產(chǎn)前篩查教學(xué)課件

產(chǎn)前篩查

Prenatalscreening山東省立醫(yī)院婦產(chǎn)科王謝桐山東省立醫(yī)院包括對成年人、胎兒及新生兒遺傳性疾病篩查三部分，對胎兒的遺傳病篩查又稱產(chǎn)前篩查(prenatalscreening)。一、產(chǎn)前篩查定義：通過簡便、經(jīng)濟(jì)和較少創(chuàng)傷的檢測方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷。其中對母血清中的特異性標(biāo)志物進(jìn)行篩查的方法，稱為母血清產(chǎn)前篩查(MaternalSerumScreening,MSS)。通過該項(xiàng)檢測可以篩查出21三體、18三體、13三體和神經(jīng)管畸形兒，由于主要篩查21三體(唐氏綜合征)，又稱唐氏綜合征篩查。二、21三體綜合征(唐氏綜合征)1866年，英國醫(yī)生John

Langdon

Down第一次對唐氏綜合癥的典型體征包括這類患兒具有相似的面部特征進(jìn)行完整的描述并發(fā)表。在我國，先天愚型一詞較為常用。1959年，法國細(xì)胞遺傳學(xué)家Lcjeune證實(shí)此病的病因是患者多了一個(gè)小的G組染色體(后來確定為21號(hào)染色體)。故此病又稱為21三體綜合征(trisomg21syndrome)。是由于在配子(生殖細(xì)胞)形成期或合子期(受精后24小時(shí)內(nèi))細(xì)胞內(nèi)多了一條21號(hào)染色體。(一)出生時(shí)發(fā)病率：唐氏綜合征占受孕人數(shù)的1%，大多數(shù)在早期發(fā)生自然流產(chǎn)。新生兒中唐氏綜合征的發(fā)病率約為1/700-900，男性患兒多于女性。據(jù)估計(jì)我國目前大約有60萬以上的唐氏綜合征患兒全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達(dá)27000例左右。(二)唐氏綜合征的發(fā)病機(jī)理：由于各種原因(細(xì)胞老化現(xiàn)象，射線輻射，環(huán)境污染及病毒感染等)，生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)，或者受精卵在早期有絲分裂時(shí)發(fā)生染色體不分離，受精后使胎兒21號(hào)染色體由兩條變?yōu)槿龡l，有47條染色體。有85%以上的唐氏綜合征是由于第一次染色體減數(shù)分裂時(shí)同源染色體不分離，15%的病例為第二次減數(shù)分裂時(shí)，姐妹染色體單體不分離所致。21號(hào)染色體不分離以母親的生殖細(xì)胞不分離較多見，父親的生殖細(xì)胞不分離約占25%。(三)唐氏綜合征常見核型1.單純型

92.5%患者屬于此型，患者核型為47,XX(XY),+212.嵌合型占2.5%。此型的發(fā)生原因是正常的受精卵在胚胎發(fā)育的早期的卵裂過程中，第21號(hào)染色體發(fā)生不分離的結(jié)果。其臨床表現(xiàn)的輕重程度主要表現(xiàn)取決異常細(xì)胞系是否占優(yōu)勢。但較標(biāo)準(zhǔn)型者輕。3.易位型占5%。多發(fā)生于30歲以下年輕母親所生的患兒。其中1/4是遺傳而來，3/4是散發(fā)的易位，即借突變而產(chǎn)生的。46，XX(或XY)，-14，+t(14q21q)(四)唐氏綜合征發(fā)病的影響因素母親年齡一般人群出生時(shí)的母親年齡平均為28.2歲，先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。因?yàn)楫a(chǎn)婦年齡過大，卵細(xì)胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)和各種射線的影響也就越多，這些因素都會(huì)使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的機(jī)會(huì)增多，染色體在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。最常見的就是21號(hào)染色體不分離，結(jié)果導(dǎo)致3條21染色體和單條21號(hào)染色體胚胎，多數(shù)的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產(chǎn)，而僅有小部分的21三體則會(huì)順利度過妊娠生產(chǎn)，結(jié)果出現(xiàn)先天性愚型兒。

孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關(guān)系：

20歲25歲30歲35歲38歲40歲42歲45歲

1/14001/11001/10001/3501/1751/1001/651/25有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關(guān)。當(dāng)父齡超過39歲時(shí)，出生患兒的風(fēng)險(xiǎn)增高。其他因素空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等對群體中的發(fā)病率沒有任何影響的結(jié)論已開始動(dòng)搖?，F(xiàn)在理論提示上述因素均可能導(dǎo)致染色體異常的胚胎發(fā)生。現(xiàn)有大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質(zhì)、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生先天愚型和先天性畸形的重要誘因。

(五)唐氏綜合征的臨床表現(xiàn)

唐氏綜合征患兒出生時(shí)一般平均體重和身長偏低，肌張力低下。頭顱小而圓，枕部平，臉圓，發(fā)際低，頭發(fā)直而不卷曲；頜小，舌大常伸出口外，流涎；眼裂小且向外上傾斜，眼間距寬，內(nèi)眥贅皮明顯，睫毛短而稀疏，常有斜視，虹膜時(shí)有白斑，常有晶體混濁；鼻梁低平；耳朵小，低位或畸形；頸背部短而寬，有過剩的皮膚；四肢關(guān)節(jié)可過度彎曲，四肢短小，指寬而短，常有貫通手，第5指只一指摺紋，三叉點(diǎn)t高位；第1、2趾間距寬。智力低下（IQ平均為50）。眼距寬，外眼角上斜，內(nèi)眥贅皮，鼻根低平，臉扁平，枕部扁平，腭弓高尖，舌大外伸，流涎?；純荷L發(fā)育遲緩，小兒發(fā)育的各項(xiàng)指標(biāo)如坐、站、走路、說話等進(jìn)展都很慢，骨齡常落后于年齡，多數(shù)病兒在2~4歲才會(huì)說話，詞匯量少，智力低下，多數(shù)病人的智商在30~55之間，很少達(dá)70者，缺少抽象思維，是本病的最嚴(yán)重的表現(xiàn)。男性患者常有隱睪，無生育能力；女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。約50%的患兒有先天性心臟病，如室間隔缺損、房間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；因免疫功能低下，患者易患各種感染，白血病的發(fā)病率顯著高于正常對照組。消化道的畸形如十二指腸狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門閉銷等也偶爾可見。性格偏柔而慢，很少有攻擊性，不太識(shí)數(shù)，但有時(shí)也有一定的記憶力，善于模仿別人。智力較好的患兒可學(xué)會(huì)閱讀或做簡單手工勞動(dòng)；較差者語言和生活自理都有困難。隨著年齡增長，智商還會(huì)不斷下降。這并非說明患兒越來越笨，而是與同齡人比較的智力差距愈來愈大。實(shí)際上，通過訓(xùn)練他們能夠?qū)W會(huì)完成更多的勞動(dòng)，并在一定程度上可掩蓋智力發(fā)育不全的程度。

患者的平均壽命只有16.2歲。50％的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8％的患者活過40歲，2.6％活過50歲?；颊叩膲勖ǔＨQ于有無嚴(yán)重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因?yàn)檫@些正是患者死亡的主要原因。三、唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的起源

八十年代初，英國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)一直用來篩查NTD的AFP也可以用來篩DS。NTD時(shí)，AFP增高，DS時(shí)AFP數(shù)值比正常偏低約25%1987年Begart發(fā)現(xiàn)母血清中的hCG的變化與DS的發(fā)生有關(guān)1988年，Wald等首次提出AFP、hCG、uE3三聯(lián)的篩查有助于陽性病例的檢出1993年，在世界各地廣泛臨床驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，美國遺傳協(xié)會(huì)正式向全美醫(yī)生推薦使用AFP、hCG作為唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查指標(biāo)。盡管目前的篩查方法準(zhǔn)確性還只能達(dá)到65％－70％，但已被歐美國家肯定和廣泛采納，有將近70％－80％的孕婦接受產(chǎn)前母血篩查。我國開展神經(jīng)管缺損篩查已經(jīng)十年，唐氏篩查始于1997年，目前已有部分省市開展了此項(xiàng)目的檢測，雖然尚未大規(guī)模推廣，但已取得了顯著效果，主要針對孕中期14~20周的孕婦。四、產(chǎn)前篩查中的孕婦血清標(biāo)記物孕婦血清標(biāo)記物篩查作為一種產(chǎn)前篩查手段，因其無創(chuàng)傷性、操作直接簡單、篩查廣泛、篩查時(shí)間早、對高危妊娠的篩查、胎兒胎盤的監(jiān)測方面發(fā)揮了越來越重要的作用。篩查的指標(biāo)有AFP、hCG、uE3、PAPP-A、SP1、抑制素-A。篩查方法大體上分為孕早期篩查和孕中期篩查。(一)甲胎蛋白AFP是胎兒血清中最常見的球蛋白，其結(jié)構(gòu)和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完整時(shí)，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。非孕婦的血清中可以發(fā)現(xiàn)很少量的AFP。孕婦血清中的AFP在早、中孕期逐漸增加，大約在孕28～32周時(shí)達(dá)到相對穩(wěn)定期。當(dāng)胎兒出現(xiàn)開放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷時(shí)，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。母體血清AFP篩查最初用于開放性神經(jīng)管缺陷的診斷。大多數(shù)有開放性神經(jīng)管缺陷胎兒的母體血清AFP高于2.0MoM。而唐氏綜合征的母體AFP低于1.0MoM。Aitken等報(bào)道結(jié)果為0.65MoM并多在0.47～0.86MoM之間。一般來講，AFP需同時(shí)結(jié)合其它檢查，對篩查唐氏綜合征才有意義。(二)freeβ-hCG

hCG是由α和β二聚體的糖蛋白組成。α亞單位為與LH、FSH、TSH的α亞單位氨基酸序列幾乎完全相同。β亞單位是hCG所特異的。完整的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周達(dá)到相對穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完整形式存在，游離β-hCG占總hCG的1%～8%。對血清中各種不同的hCG存在形式的含量的研究發(fā)現(xiàn)，freeβ-hCG是敏感性最高的標(biāo)記物。有報(bào)道唐氏綜合征在孕8～14周時(shí)總hCG、游離α-hCG和游離β-hCG，分別為1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux在對58862例單胎早期妊娠進(jìn)行篩查，13例Dovn綜合征中有11例(84.6%)的總hCG>2.5MoM。唐氏綜合征胎兒的母體血清hCG升高的原因還不很清楚。(三)uE3雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素。它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母體循環(huán)。在母體肝臟內(nèi)很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3水平隨著孕周的增長而增加。唐氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測可能與胎兒生長遲緩有關(guān)。(四)PAPP-A是由四個(gè)相同的亞單位組成的四聚體，來源于來源于滋養(yǎng)細(xì)胞。在早孕時(shí)孕婦血中即可測得，血漿濃度隨妊娠的進(jìn)行而上升，足月時(shí)達(dá)高峰，產(chǎn)后2~3天在母血中測不出。可能具有免疫抑制、保護(hù)胎兒免遭排斥的作用。當(dāng)自然流產(chǎn)、異位妊娠、胎兒生長遲緩(IUGR)、胎死宮內(nèi)時(shí)，母血PAPP-A呈低值，可與胎盤功能不足使其合成減少有關(guān)。在早孕期間(8~14周)低水平PAPP-A是篩查唐氏綜合征的較好指標(biāo)，單獨(dú)檢測陽性檢出率可達(dá)66%，假陽性率為5%，現(xiàn)已被用作為孕早期篩查血清標(biāo)記物首選。雙胎妊娠母血PAPP-A明顯升高，有助于早期診斷。(五)SP1由滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，大約受精后10天后即可出現(xiàn)在母血中，隨妊娠的進(jìn)行而上升?？纱嬖谘蛩?、乳汁和胎血中，在母血中濃度最高。它是早期檢測胎兒患有唐氏綜合征的另一標(biāo)記物，在早孕階段篩查唐氏綜合征的陽性檢出率為38%。當(dāng)末次月經(jīng)不確定時(shí)，測定母血SP1可以確定胎齡和預(yù)產(chǎn)期，也可用于雙胎妊娠的早期診斷。當(dāng)自發(fā)性流產(chǎn)、IUGR、先兆子癇、異位妊娠和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、死胎宮內(nèi)時(shí)，SP1較正常妊娠低。

(六)抑制素-A(inhibin-A)抑制素是一個(gè)異二聚體的糖蛋白。β-亞單位與一個(gè)βA-亞單位組成抑制素-A；與βB-亞單位組成抑制素-B。早孕時(shí)母體血清中不能檢出抑制素-B，抑制素-A可能與胎兒及胎盤的發(fā)育有關(guān)，在孕10~12周時(shí)增加并達(dá)到高峰，15~25周保持恒定，到妊娠晚期是再一次升高，足月時(shí)達(dá)最高水平。胎兒患唐氏綜合征時(shí)抑制素-A則升高。五、產(chǎn)前篩查中的超聲指標(biāo)

超聲檢查在唐氏綜合征篩查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各種血清篩查是以孕齡為基礎(chǔ)，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均隨孕齡的增加而變化，故必須用超聲來確認(rèn)孕齡。(2)由于唐氏綜合征胎兒往往伴有宮內(nèi)生長遲緩和畸形，超聲檢查可直接發(fā)現(xiàn)這些異常。(3)唐氏綜合征還有一些特殊的表現(xiàn)，如張力減退，粗短頸和近端肢體骨短小。(一)頸部半透明厚度(nuchaltranslucency,NT)：胎兒頭臀長度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，為NT。探測時(shí)切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。孕10-14周時(shí)胎兒NT增加(≥6mm)與胎兒三體風(fēng)險(xiǎn)率增加呈正相關(guān)。很多研究證明NT是唐氏綜合征篩查的孕早期標(biāo)記。在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤或頸部水腫與染色體異常有密切關(guān)系。Cullen等報(bào)道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。至中孕期時(shí)，胎兒NT可發(fā)展為兩方面：(1)水囊狀淋巴管瘤，往往為Turner綜合征的體征，是由于頸部淋巴管囊過度膨脹所致。(2)水腫胎兒的早期癥狀。水腫胎兒發(fā)病原因是多方面的，三體占了多數(shù)，其余為胎兒心血管、肺部畸形、骨骼發(fā)育不全、宮內(nèi)感染或其它代謝及血液、器官功能紊亂等。(二)胎兒頭臀長度(CRL)：唐氏綜合征的宮內(nèi)生長遲緩可有兩種不同的表型，取決于多余的染色體從雙親的來源。如來源于父方，則生長良好，胎頭大小比例正常。而來源于母方，就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不對稱的生長遲緩。Jauniaux等報(bào)道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏綜合征胎兒的CRL低于第5百分位數(shù)。提示，CRL可作為唐氏綜合征孕早期篩查項(xiàng)目之一。(三)胎兒鼻骨(NasalBone,NB)

倫敦King’s醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)：胎兒鼻骨發(fā)育異?？捎糜陬A(yù)測是否患唐氏綜合征，在進(jìn)一步檢查了染色體正?；虍惓５奶罕枪前l(fā)育是否正常，結(jié)果證實(shí)，73%患有唐氏綜合征的胎兒鼻骨缺失，而正常胎兒中鼻骨缺失者僅占0.5%。(四).其他：臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)、胎心率、腦室擴(kuò)張、腎盂擴(kuò)張、股骨/足長度比值、股骨長度、量胎兒長度等。六、唐氏綜合征篩查的常用術(shù)語(一)標(biāo)志物用于區(qū)分正常和非正常情況的生化方法和其他測量方法，標(biāo)志物在正常情況和非正常情況下是不同的。(二)正常中位數(shù)的倍數(shù)MoM由于各個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的數(shù)值不同，所以，所有實(shí)驗(yàn)室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multipleoftheunaffectedpopulationmedian,MoM)作為檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。由于產(chǎn)前篩查標(biāo)志物的水平隨孕周的增加會(huì)有很大的變化，因此必須轉(zhuǎn)化為MoM，使其標(biāo)準(zhǔn)化，便于臨床判斷。在正常的人群中為1.0MoM。(三)檢出率(detectablerate,DR)通過篩查陽性結(jié)果檢出的病例占所有病例的比例(四)假陽性率(FPR)

正常人群中篩查為陽性結(jié)果所占的比例。檢出率和假陽性率反映了一種測試方法其區(qū)分能力的大小，并且受截?cái)嘀档挠绊懞艽?。如果降低截?cái)嘀禃?huì)同時(shí)提高檢出率和假陽性率。(五)風(fēng)險(xiǎn)率(riskrate,RR)在唐氏綜合征篩查中，風(fēng)險(xiǎn)率是以1：n的可能機(jī)率表示的，即在n個(gè)正常新生兒中，會(huì)有一個(gè)患兒。唐氏綜合征篩查結(jié)果中包括2種風(fēng)險(xiǎn)率，一種是基于年齡的風(fēng)險(xiǎn)率，另一種是基于生物化學(xué)/物理指標(biāo)再加年齡因素的風(fēng)險(xiǎn)率。(六)篩查截?cái)嘀?cutoff)用以區(qū)別高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值。截?cái)嘀档恼{(diào)整將會(huì)得到不同的檢出率和假陽性率，通常國際上將截?cái)嘀档募訇栃月蚀_定在5-8%之間。當(dāng)截?cái)嘀禐?/500，大于1/500為高危人群，小于1/500為低危人群。此時(shí)，唐氏綜合征檢出率為85%，假陽性率10%左右。加大截?cái)嘀?，高危人群小，檢出率相對減少，如截?cái)嘀禐?/250，則檢出率為65%。也就是說，加大截?cái)嘀?，?huì)使更多的唐氏兒漏在低危人群中。在臺(tái)灣、香港等地對亞洲孕婦實(shí)施的試驗(yàn)性篩查中，分別取1:250或1;270為截?cái)嘀禃r(shí)，獲得了56.5-82.4%的檢出率，假陽性率為5.3-8%。七、多指標(biāo)聯(lián)合篩查的臨床應(yīng)用在臨床單項(xiàng)指標(biāo)篩查應(yīng)用過程中，大都存在著檢出率低、假陽性率高等問題。聯(lián)合篩查可以彌補(bǔ)這些缺陷。包括血清學(xué)指標(biāo)、準(zhǔn)確的超聲檢查以及詳細(xì)的孕婦信息(年齡、體重、孕周、胎兒數(shù)目、標(biāo)本采集時(shí)間等)，通過標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算出篩查風(fēng)險(xiǎn)值，從而提高檢出率，降低假陽性率。分為孕早期篩查(10~13周)和孕中期篩查(14~20)，早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。(一)孕早期篩查1.PAPP-A+freeβ-hCG：孕10～13周時(shí)測定PAPP-A及freeβ-hCG，唐氏綜合征的檢出率大約為65%，假陽性率為5%,是孕早期篩查DS的最佳組合。2.NT+PAPP-A：孕10～13周NT≥3mm和低PAPP-A水平的染色體異常檢出率為39%，假陽性率為2%，游離β-hCG和AFP可以協(xié)助診斷。3.抑制素-A+freeβ-hCG：抑制素-A結(jié)合freeβ-hCGDS的檢出率為30.3%，假陽性率為5%。(二)孕中期篩查母體三項(xiàng)血清標(biāo)記物的檢測：AFP、β-hCG、uE3是最先使用的篩查組合，也是目前應(yīng)用最廣泛的組合，被稱為傳統(tǒng)的三聯(lián)篩查。其作用已被上百萬人次的篩查證明是有效的，孕15~20周時(shí)進(jìn)行篩查，唐氏綜合征的檢出率65~75%，用于高齡孕婦檢出率更高。但是，由于uE3的作用較小，且與β-hCG相關(guān)，因此近年來，也采用AFP、β-hCG的二聯(lián)組合篩查，被許多國家認(rèn)為是較好的組合。臺(tái)灣學(xué)者利用AFP