穩(wěn)定性等質(zhì)量控制因素缺少應(yīng)有的評(píng)估，雖然拿到了藥品批文，但在實(shí)際生產(chǎn)中必然會(huì)出現(xiàn)這樣那樣的質(zhì)量和安全問題。另外，在研究階段由于輔料來(lái)源不便，或者對(duì)于今后使用中的困難情況估計(jì)不足，企業(yè)對(duì)處方中輔料的選擇研究缺乏科學(xué)的設(shè)計(jì)，簡(jiǎn)單參考已上市產(chǎn)品的處方進(jìn)行一些重復(fù)性的試驗(yàn)，處方研究工作不夠充分，也沒有考慮生產(chǎn)條件和物料供應(yīng)等方面的實(shí)際狀況，從而導(dǎo)致產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)正式投產(chǎn)上市時(shí)，不得不進(jìn)行一些處方的變更，甚至于造成產(chǎn)品停產(chǎn)。藥用輔料的生產(chǎn)管理與藥品生產(chǎn)要求脫節(jié)。4.對(duì)輔料的安全性認(rèn)識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)管理不足國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)在藥物前期研發(fā)中對(duì)于輔料的選用，常常只關(guān)心藥物工藝的可行性，而對(duì)輔料的安全性很少關(guān)心。相比之下，國(guó)外對(duì)輔料安全性根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低進(jìn)行分類，無(wú)論是在研究中還是在審評(píng)中，都會(huì)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)對(duì)輔料應(yīng)用的合理性進(jìn)行評(píng)估，從而保障藥品的質(zhì)量與安全，這種方式值得我們借鑒。四藥用輔料的管理對(duì)策研究（一）現(xiàn)行管理模式下對(duì)藥用輔料的改良方案第一，統(tǒng)一批準(zhǔn)的藥用輔料批準(zhǔn)文號(hào)。按照現(xiàn)行藥用輔料的管理模式，省級(jí)監(jiān)管部門負(fù)責(zé)已有藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)審批。為消除輔料許可形式的差異，擬在前期調(diào)研的基礎(chǔ)上，于2010年更新上海市藥用輔料的上市許可，并統(tǒng)一批準(zhǔn)文號(hào)。第二，以加強(qiáng)研究為先導(dǎo)，切實(shí)推動(dòng)地方標(biāo)準(zhǔn)提高工作。在更新藥用輔料許可的同時(shí)，將文號(hào)換發(fā)與相應(yīng)的地方標(biāo)準(zhǔn)提高相結(jié)合，在加強(qiáng)質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，有針對(duì)性地提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平，使輔料換發(fā)文號(hào)不僅僅是簡(jiǎn)單形式上的批準(zhǔn)文號(hào)格式的統(tǒng)一。在輔料生產(chǎn)企業(yè)完成企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)修訂的基礎(chǔ)上，組織相關(guān)專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)參與審查和復(fù)核，開展藥用輔料地方標(biāo)準(zhǔn)的修訂和提高，并以此推動(dòng)企業(yè)對(duì)輔料生產(chǎn)的檢測(cè)能力和質(zhì)量控制水平的提高。第三，制定上海市藥用輔料管理規(guī)范。在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)有關(guān)管理規(guī)范之前，在現(xiàn)行監(jiān)管模式和管理要求的基礎(chǔ)上，上海市食藥監(jiān)局與相關(guān)部門共同討論制定符合上海市藥用輔料現(xiàn)狀和監(jiān)管需要的藥用輔料管理辦法。一方面，對(duì)上海市審批的藥用輔料的基本要求、工作程序（包括新申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)）、標(biāo)準(zhǔn)管理、文號(hào)管理及有效期等方面予以進(jìn)一步明確；另一方面，對(duì)于藥用輔料的使用，可以參考其他省（自治區(qū)、直轄市）的管理辦法，結(jié)合輔料的風(fēng)險(xiǎn)管理和國(guó)外的指導(dǎo)原則，明確上海市的藥用輔料使用要求，以期降低因輔料使用不規(guī)范帶來(lái)的藥品安全性問題。第四，無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)輔料的使用規(guī)范。積極探索和開展基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的管理措施，有計(jì)劃、分步驟、分門別類地解決輔料規(guī)范使用的問題，實(shí)現(xiàn)疏導(dǎo)需求，以達(dá)到監(jiān)管目標(biāo)。在近期，建議對(duì)于有批準(zhǔn)文號(hào)的輔料品種，若執(zhí)行高于現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用標(biāo)準(zhǔn)，或者是輔料性能和規(guī)格等級(jí)與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不同，而有文號(hào)的產(chǎn)品無(wú)法滿足所設(shè)定的更高標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，從更好地控制產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和保證質(zhì)量的角度出發(fā)，根據(jù)其執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同，建議對(duì)同類輔料可以區(qū)分等級(jí)，按照無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)的輔料來(lái)管理，允許企業(yè)采用更高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選用滿足實(shí)際需求的輔料。在中長(zhǎng)期，以已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品所使用的無(wú)許可輔料為工作目標(biāo)，探索建立輔料主控文件備案登記制度，并建立輔料來(lái)源備案的數(shù)據(jù)庫(kù)。輔料主控文件應(yīng)包括：輔料名稱、性質(zhì)、制備工藝和工藝控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)估、規(guī)格、分析方法及步驟、分析方法的驗(yàn)證及步驟、穩(wěn)定性、安全性等試驗(yàn)及結(jié)論。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的藥用輔料品種，以疏導(dǎo)需求為主，積極鼓勵(lì)和推動(dòng)輔料生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)藥用輔料注冊(cè)，并對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)宣傳與培訓(xùn)，從主觀上引導(dǎo)企業(yè)遵守法規(guī)和使用規(guī)范。（二）關(guān)于藥用輔料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的建議1.完善藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系建議國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局針對(duì)我國(guó)藥用輔料使用與管理現(xiàn)狀，參考?xì)W、美、日等國(guó)已有輔料標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)際輔料管理制度，完善我國(guó)藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)體系。除了藥典標(biāo)準(zhǔn)外，對(duì)于因方法驗(yàn)證不成熟而暫時(shí)不能收錄到藥典標(biāo)準(zhǔn)中的品種，建立輔料的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)制度；對(duì)已經(jīng)按新輔料批準(zhǔn)的輔料注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口輔料的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（包括作為進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)），建議按國(guó)家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)匯編成冊(cè)，作為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)系列之一予以公布，最終使藥用輔料與藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)類似，分類細(xì)化，形成藥品標(biāo)準(zhǔn)系列，以便于管理和使用。2.擴(kuò)展藥典標(biāo)準(zhǔn)品種與分類，增加等級(jí)規(guī)格及新型輔料美國(guó)藥典、歐洲藥典與英國(guó)藥典收載輔料品種數(shù)量大大超過了我國(guó)現(xiàn)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的輔料品種數(shù)，然而這也僅占到目前正在使用的輔料的1/5～1/4[16]，各國(guó)藥典收載的輔料品種還在不斷增加。另外，國(guó)外藥典收載的藥用輔料類別按輔料功能分約為40種，而國(guó)內(nèi)僅為10余種，未能覆蓋所有輔料種類。從某種程度上說(shuō)，藥典收載輔料的數(shù)量也能從一個(gè)側(cè)面反映一個(gè)國(guó)家輔料的發(fā)展?fàn)顩r、制劑水平和藥品生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)督管理水平。因此，針對(duì)我國(guó)目前藥典或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載輔料數(shù)量及類別較少的情況，建議國(guó)家有關(guān)部門參考國(guó)外藥典，以及較為成熟的進(jìn)口輔料的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，不斷增收已廣泛使用的輔料品種。同時(shí)，建議參照國(guó)外藥典對(duì)輔料的類別按功能分類加以補(bǔ)充完整，可有利于藥用輔料的應(yīng)用，提高制劑水平，也便于藥品生產(chǎn)質(zhì)量的監(jiān)管。對(duì)于高分子化合物，美國(guó)藥典—國(guó)家處方集根據(jù)分子量、黏度、取代度等性能指標(biāo)對(duì)輔料細(xì)分了規(guī)格等級(jí)，進(jìn)行了系列化收載。我國(guó)藥典也可以考慮細(xì)分輔料產(chǎn)品的規(guī)格等級(jí)，進(jìn)行系列化收載，以適應(yīng)生產(chǎn)發(fā)展及滿足研究的需要。3.提高標(biāo)準(zhǔn)水平，完善藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容建議完善現(xiàn)行輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)指標(biāo)及其限度規(guī)定，增加輔料的安全性指標(biāo)和現(xiàn)行輔料藥用標(biāo)準(zhǔn)中普遍未有反映輔料性能的指標(biāo)。建議對(duì)結(jié)合輔料生產(chǎn)工藝可能引入的污染物和副產(chǎn)物等雜質(zhì)情況進(jìn)行直接控制，并將輔料的一些性能指標(biāo)，如比容、休止角、堆密度、溶脹度等增添到藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。對(duì)輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收錄的條目參照國(guó)外藥典及藥用輔料手冊(cè)加以完善，除了現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)收載條目外，增加相應(yīng)的制備方法、有關(guān)物質(zhì)、功能分類、應(yīng)用劑型或給藥途徑、使用限量、藥物相容性、穩(wěn)定性和儲(chǔ)存條件、安全性、注意事項(xiàng)等內(nèi)容；或者是參照中國(guó)藥典配套的《臨床用藥須知》的方式，組織編撰具有權(quán)威性的《藥用輔料須知》，以更好地指導(dǎo)輔料的應(yīng)用和風(fēng)險(xiǎn)控制。（三）對(duì)藥用輔料的注冊(cè)管理模式的建議在充分考