細(xì)胞內(nèi)的基因突變

關(guān)于細(xì)胞內(nèi)的基因突變第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五突變(mutution)

（1）染色體畸變（2）基因突變突變：指遺傳物質(zhì)發(fā)生可以遺傳的變異。第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（一）基因突變的概念

基因組DNA分子中堿基對組成或排列順序發(fā)生改變。

點(diǎn)突變

突變基因、野生型基因一、概述第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）基因突變的特征可逆性多向性稀有性有害性和有利性第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五青霉素生產(chǎn):1943年從一個(gè)發(fā)霉的甜瓜上分離出的原始青霉菌株,青霉素產(chǎn)量是20U/ml。1972年經(jīng)人工多次采用X線和紫外線照射處理,培育出了青霉素產(chǎn)量達(dá)60000U/ml的高產(chǎn)菌株。

第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五(三)突變發(fā)生的時(shí)期

1.體細(xì)胞

2.生殖細(xì)胞

3.胚胎細(xì)胞體細(xì)胞遺傳病流產(chǎn)、畸胎或死胎第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五誘發(fā)突變(inducedmutation)是指由于人為的物理因素和化學(xué)因素導(dǎo)致的突變，導(dǎo)致突變的因素稱為誘變劑(mutagen)。自發(fā)突變(spontaneousmutation)是指由于自然界中誘變劑的作用，或者由于偶然的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)時(shí)的堿基錯(cuò)配所產(chǎn)生的突變稱為自發(fā)突變。（四）誘發(fā)突變和自發(fā)突變第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五突變熱點(diǎn)

(hotspotsofmutation)：

指DNA分子的某些部位的突變頻率大大高于平均數(shù)，這些部位稱為突變熱點(diǎn)。突變的部位并不是完全隨機(jī)分布的。第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五二、基因突變的誘因(一)物理誘變

1.電離輻射高速帶電粒子:α粒子、β粒子短波長電磁波:X線、60Coγ射線第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五2004年10月28日今日說法“射線之禍”

第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五2.紫外線輻射嘧啶二聚體第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五(二)化學(xué)因素甲醛、氮介、烷化劑、亞硝酸鹽、亞硝酸及苯并芘等。(三)生物因素病毒、真菌及細(xì)菌毒素等。第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五三、基因突變的類型及分子機(jī)制堿基替換移碼突變動(dòng)態(tài)突變第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五一個(gè)堿基被另外一個(gè)堿基取代造成的突變稱為堿基置換，包括轉(zhuǎn)換與顛換。轉(zhuǎn)換(transition)：凡是一個(gè)嘌呤被另一個(gè)嘌呤所取代，或者一個(gè)嘧啶被另一個(gè)嘧啶所取代的置換。顛換(transversion)：一個(gè)嘌呤被另一個(gè)嘧啶所取代，或者一個(gè)嘧啶被另一個(gè)嘌呤所取代的置換突變。（一）堿基置換第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五TCAG轉(zhuǎn)換顛換第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五1.堿基類似物引起的堿基替換5-溴尿嘧啶(Bu)是一種與胸腺嘧啶(T)結(jié)構(gòu)類似的化合物，故被叫做堿基類似物。第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五復(fù)制中Bu摻入ATATABu復(fù)制ATGBuGCABu(酮式)(烯醇式)(酮式)復(fù)制第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五2.亞硝酸鹽引起的堿基替換

亞硝酸鹽進(jìn)入人體后可發(fā)生亞硝化反應(yīng),生成強(qiáng)致癌的亞硝胺(NA)。第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五GC復(fù)制GCAUATAUGU亞硝氨亞硝酸鹽復(fù)制第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五若人體一次性攝入200～500mg的亞硝酸鹽,10min就會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀(嘔吐、腹痛、紫紺、呼吸困難等),超過3g立即斃命。第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五1994年，聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)規(guī)定，每日允許攝入的亞硝酸鹽量為0.2mg/kg體重。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五1999年,美國衛(wèi)生基金會(huì)和國家癌癥研究所在《食品殺手防腐劑》中報(bào)告,全世界每年有500多萬癌癥患者,其中30％是食品中的防腐劑所致。第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五同義突變錯(cuò)義突變無義突變終止密碼突變抑制基因突變3.堿基替代的效應(yīng)第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五由于密碼子具有兼并性，因此，單個(gè)堿基置換后，使mRNA上改變后的密碼子與改變前的密碼子所編碼的氨基酸一樣，肽鏈中出現(xiàn)同一氨基酸。（1）同義突變第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙賴亮賴脯UAUGCCAAGUUGAAACCA酪丙賴亮賴脯正常突變后第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五指DNA分子中核苷酸置換后改變了mRNA上的遺傳密碼，從而導(dǎo)致合成的多肽鏈中的一個(gè)氨基酸被另一個(gè)氨基酸所取代。（2）錯(cuò)義突變第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五…UAUGCCGAAUUGAAACCA

酪丙谷亮賴脯…UAUGCCGUAUUGAAACCA

酪丙纈亮賴脯正常突變后第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

當(dāng)單個(gè)堿基置換導(dǎo)致出現(xiàn)終止密碼子（UAG、UAA、UGA）時(shí)，多肽鏈將提前終止合成，所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（或者酶）大都失去活性，或者喪失正常功能，此種突變稱為無義突變。（3）無義突變第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五當(dāng)DNA分子中的一個(gè)終止密碼發(fā)生突變，成為編碼氨基酸的密碼子的時(shí)候，多肽鏈的合成將繼續(xù)進(jìn)行下去，肽鏈的延長直至遇到下一個(gè)終止密碼子方才停止，因而形成了延長的異常肽鏈，這種突變稱為終止密碼突變，也叫做延長突變。（4）終止密碼突變第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五基因內(nèi)部不同位置的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次突變的效應(yīng)抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)。

（5）抑制基因突變第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）移碼突變

移碼突變：指DNA鏈上插入或缺失一個(gè)或多個(gè)堿基（不是三連體密碼子及其倍數(shù)），在讀碼時(shí)，由于原來的密碼子移位，導(dǎo)致插入或者丟失的堿基部位以后的編碼都發(fā)生改變，結(jié)果翻譯出的氨基酸的順序也發(fā)生相應(yīng)的改變。第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五UAUGCCAAAUUGAAACCA酪丙賴亮賴脯GUAUGCCAAAUUGAAACCA纈半胱谷異亮谷蘇正常突變后第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五整碼突變DNA鏈的密碼子之間插入或者丟失一個(gè)或者幾個(gè)密碼子，這合成的肽鏈增加或者減少一個(gè)或者幾個(gè)氨基酸，但是插入或丟失部位前后的氨基酸順序不變。這種突變也稱為密碼子插入或丟失。

第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五(三)動(dòng)態(tài)突變指基因組中的某些微衛(wèi)星DNA或短串聯(lián)重復(fù)序列(STR)在靠近基因或位于基因序列之中時(shí),其重復(fù)次數(shù)在一代代地傳遞過程中不斷增加的現(xiàn)象。第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五脆性X染色體綜合征*患者Xq27.3內(nèi)(CGG)n

重復(fù)數(shù)為60～200個(gè)。*重癥患者(CGG)n拷貝數(shù)最多可達(dá)2000個(gè)。*正常人(CGG)n拷貝數(shù)為6～54個(gè)。第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五四、基因突變的效應(yīng)(一)不產(chǎn)生有害效應(yīng)(二)產(chǎn)生遺傳多態(tài)現(xiàn)象(三)引起腫瘤(四)引起遺傳病

中性突變指在同一位點(diǎn)上兩種或兩種以上的等位基因在群體中同時(shí)和經(jīng)常存在,每種類型的頻率較高,頻率最低的變異型超過1％。

第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五鐮形細(xì)胞貧血病Hb：2條α鏈,141個(gè)氨基酸/α2條β鏈,146個(gè)氨基酸/β正常:β6位谷氨酸患者:β6位纈氨酸

第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五蛋白質(zhì)HbAHbS

氨基酸谷氨酸纈氨酸

RNAGAAGUADNA

GAAGTACTTCAT突變鐮形細(xì)胞貧血病的發(fā)病機(jī)制

第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五苯丙氨酸酪氨酸3,4二羥苯丙氨酸多巴醌黑色素苯丙酮酸蛋白質(zhì)苯乳酸苯乙酸對羥苯丙酮酸尿黑酸乙酰乙酸CO2+H2O321①苯丙氨酸羥化酶;②酪氨酸酶;③尿黑酸氧化酶第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五五、基因損傷的修復(fù)

修復(fù)方式切除修復(fù)重組修復(fù)直接修復(fù)SOS修復(fù)錯(cuò)配修復(fù)第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（一）切除修復(fù)（excisionrepair）

DNA經(jīng)UV照射后發(fā)生損傷，在下一輪復(fù)制前，體內(nèi)的酶將包括二聚體在內(nèi)的一段單鏈切除，重新合成一段單鏈予以修復(fù)。與光修復(fù)相比，不依賴于光的存在，在黑暗中也能進(jìn)行，所以又被稱為暗修復(fù)(darkrepair)。第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

修復(fù)系統(tǒng)組成:核酸內(nèi)切酶、核酸外切酶、DNA聚合酶和

DNA連接酶

第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五胸腺嘧啶二聚體的形成第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五受損傷的DNA鏈核酸內(nèi)切酶DNA聚合酶核酸外切酶DNA連接酶5’3’第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五9歲女患者13歲女患者著色性干皮病第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（二）重組修復(fù)(recombinationrepair)復(fù)制后修復(fù)第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五含二聚體的DNA仍可復(fù)制，新鏈在二聚體部位留有缺口；

完整的母鏈與有缺口的子鏈重組（交換）

缺口通過DNA聚合酶的作用，以對側(cè)子鏈為模板將切去的母鏈修補(bǔ)起來；

由DNA連接酶將缺刻(nick)連接起來，完成修復(fù)。

第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五第50頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五Bloom綜合征(Bloomsyndrome,BS)臨床表現(xiàn):免疫功能缺陷,日光敏感性面部紅斑,30歲前易患各種腫瘤。第51頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五（三）直接修復(fù)（directrepair）不需要DNA聚合酶參與例：胸腺嘧啶二聚體的修復(fù)第52頁，共55頁，2023年，2