新藥研發(fā)過程

關(guān)于新藥研發(fā)過程第1頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新藥研究與開發(fā)的歷程新藥的分類(SFDA)新藥開發(fā)的一般程序

新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充五、新藥申請(qǐng)（NDA）六、上市及監(jiān)測(cè)

第2頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段第3頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準(zhǔn)

II期臨床

注冊(cè)I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5萬元，共1000萬元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共2000萬元第4頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新藥的分類(SFDA)

中藥、天然藥物注冊(cè)分類1、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑;2、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑;3、中藥材的代用品;4、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑;5、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑;6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑;7、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑;8、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑;9、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑;10、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑;11、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。第5頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新藥的分類(SFDA)化學(xué)藥品注冊(cè)分類1、未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;（5）新的復(fù)方制劑；2、改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑;3、已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。第6頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新藥的分類(SFDA)

生物制品注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

5.由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國(guó)內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。

11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12.國(guó)內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。

15.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。第7頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新藥開發(fā)的一般程序Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期第8頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四發(fā)現(xiàn)新藥的途徑定向篩選：設(shè)計(jì)某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計(jì)、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選；廣泛篩選：有目的、有針對(duì)性的對(duì)大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選，以供進(jìn)一步研究，如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等；一藥多篩：建立模擬人類疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，即篩選系統(tǒng)，對(duì)每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選；藥效關(guān)系研究：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。（圖1-1，1-2）；新方法、新技術(shù)：評(píng)價(jià)生物活性的新方法、新技術(shù)，對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要；如對(duì)高通量篩選的反思、對(duì)現(xiàn)有評(píng)價(jià)思路的反思和發(fā)展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量）；偶然發(fā)現(xiàn)。建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上，如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。第9頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四圖1-1主要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)第10頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

圖1-2主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)第11頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四新藥研發(fā)的六個(gè)主要步驟一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請(qǐng)（IND，即申請(qǐng)臨床試驗(yàn)）四、臨床試驗(yàn)+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充五、新藥申請(qǐng)（NDA）六、上市及監(jiān)測(cè)第12頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體（化學(xué)或生物實(shí)體）的來源方案天然物的提取和篩選植物：長(zhǎng)春花——長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿太平洋紅豆杉樹——紫杉醇動(dòng)物：胰島素、激素、天花疫苗有機(jī)合成和篩選分子設(shè)計(jì)合成

體外、體內(nèi)的活性篩選

特異性疾病動(dòng)物模型篩選（藥效、藥代等）化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化再評(píng)價(jià)新化合物實(shí)體（NCE）既有藥物的分子改造（藥物的升級(jí)換代）頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。生物制品實(shí)體的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和篩選其他途徑：如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等第13頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、臨床前研究化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備

開發(fā)出符合新藥申報(bào)要求的化合物實(shí)體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實(shí)體(藥物)用以臨床前試驗(yàn)、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)處方研究物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計(jì)第14頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四化學(xué)或生物實(shí)體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備該部分為確立（化學(xué)、生物）藥物實(shí)體后臨床前研發(fā)的主體工作；該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系，需要嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則等的要求，過程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全性（兩方面都必須與既有的類似品種對(duì)照）、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等；

研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評(píng)價(jià)，并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。第15頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ProjectevaluationProjectinitationLaboratoryAPI&StandardsAvailableTechnologyTransferInitialresearchProcess&AnalyticalDevelopmentCompleteProductionOfQualificationBatchesAPI’sR&DAvaliablePatent&literaturereviewRawmateralsourcingEstablishprojectteamSyntheticRouteSelectionProductFormDefinitionConfirmStrategy

Thedesignedrouterun-throughandcomfirmedUnitOperationsOptimization(Crystallization,filtration,dryingetc.)Yield/PurityEfficiencyOptimizationImpuritiesIdetification/SynthesisHazardStudiesAndWasteHanding/Recovery

AnalyticalDevelopment/Speciifications

Productionoflabbatches(atleast3batches)

CompilationOfTechnologyInformationReceivingLaboratoryVenfication

ImplementationPlannningImplementationEngineening

AlltheCTDfilespreparationAPIR&DMILESTONES第16頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立目的

判斷一個(gè)化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個(gè)有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個(gè)分布/積蓄/代謝/排泄的情況；以及如何作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。參入范圍需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動(dòng)力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家等參與共同完成。第17頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生物學(xué)特性之藥理學(xué)與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究-急性毒性試驗(yàn)-大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)-犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)-皮膚刺激性試驗(yàn)-皮膚過敏試驗(yàn)-致突變?cè)囼?yàn)-生殖毒性試驗(yàn)-致癌試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)第18頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四受試樣品：API相關(guān)事宜；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：離體動(dòng)物組織、整體動(dòng)物試驗(yàn)（嚙齒動(dòng)物和非嚙齒動(dòng)物）實(shí)驗(yàn)方法：

-體外實(shí)驗(yàn)：分子水平--酶系統(tǒng)工作

-細(xì)胞水平：體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測(cè)試

-組織、器官水平

-整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)分組：空白（模型）對(duì)照陽(yáng)性藥對(duì)照樣品：低劑量、中劑量、高劑量給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；

生物統(tǒng)計(jì)處理與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究第19頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目的：了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。指導(dǎo)原則：“當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行廣泛的動(dòng)物藥理學(xué)試驗(yàn)，以測(cè)定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用”?！皯?yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的”。主要觀察指標(biāo)：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)3、呼吸系統(tǒng)4、其它一般藥理學(xué)研究第20頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目的：觀察受試樣品一次給予動(dòng)物后所引起的毒性反應(yīng)和死亡情況。動(dòng)物：樣品：方法：劑量選擇給藥途徑、體積觀察指標(biāo)結(jié)果：LD50或最大給藥量Note:LD50是半數(shù)致死劑量，指在預(yù)定時(shí)間之內(nèi)，如96h，導(dǎo)致50%被暴露個(gè)體死亡的劑量。常與ED50【半最大效應(yīng)濃度】配合計(jì)算治療指數(shù)LD50/ED50，用以評(píng)價(jià)藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對(duì)安全。急性毒性試驗(yàn)第21頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目的：觀察受試樣品連續(xù)給予動(dòng)物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度，提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性，確定無毒反應(yīng)劑量。動(dòng)物：樣品：方法：試驗(yàn)分組：對(duì)照組、低、中、高劑量

動(dòng)物數(shù)：

給藥方法：

檢測(cè)指標(biāo)：

一般觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖（只對(duì)犬）、其它；恢復(fù)性觀察資料整理大鼠、犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)第22頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目的：觀察動(dòng)物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)情況。試驗(yàn)材料：動(dòng)物

受試物試驗(yàn)方法：用藥后不同時(shí)間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結(jié)果判斷：表1、2皮膚刺激試驗(yàn)第23頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第24頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同，進(jìn)行微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、動(dòng)物微核試驗(yàn)1、微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)

組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌樣品（溶媒，陽(yáng)性藥）回變菌落數(shù)哺乳動(dòng)物肝微粒體酸（S9）結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的回變菌落數(shù)增加，超過對(duì)照2倍，有量效關(guān)系。（2）某測(cè)試點(diǎn)超過對(duì)照2倍以上，可重復(fù)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。致突變?cè)囼?yàn)48-72h第25頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2、哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)

中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞樣品（溶媒，陽(yáng)性藥）染色體畸變率

S9結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。（2）某一側(cè)試點(diǎn)呈現(xiàn)可重復(fù)的，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。3、嚙齒動(dòng)物微核試驗(yàn)

NIH小鼠—給樣品(溶媒、陽(yáng)性藥)

取骨髓、涂片、染色微核出現(xiàn)頻度

結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑量相關(guān)。（2）某一測(cè)試點(diǎn)微核增加可呈重復(fù)，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加12-72h選合適選樣時(shí)間計(jì)數(shù)1000個(gè)多染紅細(xì)胞觀察100個(gè)中期分裂相第26頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、一般生殖毒性試驗(yàn)

設(shè)計(jì)：合籠前給藥，♂，60-80d，♀，14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。

觀察指標(biāo)：一般狀況，體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼變化。2、致畸敏感期毒性試驗(yàn)

設(shè)計(jì)：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后6-15d，小鼠6-15d，兔6-18d，20d處死動(dòng)物。

計(jì)錄指標(biāo)：孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢查，1/2胎仔作骨骼檢查。3、圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)

設(shè)計(jì)：孕中后期開始給藥，至產(chǎn)后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。計(jì)錄指標(biāo)：母體及胎仔情況，包括子代生長(zhǎng)發(fā)育情況。生殖毒性試驗(yàn)第27頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、短期致癌試驗(yàn)：哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)2、動(dòng)物長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)？致癌試驗(yàn)第28頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1、身體依賴性試驗(yàn)：自然戒斷試驗(yàn) 替代試驗(yàn) 催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn)2、精神依賴性試驗(yàn)??藥物依賴性試驗(yàn)第29頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生物學(xué)特性——藥動(dòng)學(xué)研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism及排泄excretion）方法：及時(shí)收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對(duì)動(dòng)物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時(shí)間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級(jí)和次組位點(diǎn)及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑第30頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四藥物在生物樣品中的分離和測(cè)定

1、靈敏度

2、特異性

3、重現(xiàn)性

4、標(biāo)準(zhǔn)曲線、回收率

5、待測(cè)樣品測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)測(cè)定

1、藥時(shí)曲線

2、主要參數(shù)

靜脈注射：t1/2(α)、t1/2(β)（分布）、K12、K10、Vd（表觀分布容積）、CL（藥物清除率）、AUC（AUC:

Area

Under

Curve）

血管外給藥：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰濃度）、Tmax（達(dá)峰時(shí)間）、AUC藥物的分布藥物的排泄血漿蛋白結(jié)合藥動(dòng)學(xué)研究側(cè)重內(nèi)容第31頁(yè)，共38頁(yè)，2023年，2月20日，星期四處方研究物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定、研發(fā)最初處方

I期臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗(yàn)的處方通常含少量有藥用輔料。在II期