腎癌靶向治療研究進展07-2-7

腎癌靶向治療探討進展

王樹森靶向治療-晚期腎癌治療的轉折晚期腎癌缺乏有效的治療，有必要探究新的治療方法

過去十年對基因變更和其生物學意義在RCC發(fā)生中重要作用的相識，導致靶向治療在RCC治療中的應用腎癌靶向治療的合理性RCC:VHL在疾病進展中的作用EGFPDGFVEGF周皮細胞內皮細胞腫瘤細胞EGFPDGFVEGFEGFPDGFVEGFHIF-1VHLHIF-1HIF-1HIF-1RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌功能旁分泌功能自分泌功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt腎癌靶向治療藥物一覽藥物分類/藥物作用靶點藥物分類/藥物作用靶點EGFR抑制劑：多靶點藥物小分子TKI抑制劑*sorafenib,Nexavar?Raf,VEGFR-2,FLT3,KITgefitinib,Iressa?EGFR*sunitinib,SutanVEGFR,PDGFR,FLT3,KITerlotinib,Tarceva?EGFRmTORinhibitorapatinibEGRR/HER2CCI-779,TemsirolimusmTOR單克隆抗體RADOO1mTORCetuximab,Erbitux?EGFRAnti-G-250inhibitor

ABX-EGFEGFWX-G250(monAb),Rencarex?G250抗原血管生成抑制劑MEKinhibitorBevacizumab,Avastin?VEGFCI-1040MEKPTK787VEGF1,2,3AZD6244MEKVEGFtrapVEGF-ARAF-1inhibitorISIS-5132RAF-1WilhelmS,etal.

CancerRes.2004;64:7099–109;MendelDBetal.ClinCancerRes.2003;9:327-37;

InaiT,etal.AmJPathol.2004;165:35-52;抗血管生成主要靶標抗細胞增殖主要靶標幾種主要腎癌靶向治療藥物的靶點總結藥物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin?多吉美Sutent?Tarceva?AG-013736CCI-779KimKJ,etal.Nature.1993;362:841-4;PolackVA,etal.JPharmacolExpTher.1999;291:739-748;

LicunW,etal.CancerRes.2005;65:2825-31多吉美可多靶點抗血管生成和抗細胞增殖作用內容提要多靶點藥物索拉非尼SunitinibmTOR抑制劑Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制劑Bevacizumab索拉非尼1994年合成2000年起先臨床試驗2005年獲FDA批準治療晚期腎癌索拉非尼多激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶;酪氨酸激酶多靶點

C-Raf(Raf-1)、B-Raf、VEGFR、PDGFR-β、FLT-3、c-KIT等多重作用機制抑制腫瘤細胞增殖、抑制血管生成RAS內皮細胞或周皮細胞增殖轉移血管生成:微血管形成PDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-b副分泌刺激分化線粒體細胞凋亡腫瘤細胞PDGFVEGFEGF增殖存活線粒體EGFHIF-2細胞核VHL自分泌循環(huán)細胞凋亡ERKRASMEKRAF細胞核ERKMEKRAF多吉美WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼抗腫瘤作用機制

靶向抑制腫瘤細胞增殖和血管生成索拉非尼臨床前探討在體外可抑制Raf-1、B-Raf和受體酪氨酸激酶（VEGFR-2、PDGFR-β和VEFGR-3等）活性索拉非尼體外抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶IC50半抑制濃度索拉非尼體外抑制受體酪氨酸激酶IC50半抑制濃度索拉非尼抑制內皮細胞受體酪氨酸激酶活性受體酪氨酸激酶與配體結合后自磷酸化而激活，體外探討顯示索拉非尼存在的狀況下血管內皮細胞受體磷酸化數(shù)目降低索拉非尼臨床前探討在人異體腫瘤移植模型中表現(xiàn)出廣譜抗腫瘤活性,包括腎癌、肝癌、腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、肺癌等.抑制腫瘤生長抑制腫瘤模型中腫瘤的新血管生成索拉非尼

抑制腫瘤生長、血管生成和Raf/MEK/ERK信號途徑對人結腸癌細胞株（HT-29）異體移植動物模型的探討顯示：與勸慰劑相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg組腫瘤生長受到抑制（A圖）ERK磷酸化的比例降低，即Raf/MEK/ERK信號途徑活性受抑制（B圖）腫瘤血管床面積（C圖）和血管密度均顯著抑制（D圖）(HT-29humancolontumor)索拉非尼

在腎腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出抗腫瘤活性對腎腺癌異體移植小鼠的視察顯示：在服用索拉非尼60mg/kg和90mg/kg的小鼠中可視察到腫瘤生長完全停滯索拉非尼

在腎腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出抗血管生長活性對腎腺癌異體移植小鼠的視察顯示：服用索拉非尼的小鼠腫瘤組織中的血管總面積顯著低于未用藥者，提示血管生長受到抑制索拉非尼

在腎腺癌小鼠模型中現(xiàn)出抗腫瘤和血管生長活性索拉非尼I期臨床探討單藥I期臨床探討聯(lián)合用藥的I期臨床探討索拉非尼I期臨床探討藥代動力學特點平均相對生物利用度為:38-49%消退半衰期為:25-48小時代謝:主要在肝臟代謝,氧化和糖脂化作用年齡和性別差異不顯著索拉非尼I期臨床探討結論Bid比Qd的血藥濃度好劑量≥400mgBid，可出現(xiàn)臨床效果RCC病人至少72.2%病情穩(wěn)定藥動學數(shù)據(jù)與毒理探討數(shù)據(jù)顯示400mgBid是平安的最適當劑量，耐受良好超過400mgBid,AUC無顯著增加，3、4級毒性顯著增加600mgBid，出現(xiàn)皮膚毒性800mgBid，出現(xiàn)腹瀉持續(xù)用藥患者和間歇用藥患者之間，毒性沒有顯著差異400mgBid為2期、3期臨床探討的劑量PhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagentsSorafenibalsodemonstratedfavourabletolerabilityandpromisingpreliminaryantitumouractivityinPhaseIcombinationtrialswithstandardchemotherapeuticagents,includingoxaliplatin,5-fluorouracilandleucovorin,paclitaxel/carboplatin,gemcitabine,doxorubicin,taxotere,CPT-11anddacarbazine(DTIC).Inthesetrials,theadditionofsorafenibdidnotsignificantlyincreasethetoxicityofthechemotherapeuticagent.Sorafenibalsodidnotincreasethetoxicityofinterferonwhenco-administeredwiththiscytokine.索拉非尼治療晚期腎癌的Ⅱ期臨床探討（RDT）收入202例確診為轉移性RCC*，12周入組期內口服索拉非尼400mgbid，入組結束后，評估治療效果：病情穩(wěn)定（SD）者（腫瘤縮小或生長<25%）隨機安排到索拉非尼組（n=32）或勸慰劑組（n=33）腫瘤縮小≥25%者(n=73)接著服用索拉非尼（揭盲）疾病進展者（PD）(腫瘤生長≥25%)退出試驗每6周進行一次腫瘤應答的評價，視察終點PFS*RatainMJetalJClinOncol2006;24(16)0.000.250.500.751.00無疾病進展患者比例*0100200300400500隨機分組后的天數(shù)索拉非尼(n=32)安慰劑(n=33)監(jiān)察檢查點隨機分組后PFS中期安慰劑=6周索拉非尼

=24周P=0.0087-84為期12周的入組期RDT：索拉非尼vs勸慰劑

索拉非尼明顯改善無疾病進展生存期RatainMJetal.Paperpresentedat:ASCO;May13-17,2005;

Orlando,FL.Abstract4544.

RDT:既往未接受全身治療的亞組患者(n=32)

5(15.6)無法評價3(9.4)腫瘤進展10(31.3)腫瘤穩(wěn)定8(25.0)較少緩解6(18.8)部分緩解研究者評價，n(%)最佳應答疾病控制率=75%020406080100120隨機分組后的時間（周）00.250.500.751.00中位PFS=40周

RDT:既往未接受全身治療的亞組患者(n=32)

無進展生存期全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周

最大的晚期RCC隨機、比照、Ⅲ期臨床試驗(TARGET)：主要目的比較索拉非尼治療組和勸慰劑組的總體生存期評價無進展生存期（PFS）：在單組視察到大約363名患者疾病進展后進行無進展生存期評價次要目的評價最佳總體療效（依據(jù)RECIST標準）評價患者健康相關的生活質量（HRQoL）和癥狀變更TARGETs：試驗設計索拉非尼

400mgbid勸慰劑主要終點生存時間

PFS(1:1)

隨機分組N=903分層因素Motzer評分研究國家入選標準組織學/細胞學確認無法切除/或已轉移過去的8個月里有一次全身治療失敗ECOG體力狀態(tài)為0或1器官功能良好病灶可測量無腦轉移Motzer預后高風險組除外TARGETs：數(shù)據(jù)分析中期分析數(shù)據(jù)截至時間2005-1-28PFS分析修改試驗設計，揭盲允許勸慰劑組病人進展后交叉接受索拉非尼治療交叉后6個月數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)截至時間2005-11-30OS分析（ITT人群）Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.06054484236302418126隨機分組后時間（周）無疾病進展患者比例00.250.500.751.00索拉非尼安慰劑監(jiān)察觀察點中位PFS索拉非尼

=24周安慰劑=12周危害比(S/P)=0.44p-值<0.000001TARGETs:

索拉非尼組無疾病進展生存期顯著延長達一倍**獨立評估，數(shù)據(jù)截至日期2005-1-28DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.隨機分組后時間（月）0410202681214161800.250.500.751.00生存患者比例*安慰劑(n=452)索拉非尼(n=451)監(jiān)察觀察點中位總體生存期索拉非尼=未出現(xiàn)勸慰劑=14.7月危害比(N/P)=0.72p=0.018?*依據(jù)試驗設計出現(xiàn)220個事務時進行的中期分析，數(shù)據(jù)截止日期2005-5-31

?中期分析時所用的顯著性差異閾值為p<0.0005DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.TARGETs（交叉前）:

索拉非尼組總體生存期改善39%*TARGETs：

無進展生存期收益存在于全部索拉非尼治療亞組危害比美國波蘭法國00.51.01.5人員招募居前幾位的國家支持索拉非尼治療支持勸慰劑治療確診后<1.5年基線時無肝轉移基線時無肺轉移之前沒運用過白介素-2/干擾素中等Motzer評分低Motzer評分年齡65歲的年齡<65歲的之前運用過白介素-2/干擾素基線時有肺轉移基線時有肝轉移確診后>1.5年TARGETs：

索拉非尼治療組患者疾病限制達84%DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.38(8%)18(4%)脫落167(37%)56(12%)疾病進展239(53%)333(74%)疾病穩(wěn)定8(2%)43(10%)部分緩解0(0%)1(<1%)完全緩解勸慰劑組(n=452)索拉非尼組(n=451)最佳療效

(RECIST標準)TARGETs：最大腫瘤縮小評估

索拉非尼治療組76%患者出現(xiàn)腫瘤縮小**Independentlyassessedmeasurementsavailablefor574patients(January28,2005datacut-off)050100150-50-100-150PercentagechangefrombaselinePlacebo25%*InvestigatorassessedmeasurementsSorafenib76%*探討者評價;患者最晚于數(shù)據(jù)收集起始日期2005-5-31前6周隨機入囑DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.TARGETs：

索拉非尼改善QOL索拉非尼治療組患者癥狀和QOL獲得更全面的改善削減咳嗽削減氣喘削減發(fā)熱提高享受生活的實力削減對疾病的擔憂不存在下列狀況影響精力感覺疲憊影響睡眠質量出現(xiàn)難過或體重變更Adaptedfrom:GondekKetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.索拉非尼在延長PFS同時，也維持了患者的QOLAdaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GATARGETs：

交叉對總體生存期影響交叉后6個月進行總體生存時間評價數(shù)據(jù)起始日期：2005-11-30452名勸慰劑組中的患者有216名進行了交叉試驗367例死亡（低危組122例，中危組245例）索拉非尼組171例勸慰劑組196例*At367events,Nov.30,2005

**O’Brien-Flemingstoppingboundaryforsignificancewasp<0.0094隨機分組后時間(月)051025152000.250.500.751.00生存患者比例中位OS安慰劑=15.9月索拉非尼=19.3月危害比=0.77(95%CI:0.63,0.95)p-值=0.015**Adaptedfrom:EisenTetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.TARGETs（交叉后6個月）：

索拉非尼組總體生存期改善30%TARGETs結論1中期分析結果顯示：依據(jù)RECIST標準（經探討者評價）索拉非尼治療組中84%患者可到達病情穩(wěn)定或更好與勸慰劑相比（12周），索拉非尼可以顯著延長晚期RCC患者的無進展生存期（24周）達一倍索拉非尼治療組的無進展生存期收益存在于全部亞組與勸慰劑相比，索拉非尼組的患者生存期改善39%TARGETs結論2交叉試驗階段，接近50%勸慰劑組患者交叉進入索拉非尼組交叉后6個月，索拉非尼治療組仍持續(xù)存在總體生存受益與勸慰劑相比，生存期改善仍達30%交叉后勸慰劑組也獲得與索拉非尼作用相一樣的中位總體生存期改善交叉接受索拉非尼治療的患者可出現(xiàn)腫瘤縮小TARGETs結論3與勸慰劑相比，接受索拉非尼治療的患者總體癥狀并未惡化，并且在呼吸功能和生活質量相關的一些單項指標上得到改善索拉非尼平安、耐受性良好，不良反應可控，支持長期服用和與其它藥物聯(lián)合運用多吉美?

治療晚期RCC全球注冊現(xiàn)狀美國：2005-12-20（FDA批準）瑞士：2006-3-6墨西哥：2006-4-6智利：2006-5-6巴西：2006-6-6韓國：2006-6-27歐盟：2006-7-19（EMEA批準）索拉非尼

治療晚期RCC與IFN-α的比較性探討：主要目的評價索拉非尼和IFN-α治療晚期腎癌的PFS差異次要目的評價隨機分組期間的疾病限制率（DCR）評價患者反應的疾病相關癥狀變更/改善和治療滿足度（QoL評價）確定出現(xiàn)疾病進展后藥量遞增為600mgbid或者由IFN-α轉為索拉非尼治療患者的PFS、DCR以及治療反應索拉非尼

治療晚期RCC與IFN-α的比較性探討：該探討目前仍舊在進行中隨機、對照、非盲、多中心II期試驗隨機分組：1:1根據(jù)MSKCC風險分層(N=189)索拉非尼600mgpobid索拉非尼

400mgpobid疾病進展合格標準證實腫瘤不能切除和/或已轉移組織學亞型為透明細胞癌可測量病灶之前沒有接受過全身治療ECOG（美國東部腫瘤學協(xié)作組）體力狀態(tài)評分為0或1器官功能良好沒有癥狀性腦轉移所有MSKCC危險組索拉非尼

400mgpobid(n=97)IFN-α

9MIUx3wkly(n=92)入選標準組織學/細胞學確定為晚期腎細胞癌患者(RCC)接受并耐受多吉美400mgbid有資料證明運用多吉美治療，疾病進展>18歲的男性或女性ECOG體力狀態(tài)為0～21°終點:PFS2°終點:疾病限制率(DCR),客觀有效率（ORR）,OS,平安性-干擾素或吉西他濱隨機分組(N=260)-干擾素或吉西他濱+多吉美Dataonfile.BayerHealthCare.多吉美治療晚期RCC:

作為二線治療藥物的IV期臨床試驗

索拉非尼術后協(xié)助治療預防復發(fā)協(xié)助治療是對于具有高復發(fā)風險的局部晚期原發(fā)腫瘤手術切除患者的全身治療索拉非尼具有良好的平安性，支持協(xié)助治療長期運用與美國及歐洲伙伴合作進行的III期臨床試驗已啟動或正在策劃作為高風險、局部晚期RCC患者的協(xié)助治療藥物兩個項目均于2006年啟動，試驗周期為6-8年索拉非尼術后協(xié)助治療:

美國(ECOG,USNCI）III期臨床試驗設計A組:(舒尼替尼)用勸慰劑頂替多吉美，400mg(2片)

pobid6周，共計9輪?;然后服用

舒尼替尼50mg(4粒膠囊)

poqd4周，休息2周，共計9輪?隨機分組(N=1332)分層

TNM腫瘤分期中高風險特別高風險組織學亞型透亮細胞非透亮細胞

(腎集合管癌的和髓樣瘤除外)

ECOG體力狀態(tài)01

手術腹腔鏡開放性腎切除術B組:(多吉美)多吉美400mg(2片)

pobid6周，共9輪?;然后

用勸慰劑頂替舒尼替尼50mg(4粒膠囊)

poqd4周，休息2周，共計9輪?C組:(勸慰劑)用勸慰劑頂替多吉美400mg(2片)

pobid6周，共計9輪?;然后

用勸慰劑頂替舒尼替尼50mg(4料膠囊)

poqd4周，休息2周，共計9輪?預注冊1°終點:無疾病生存期(DFS)ECOG=美國東部腫瘤協(xié)作組NCI=美國國立腫瘤探討所(該探討已于今年啟動索拉非尼術后協(xié)助治療:

歐洲(MRC,EORTC)III期臨床試驗設計1o

終點:無疾病生存期2o

終點:RCC生存時間、毒性、QOL和生物標計(1.5:1.5:1)隨機分組(N=1656)風險為高或中度的已切除的RCC患者腎切除預注冊安慰劑3年(n=414)索拉非尼1年安慰劑2年(n=621)索拉非尼3年(n=621)MRC=英國醫(yī)學探討理事會EORTC=歐洲癌癥探討與治療協(xié)會該探討已于今年啟動內容提要多靶點藥物索拉非尼SunitinibmTOR抑制劑Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制劑BevacizumabSunitinib二線治療晚期腎細胞癌兩個II期臨床試驗單組，不設比照樣本量相對較小二線治療獲得較高的ORR和較好的PFSRJMotzer,etal.JAMA,2006,295(21):2516RJMotzer,etal.JCO,2006,24(1):16試驗1+2的療效（RECEIST標準）Trial1(n=63)Trial2(n=106)CR0(0)1(1%)PR25(40%)36(34%)SD17(27%)24%23%)ORR25(40%)*36(34%)#PFS(mon)8.78.3OS(mon)16.4Notreached結論：sunitinib對免疫治療失敗的晚期RCC患者有較高的有效率和較好的無進展生存*由探討者評價#由獨立的療效評價委員會評價sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細胞癌：III期隨機比照試驗Sunitinib50mg/d,for4weeks,2weeksoff主要終點：無疾病進展期PFS次要終點：總體療效ORR生存期OS不良反應未治療的晚期RCCN=750IFNα900MIU,3times/week全球100個中心參與sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細胞癌：無進展生存（PFS）SunitinibMedian:11months(95%CI:10-12)IFN-Median:5months(95%CI:4-6)HazardRatio=0.415(95%CI:0.320-0.539)P<0.000001No.atRiskSunitinib: 235

90

32

2No.atRiskIFN-: 152

42

18

0Time(months)Progressionfreesurvivalprobability0123456789101112131401.0IndependentCentralReview Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.012345678910111213141516Time(months)01.0OverallsurvivalprobabilitySunitinib(n=375)MediannotreachedIFN-(n=375)MediannotreachedHazardRatio=0.6595%CI(0.449-0.942)P=0.0219*No.atRiskSunitinib: 341 190 84 15 1No.atRiskIFN-: 296 162 66 10 0sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細胞癌：總體生存期OS*TheobservedP-valuedidnotmeetthepre-specifiedlevelofsignificanceforthisinterimanalysis. Adaptedfrom:MotzerRetal.Presentedat:ASCO;June2-6,2006;Atlanta,GA.sunitinibmalatevsIFN-α

一線治療晚期腎細胞癌：療效結果結論:sunitinib一線治療晚期腎細胞癌的ORR和PFS顯著優(yōu)于IFN-αsunitinibIFN-αp無進展生存期PFS（月）11.56.2<0.000001總體療效（ORR）(獨立中心評估)24.8%4.9%<0.000001總體療效（ORR）(研究者評估)35.7%8.8%<0.000001因不良反應停藥患者比例8%13%R.J.Motzeretal.ProASCO,2006,42:abstrLBA3內容提要多靶點藥物索拉非尼SunitinibmTOR抑制劑Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制劑BevacizumabTemsirolimus：作用機制PI-3KinaseAkt

mTORPTENS6K4EBP1HIF-1,HIF-2過表達PTEN缺失翻譯PI-3K/AKT激活cMyc過表達細胞外膜CyclinD1過表達Temsirolimus58生長因子AP23573RAD001EnzataurinmTOR抑制劑mTOR抑制劑(雷泊霉素哺乳動物靶點)Rapamycin(雷泊霉素)Rapamycin的類似物temsirolimus(CCI-779，TEMSR)：雷泊霉素酯化合物RAD001mTOR抑制劑的臨床探討－temsirolimusII期臨床試驗：temsirolimus對免疫治療失敗的晚期腎癌有效*多次治療失敗的晚期腎細胞癌(n=111)ORR:7%,TTP:5.8mons,中位生存時間:15mons最常見的不良反應:皮疹(76%),黏膜炎(70%),疲乏(50%),惡心(43%)最常見的3/4度不良反應:高血壓(17%),低磷血癥(13%),貧血(9%),高甘油三脂血癥(6%)

MBAktins,etal.JCO,2004,22(5):909Temsirolimus(TEMSR)或α-干擾素(IFN)或TEMSR+IFN聯(lián)合用藥一線治療高風險晚期細胞癌患者3組比照的隨機Ⅲ期臨床探討GHudes,MCarducci,PTomczak,JDutcher,RFiglin,AKapoor,EStaroslawska,TO’Toole,SKong,andLMoore2006ASCOPresentation全球ARCC研究TEMSR和IFN治療晚期RCC的Ⅲ期臨床探討626例低風險特征的晚期轉移性RCC209所中心(26個國家)

分層:地理位置:WEU+AU+CA(22%)US(30%)EEU+

其他(48%)

腎切除術:是(67%)否(33%)全球ARCC研究隨機分組IFN:增加至18MU

SCTIWTEMSR:25mgIVQWTEMSR:15mgIVQW+IFN:6MUTIWn=207n=209n=210高風險特征入選標準：

至少具備下列3條高風險標準:LDH>1.5倍正常水平上限血紅蛋白<正常水平下線校正鈣>10mg/dL從診斷至首次治療的時間<1年Karnofsky

體力狀態(tài)60-70轉移灶位于多種器官全球ARCC研究各治療組疾病無進展生存期3組:IFN+TEMSR疾病無進展生存概率2組:TEMSR1組:IFN參數(shù)IFN1組TEMSR2組TEMSR+IFN