細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解專家講座

第12章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第1頁細(xì)胞通訊（cellcommunication）：細(xì)胞發(fā)出信息經(jīng)過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并產(chǎn)生對(duì)應(yīng)反應(yīng)過程。細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）：細(xì)胞之間經(jīng)過細(xì)胞表面信息分子相互作用，引發(fā)細(xì)胞反應(yīng)現(xiàn)象。細(xì)胞信號(hào)發(fā)放（cellsignaling）：細(xì)胞釋放信號(hào)分子，將信息傳遞給其它細(xì)胞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellsignaltransduction,CST）：信息物質(zhì)經(jīng)過與受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)以及蛋白間相互作用，直到細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表示、各種生物學(xué)效應(yīng)形成過程，這種過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第2頁一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(

CST)

分類:信息物質(zhì)經(jīng)過與受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)以及蛋白間相互作用，直到細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表示、各種生物學(xué)效應(yīng)形成過程，這種過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。膜受體介導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第3頁CST基本過程①②③配體受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白靶蛋白生物效應(yīng)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞外信號(hào)分子與膜受體結(jié)

合，將信號(hào)傳遞至胞漿或核內(nèi)，

調(diào)整靶細(xì)胞功效過程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第4頁二、信號(hào)分子

（一）細(xì)胞間（外）信息物質(zhì)凡由細(xì)胞分泌調(diào)整靶細(xì)胞生命活動(dòng)化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞間信息物質(zhì)。細(xì)胞外信息物質(zhì)（信號(hào)分子）稱第一信使（firstmessenger），依據(jù)其特點(diǎn)和作用方式，第一信使分子分為：

a-激素：內(nèi)分泌信號(hào)，由特殊分化內(nèi)分泌細(xì)胞釋放，如胰島素、甲狀腺素和腎上腺素；

b-局部化學(xué)介質(zhì)：細(xì)胞分泌，生長因子、抑素、NO、前列腺素等，也稱旁分泌信號(hào)；

c-神經(jīng)遞質(zhì)：突觸分泌信號(hào)，由神經(jīng)元細(xì)胞分泌，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第5頁（二）細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)，也稱第二信使。包含：1.無機(jī)離子，Ga2+2.脂類衍生物，二酰甘油（DAG），N-脂酰鞘氨醇（Cer）3.糖類衍生物，三磷酸肌醇(IP3)4.核苷酸，cAMP,cGMP5.信號(hào)蛋白分子，Ras,底物酶在胞漿內(nèi)合成后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，發(fā)揮著信使作用，負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)，稱為第三信使，如DNA結(jié)合蛋白細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第6頁三、受體（receptor）存在于細(xì)胞膜或胞內(nèi)特殊蛋白質(zhì)，能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子），進(jìn)而激活胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生對(duì)應(yīng)效應(yīng)。受體最少包含兩個(gè)功效區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)和效應(yīng)區(qū)。受體分為：膜受體——細(xì)胞表面受體，如糖蛋白細(xì)胞內(nèi)受體——DNA結(jié)合蛋白。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第7頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第8頁依據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，也可分為：1.環(huán)狀受體—配體依賴性離子通道，如N-乙酰膽堿受體；2.單次跨膜螺旋受體（1）酪氨酸蛋白激酶受體（2）非催化型單個(gè)跨膜受體：細(xì)胞因子受體（3）絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體（4）含有鳥苷酸環(huán)化酶活性受體3.七次跨膜螺旋受體—G蛋白耦聯(lián)受體；膜受體：離子通道耦聯(lián)受體、Ｇ蛋白耦聯(lián)受體和酶連受體。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第9頁G蛋白耦聯(lián)受體，七次跨膜螺旋受體，蛇型受體。Ｇ蛋白種類：激動(dòng)型、抑制型和磷脂型等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第10頁G蛋白細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第11頁細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第12頁胞內(nèi)受體概念：位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中受體，分為核內(nèi)受體和胞漿受體，常為脂溶性信號(hào)分子,如各種類固醇激素、甲狀腺素、維生素及視黃酸等。結(jié)構(gòu)：常有四個(gè)結(jié)構(gòu)域：與DNA結(jié)合中間結(jié)構(gòu)域、激活基因轉(zhuǎn)錄N端結(jié)構(gòu)域（高度可變區(qū)）、鉸鏈區(qū)（觸發(fā)受體向核內(nèi)移動(dòng)、C末端激素結(jié)合區(qū)舉例：類固醇激素與胞內(nèi)受體結(jié)合后，使受體構(gòu)象發(fā)生改變，暴露出DNA結(jié)合區(qū)（利于向核內(nèi)移動(dòng)）。這個(gè)類固醇激素-受體復(fù)合物以二聚體形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。在核內(nèi)，激素-受體復(fù)合物作為轉(zhuǎn)錄因子與DNA特異基因激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合，使特異基因表示發(fā)生改變。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第13頁受體作用特點(diǎn)高度選擇性（專一性）高度親和性可飽和性可逆性特定作用模式：在胞內(nèi)分布組織特異性差異能造成某種特定生物學(xué)效應(yīng)可調(diào)整性（磷酸化與去磷酸化）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第14頁四、第二信使受體被激活后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生、能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性物質(zhì)，稱第二信使（secondarymessenger）

a-環(huán)腺苷酸（cAMP）

b-環(huán)鳥苷酸（cGMP）

c-糖、脂類衍生物DAG，IP3d-Ca2+

e-NO，CO細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第15頁蛋白激酶（proteinkinases,PK），一類催化蛋白質(zhì)磷酸化反應(yīng)酶。又稱蛋白質(zhì)磷酸化酶。它能把三磷酸腺苷（ATP）上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)分子氨基酸殘基上。依據(jù)其底物蛋白被磷酸化氨基酸殘基種類，可將它們分為5類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白組氨酸激酶、蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨?；?谷氨?；っ浮Ｔ诖蠖鄶?shù)情況下，磷酸化反應(yīng)發(fā)生在蛋白質(zhì)絲氨酸殘基上。

蛋白激酶在細(xì)胞內(nèi)廣泛分布（核、線粒體、微粒體和胞液）。五、蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第16頁（一）、蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）

cAMP（環(huán)磷酸腺苷）依賴蛋白激酶（二）、蛋白激酶G,PKG，

cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）依賴蛋白激酶（三）、蛋白激酶C，PKC，屬絲/蘇氨酸蛋白激酶（四）、蛋白激酶B，PKB，屬絲/蘇氨酸蛋白激酶（五）、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（六）、絲裂原激活蛋白激酶（七）、蛋白磷酸酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第17頁（一）、蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：也稱cAMP依賴蛋白激酶，屬絲氨酸蛋白激酶類。結(jié)構(gòu)：由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)整亞基組成。cAMP與調(diào)整亞基結(jié)合，使調(diào)整亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A活性。調(diào)整亞基催化亞基細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第18頁①②③配體受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白靶蛋白六、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑（信號(hào)通路）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第19頁

膜受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，例：cAMP-蛋白激酶A路徑（PKA信號(hào)通路）cAMP主要作用是激活cAMP蛋白激酶A（cAMP-dependentproteinkinaseA）,進(jìn)而使下游信號(hào)蛋白絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化被激活。PKA活性依賴于cAMP.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第20頁ATPACPPicAMP環(huán)核苷酸磷酸二酯酶水解Mg2+Mg2+

5’-AMP（無活性）cAMP信使體系環(huán)磷酸腺苷（cyclicAMP,cAMP）是最主要胞內(nèi)信使，是細(xì)胞膜腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase,AC）在G蛋白激活下，催化ATP脫去一個(gè)焦磷酸后產(chǎn)物?？杀画h(huán)核苷酸磷酸二酯酶快速水解為5’-AMP，失去信號(hào)功效。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第21頁cAMP-PKA路徑cAMP激活依賴cAMP蛋白激酶PKA，進(jìn)而使下游信號(hào)蛋白絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化被激活或鈍化。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第22頁胞外信號(hào)分子與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，造成腺苷酸環(huán)化酶AC激活和cAMP濃度升高。cAMP濃度增加激活胞質(zhì)內(nèi)PKA，釋放催化亞基再遷移到細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)磷酸化CREB基因調(diào)控蛋白CBP，從而激活基因轉(zhuǎn)錄。cAMP-PKA路徑（AC）G蛋白耦聯(lián)受體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第23頁EGFRCancerpathwayInsulinR細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)講解第24頁細(xì)胞信號(hào)