生物制品生產的要求

關于生物制品生產的要求第1頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五2教學目標掌握藥品GMP的含義以及實施的意義熟悉生物制品GMP的基本內容了解藥品GMP的認證管理方法第2頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五3第一節(jié)GMP的形成與發(fā)展第3頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五4GMP是GoodManufacturePracticesforDrugs的縮寫，直譯意思是“藥品的良好生產規(guī)范”。我們通常把GMP稱為“藥品生產質量管理規(guī)范”.1963年美國率先頒布政府制定GMP，1969年世界衛(wèi)生組織WHO制定并公布藥品GMP，隨后的40年許多國家分別制定或修訂了GMP.1988年我國的《藥品生產質量管理規(guī)范》正式頒布執(zhí)行，1992年第一次修訂，1998年第二次修訂。一、GMP的概況第4頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五5我國新版GMP于2007年撰寫完成，2011年3月1日正式實施，新版GMP基本依據(jù)歐盟GMP和WHOGMP的最新要求。不同國家和組織頒布的GMP在具體條款上有差異，但基本內容一致，都涉及到了三個方面：(1)人員；(2)硬件：即藥品生產企業(yè)的廠房設施、設備、原材料等；(3)軟件：包括組織、制度、工藝、操作、衛(wèi)生標準、記錄、教育等管理規(guī)定。第5頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五6（一）從GMP適用范圍來看：

1.具有國際性質的GMP。如WHO的GMP。

2.國家權力機構頒布的GMP。如中華人民共和國衛(wèi)生部及后來的國家藥品監(jiān)督管理局等政府機關制訂的GMP。

3.工業(yè)組織制訂的GMP。如中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的GMP實施指南。二、GMP的種類第6頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五7（二）從GMP制度的性質來看：

1.將GMP作為法典規(guī)定。如美國、日本、中國的GMP。

2.將GMP作為建議性的規(guī)定，有些GMP起到對藥品生產和質量管理的指導作用,如聯(lián)合國WHO的GMP。第7頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五8中外GMP內容比較：

1.中國：GMP初級階段對硬件要求多，軟件和人員要求少如詳細規(guī)定人員的任職資格（學歷），少責任約束。

2.美、歐、日：cGMP（currentGMP，動態(tài)GMP）對硬件要求，軟件和人員要求多。如嚴格細致規(guī)定人員的職責，對任職資格（培訓水平的規(guī)定簡單明了。重視細節(jié)和過程的真實性。第8頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五9實施GMP，使藥品質量得到最大限度的保證。

實施GMP，能夠顯著提高企業(yè)及其產品的競爭力，推動我國醫(yī)藥產品進入國際市場。三、實施GMP的重要意義第9頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)

生物制品GMP基本內容第10頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五一、總則第一條：說明制定本規(guī)范的法律依據(jù)是《中華人民共和國藥品管理法》；第二條：說明本規(guī)范是藥品生產和質量管理的基本準則，并且適用于藥品生產的全過程和原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序。第11頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五12企業(yè)的組織機構職責培訓與考核要求二、機構與人員第12頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五131、組織機構明確,應是在職人員

*企業(yè)組織機構圖

*質量管理組織機構圖

*生產管理組織機構圖二、機構與人員-要求第13頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五142、機構及人員職責明確關鍵人員：企業(yè)負責人生產管理負責人質量管理負責人產品放行責任人

*質量經理和生產經理不得兼任

*人員資質除學歷外還應寫明工作經歷二、機構與人員-職責第14頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五152、機構及人員職責明確關鍵人員：企業(yè)負責人生產管理負責人質量管理負責人產品放行責任人

*質量經理和生產經理不得兼任

*人員資質除學歷外還應寫明工作經歷二、機構與人員-職責第15頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五163、培訓與考核內容、方式可多樣化培訓可以采取講授、自學、討論、崗位操作等?？己艘部刹扇〈鹁怼⑻釂?、崗位操作。4、關鍵要做好培訓、考核記錄。二、機構與人員-培訓與考核第16頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施*硬件1.生產廠房布局：生產區(qū)、倉儲區(qū)、質量控制區(qū)、輔助區(qū)。2.生產車間布局：一般區(qū)、潔凈區(qū)：潔凈區(qū)潔凈級別，溫濕度、照度、壓差、換氣次數(shù)、送風量等。第17頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施3.生產用菌毒種與非生產用菌毒種–

生產用細胞與非生產用細胞–

強毒與弱毒–

死毒與活毒–脫毒前與脫毒后以上制品以及活疫苗和滅活疫苗、人血液制品、預防制品等的加工與灌裝不得在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開。不同種類的活疫苗的處理與灌裝也應彼此分開。第18頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施4.卡介苗生產廠房，結核菌素生產廠房要與其他制品生產廠房嚴格分開。5.空氣凈化系統(tǒng)–強毒微生物操作區(qū)應有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持相對負壓。–芽胞菌制品操作區(qū)應有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持相對負壓。6.有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)應有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。第19頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施7.生物制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施還應符合特殊要求。8.制品不同而需專用設施設備。–

芽胞菌操作直至滅活前應使用專用設備–

卡介苗生產設備要專用–以人血漿、動物臟器或組織為原料生產的制品應使用專用設備。9.與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體、干燥有空氣要經凈化處理，符合生產要求。第20頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施10.根據(jù)物料儲存要求而設立的不同溫度倉庫陰涼庫、冷庫、常溫庫。11.取樣設施取樣環(huán)境的空氣凈化級別應與生產要求一致，取樣時應有防止污染和交叉污染的措施。12.質量管理部門根據(jù)需要設置的各實驗室理化室、儀器室、無菌檢定室等……第21頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施13.特殊要求的儀器應有防靜電、震動、潮濕及其他外界因素影響的設施。14.動物房應符合國家有關規(guī)定，生產和檢定用動物應符合藥典的要求。第22頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五三、廠房與設施*軟件

–對潔凈區(qū)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測,監(jiān)測結果記錄歸檔。–

非最終滅菌的無菌制劑應在白級區(qū)域下進行動態(tài)監(jiān)測微生物數(shù)。第23頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五24凈化工作室--我國藥品生產潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度標準---潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米塵粒最大允許數(shù)

≥0.5um

≥5um浮游菌/立方沉降菌/皿

100

3,500

0

5

1

10,000

350,000

2,000

100

3

100,0003,500,000

20,000

500

10

300,00010,500,000

60,000

NA

15第24頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五毒種篩選#種子批的#建立及檢定毒種接種#培養(yǎng)細胞原液合并半成品*配制病毒滅活病毒的收獲過濾#擴大細胞培養(yǎng)病毒原液保存分裝*包裝檢定圖-２病毒疫苗工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖原代細胞的制備或傳代細胞復蘇減毒活疫苗10000級100000級第25頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五26第26頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五27第27頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五28第28頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五29第29頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五四、設備

*硬件

1.與生產品種、工藝、規(guī)模相適應的設備。2.滅菌柜應有自動監(jiān)測、記錄裝置。3.潔凈區(qū)設備保溫層表面應平整、光潔，不能有顆粒性等物質脫落。4.純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。5.儲罐安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。第30頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五四、設備

*硬件

6.注射用水儲存應80℃以上保溫（罐內水溫）。7.65℃以上保溫循環(huán)。8.制水系統(tǒng)的設計安裝要避免死角、盲管。9.用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，并有明顯合格標志。第31頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五四、設備

*硬件

10.生產設備要有明顯的狀態(tài)標志：–設備完好（綠色）–設備檢修（黃色）–設備停用（紅色）11.生物制品生產過程中污染與未污染，滅菌與未滅菌的容器、設備應分開，并要有明顯狀態(tài)標志。12.生產用的模具應專人專柜保管。第32頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五四、設備*軟件–生產設備應定期維修、保養(yǎng)。–生產、檢驗設備應有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。–生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應管理制度。第33頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五五、物料1.藥品生產所用物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。2.應有能準確反映物料數(shù)量變化及去向的相關記錄。3.藥品生產所用物料應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其他有關標準，不得對藥品質量生產產生不良影響。第34頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五五、物料4.物料應按批取樣檢驗5.物料應從符合規(guī)定的供應商購進并相對固定，變更供應商應按規(guī)定申報，供應商應經評估確定。供應商評估情況、資質證明文件、質量管理體系情況、購買合同等資料應齊全并歸檔。6.購進物料應嚴格執(zhí)行驗收、抽樣檢驗等程序，并按規(guī)定入庫。第35頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五五、物料7.對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、中間產品和成品應按規(guī)定條件貯存。8.菌毒種的驗收、貯存、保管、使用、銷毀應執(zhí)行國家有關微生物菌種保管規(guī)定。9.應建立生物制品生產用菌毒種（細胞）的原始種子批（原始細胞庫）、主代種子批（主代細胞庫）和工作種子批（工作細胞庫）系統(tǒng)。第36頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五五、物料10.應按規(guī)定的使用期限貯存，貯存期內如有特殊情況應及時復驗。11.藥品標簽、說明書應與藥品監(jiān)督管理部門批準的內容、式樣、文字相一致。12.標簽發(fā)放、使用、銷毀應有記錄。第37頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五六、衛(wèi)生1.按照空氣潔凈度等級和生產工序制定廠房清潔規(guī)程。2.按照空氣潔凈度等級和生產工序制定設備清潔規(guī)程。3.按照空氣潔凈度等級和生產工序制定容器清潔規(guī)程。4.清潔規(guī)程內容：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。第38頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五六、衛(wèi)生5.在含有免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等生產操作結束后，應在原位消毒，單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。6.工作服的清洗整理、消消毒或滅菌應有記錄，共制定工作服清洗周期。7.進入潔凈區(qū)的人員數(shù)量要嚴格控制，對臨時外來人員進行指導和監(jiān)督。第39頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五六、衛(wèi)生8.生物制品生產時，與生產無關人員不得進入生產區(qū)，必要時穿著無菌防護服。9.制定消毒劑的配制規(guī)程并有配制記錄。10.藥品生產人員應有健康檔案，傳染病、皮膚病和體表有傷口者不得直接接觸藥品生產。11.建立員工主動報告身體不適應生產情況的制度。第40頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五七、驗證1.企業(yè)應有驗收總計劃，進行藥品生產驗證，應根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。2.藥品生產驗證內容應包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔料變更等。第41頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五七、驗證3.關鍵設備及無菌藥品的驗證內容應包括滅菌設備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。4.驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內容應歸檔，驗證文件包括：驗證方案、驗證報告、含評價和建議、批準人等。第42頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五八、文件

應建立生產管理文件和質量管理文件，如：--工藝規(guī)程--批生產記錄--標準操作規(guī)程（SOP）--變更記錄文件--驗證文件--年度產品質量分析--偏差管理--自檢第43頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五九、生產管理1.按照注冊批準的工藝生產。2.每個品種制定工藝規(guī)程及標準操作規(guī)程（SOP），制定批生產記錄。3.無菌藥品生產用設備容器、內包材等的清洗滅菌到使用間隔應有規(guī)定。4.每一生產操作間、設備、容器等要有狀態(tài)標志。5.動態(tài)生產時：品名、批號、數(shù)量等。第44頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五九、生產管理7.靜態(tài)時：清潔日期、有效期滅菌日期、有效期8.根據(jù)產品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水符合質量標準，并定期檢驗，根據(jù)驗證結果規(guī)定檢驗周期。9.產品應有批包裝記錄。10.生產結束后進行清場，填寫清場記錄，內容應具體，反映出操作過程，并納入批生產記錄。第45頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五十、質量管理1.配備一定數(shù)量的質量管理和檢驗人員。2.質量場所、儀器、設備等，應與生產規(guī)模、品種、檢驗要求相適應。3.企業(yè)應使用國家藥檢機構統(tǒng)一制備、標化和分發(fā)的國家標準品，應根據(jù)國家標準品制備其工作標準品。第46頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五十、質量管理4.產品批放行5.偏差管理6.變更控制管理7.自檢8.標準操作規(guī)程（SOP）9.供應商管理10.投訴11.召回第47頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五十、質量管理12.藥品放行前，質量管理部門對有關記錄進行審核，符合要求方可簽字放行。13.質量管理部門應制定和執(zhí)行偏差處理程序，所有偏差應有記錄，重大偏差應有調查報告。14.對主要物料供應商質量體系進行評估，并履行質量否決權。當供應商發(fā)生變更時，應履行審查批準變更程序。第48頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五49原料(sourcematerial)：生產過程中使用的投料，包括化學試劑、菌毒種、人或動物的血液或組織等。原液(bulk)：指需要作進一步加工為半成品，爾后分裝、貼簽、包裝為成品的物料（在藥品生產中常稱為中間體）。如菌苗原液、類毒素原液、疫苗原液等。五、有關術語的定義和說明第49頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五十一、產品銷售與收回1.每批藥品均有銷售記錄，銷售記錄可追溯。2.建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。3.因質量原因退貨或收回的藥品，應在質量管理部門監(jiān)督下銷毀。第50頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五十二、投訴與不良反應報告1.建立藥品不良反應監(jiān)測制度，指定專門部門或人員負責。2.對質量投訴和不良反應應有詳細記錄，并及時調查處理。3.對不良反應及時向當?shù)厮幈O(jiān)部門報告。4.出現(xiàn)重大質量問題時，及時向當?shù)厮幈O(jiān)部門報告。第51頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五十三、自檢1.按預定的程序，對執(zhí)行GMP情況定期組織自檢，對缺陷進行改正。2.自檢有記錄，并有自檢報告。第52頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五53原料(sourcematerial)：生產過程中使用的投料，包括化學試劑、菌毒種、人或動物的血液或組織等。原液(bulk)：指需要作進一步加工為半成品，爾后分裝、貼簽、包裝為成品的物料（在藥品生產中常稱為中間體）。如菌苗原液、類毒素原液、疫苗原液等。附：有關術語的定義和說明第53頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五54半成品(finalbulk，finishedproduct)：指原液經進一步稀釋（或加工），等待分裝為成品（finalProduct）的物料。物料(material)：泛指原料、原液、半成品、成品和包裝材料等。成品批、分裝批(finallot，fillinglot)：同一工時分裝、密封于最終容器的一批成品。第54頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五55批：在同一生產周期中，用同一種原料，同—方法生產出來的一定數(shù)量的制品。在規(guī)定條件下，它具有同一性質(均一性)和質量。亞批：一批均一的半成品分裝于若干個中間容器，即成為若干個亞批。批號：系批的識別標志，常用一組數(shù)字或字母加數(shù)字表示。用以追溯某批制品的生產歷史。第55頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五56在英文中，Batch常指原液批號。Lot常指成品批號。批號的編排，按藥品管理有關規(guī)定，應反映該批成品出品的年、月及流水號。如批號920315表示該批系1992年3月第15批產品。第56頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五

第三節(jié)

藥品GMP認證管理辦法第57頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五第58頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五一、總則藥品GMP認證管理方法制定的依據(jù)為《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》及有關規(guī)定。國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品GMP認證工作。第59頁，共66頁，2023年，2月20日，星期五二、申請與