腫瘤標志物的臨床應(yīng)用

關(guān)于腫瘤標志物的臨床應(yīng)用第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五概述癌癥對人類健康和生命的威脅很大。它和心血管疾患一起，已成為醫(yī)學上的兩大難關(guān)。全世界52億人口中，每年約有700萬人新患癌癥，每年約有500多萬人死于癌癥，幾乎每6秒鐘就有一名癌癥患者死亡。近年來，我國癌癥的發(fā)病率呈上升趨勢，惡性腫瘤居城市人口死因的首位。隨著醫(yī)學的進步和發(fā)展，診斷方法不斷進步可以使大約80-90%的癌癥得到確診，而且，1／3的癌癥患者能在早期發(fā)現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織作出的最新權(quán)威性結(jié)論：癌癥患者如果能早期發(fā)現(xiàn)，治愈率可達80％以上。因此，早期腫瘤診斷已成為全世界醫(yī)務(wù)人員長期以來極盡全力研究的熱門課題。第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五2008年城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡率及死亡原因構(gòu)成順位城市農(nóng)村死亡原因(ICD-10)死亡專率

(1/10萬)構(gòu)成

(%)死亡原因(ICD-10)死亡專率

(1/10萬)構(gòu)成

(%)1惡性腫瘤166.9727.12惡性腫瘤156.7325.392心臟病121.0019.65腦血管病134.1621.733腦血管病120.7919.62呼吸系病104.2016.884呼吸系病73.0211.86心臟病87.1014.115損傷及中毒31.265.08損傷及中毒53.028.596內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病21.093.43消化系病16.332.657消化系病17.602.86內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病11.051.798泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.929神經(jīng)系病6.341.03神經(jīng)系病4.350.7010精神障礙3.690.60精神障礙4.270.69

十種死因合計

92.36十種死因合計

93.46

2008年我國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報衛(wèi)生部統(tǒng)計信息中心

第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤檢查的方法１、病理學的確證結(jié)果（金標準）脫落細胞學，穿刺細胞學，組織細胞學２、影像學的大體檢測超聲影像，普通放射CT,

MRI,

PECT３、實驗室的腫瘤標志物檢驗方法及應(yīng)用第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤標志物的定義

腫瘤標志物（TumorMarker，TM）：是由腫瘤細胞產(chǎn)生的，存在于細胞、組織或體液中，能用化學或免疫方法定量的、能證實癌腫存在、能監(jiān)測腫瘤治療和預后的物質(zhì)。這些物質(zhì)必須在正常人中不存在或者是在癌腫患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。

第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五"理想"的腫瘤標志物的特點：(1)敏感性高，能早期測出所有腫瘤患者；(2)特異性好，鑒別腫瘤和非腫瘤患者應(yīng)100％準確；(3)有器官特異性，能對腫瘤定位；(4)血清中濃度與瘤體大小、臨床分期相關(guān)，可用以判斷預后；(5)半衰期短，能反映腫瘤的動態(tài)變化，監(jiān)測治療效果、復發(fā)和轉(zhuǎn)移；然而目前所應(yīng)用的腫瘤標志物均未達到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價值，關(guān)鍵是要正確評價腫瘤標志物檢測的臨床意義。第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤標志物的臨床應(yīng)用

高危人群的篩查有癥狀者的輔助診斷癌癥的臨床階段的分期疾病進程的預后指標評估治療方案有效性判斷癌癥是否復發(fā)治療應(yīng)答的監(jiān)測第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五高危人群中惡性腫瘤的早期檢測

有一些標志物對高危人群的普查很有意義，特別是有腫瘤家族史和有癥狀患者腫瘤發(fā)病率較高

AFP—肝硬化、肝癌

PSA—大于50歲的前列腺腺瘤患者降鈣素—疑有甲狀腺髓質(zhì)癌或家族中出現(xiàn)過這類癌患者第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五定位

TM基本上不能對腫瘤定位

極少數(shù)TM如前列腺特異性抗原（PSA），甲狀腺球蛋白等具器官特異性，但不是腫瘤特異性。第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五確診

通常不能進行確診因為TM無足夠的腫瘤特異性。第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五分期

大多數(shù)TM與疾病分期有關(guān)聯(lián)濃度與腫瘤大小通常存在關(guān)聯(lián)但并不能以TM濃度精確指示各期腫瘤，不能根據(jù)個體測得值來判斷腫瘤大小因為各期腫瘤的TM濃度范圍極廣，且互相重疊。第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五治療監(jiān)測、分析病程、評估療效

TM的基礎(chǔ)水平：個體初次診斷測得的腫瘤標志物作為可作為本人治療后檢測的基礎(chǔ)水平，與后期檢測值相對照，判斷療效。第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

這是TM的最重要的應(yīng)用價值,能明確外科治療、放射治療或者化療是否有效。

合適的腫瘤標志物的選擇可以反映腫瘤的殘余量，這種定量關(guān)系十分重要，如Rustin報道應(yīng)用HCG監(jiān)測絨毛膜上皮細胞癌的療效/檢測抗藥性和推斷何時停止治療的良好時機等應(yīng)用。治療完成后的腫瘤標志物濃度下降可用于初步評估殘留腫瘤組織和腫瘤完全消除的程度。治療監(jiān)測、分析病程、評估療效第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五TM評價治療有效性方案

（Beastall,1991)無效：TM濃度與治療前相比下降<50%改善：TM濃度與治療前相比下降>50%有效：TM濃度與治療前相比下降>90%顯效：TM濃度下降至臨界值以下治療檢測第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五療效監(jiān)測治療后標志物的濃度變化與療效、預后有一定的相關(guān)性:①腫瘤標志物濃度術(shù)前升高而于術(shù)后下降或降至正常參考水平以下，提示冶療有效，預后良好;②腫瘤標志物濃度不下降或下降很少：提示腫瘤切除不完全有殘留腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移或存在多發(fā)性腫瘤;③腫瘤徹底切除或影像檢查未發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤，但腫瘤標志物未下降到健康對照組的參考水平范圍內(nèi)，預示治療無效。④腫瘤標志物濃度下降,但過一段時間(約數(shù)月)后又重新上升，提示腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移,預后差。第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腫瘤復發(fā)的早期檢測、監(jiān)測轉(zhuǎn)移，確定不知來源的轉(zhuǎn)移腫瘤的原發(fā)腫瘤TM濃度是外科手術(shù)切除后非侵入性監(jiān)測指標，手術(shù)后腫瘤標志物濃度正常，再增高預示腫瘤復發(fā);增高速度預示腫瘤進展或轉(zhuǎn)移情況。

1.如腫瘤標志物濃度維持在低水平或正常范圍內(nèi)，其他非侵入性或昂貴的檢查(如CT、MRI、PET/CT)都是多余。

2.如腫瘤標志物濃度升高，則有必要進行上述檢查。

3.如能準確測定腫瘤標志物，近50%病例，濃度將比其他檢查至少早8～10個月預示腫瘤的進展。但在多數(shù)惡性腫瘤病例中，對疾病發(fā)展早期認知與治療的不可行性之間存在著不一致問題。第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五判斷預后檢測TM另一重要的特性就是預測價值，通?；A(chǔ)水平越高，越可能處于癌癥晚期，預后較差，基礎(chǔ)水平正?；騼H輕微升高，預示著極有可能腫瘤不再復發(fā)、復發(fā)時間延長或存活時間長。如術(shù)前血清CEA和CA15-3水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織分級同為乳腺癌的獨立預后因素。第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五影響血液和體液中腫瘤標志物濃度的因素

1．腫瘤的大小和腫瘤細胞的數(shù)目：腫瘤越大細胞越多，腫瘤標志物的濃度越高。

2．腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度：腫瘤細胞合成和分泌腫瘤標志物的速度越快，血液循環(huán)中腫瘤標志物的濃度越高。

3．腫瘤組織的血液供應(yīng)好壞：若血液供應(yīng)差，血液循環(huán)中腫瘤標志物的濃度低。

第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

4．腫瘤細胞是否有壞死和壞死的程度：腫瘤細胞壞死后，釋放出大量腫瘤標志物，使腫瘤局部和血液中腫瘤標志物的濃度升高。

5．腫瘤細胞的分化程度和腫瘤的分期：腫瘤細胞分化程度越差，惡性程度越高，越晚期，產(chǎn)生的腫瘤標志物越多。

第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

6．腫瘤細胞是否表達和合成腫瘤標志物：有些腫瘤細胞不表達、不攜帶腫瘤標志物，則在血液和體液中就檢測不到。

7．腫瘤標志物在體內(nèi)的降解和排泄速度：若肝、腎功能差，排泄速度慢，則腫瘤標志物在體內(nèi)可異常升高。第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1

胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，電泳時位于白蛋白和α1球蛋白之間，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五１、甲胎蛋白(AFP)：正常人血清AFP值為10～30μg/L。在我國60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值原發(fā)性肝癌診斷：凡AFP>500μg/L持續(xù)1個月或AFP>200μg/L持續(xù)2個月（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤）可診斷為肝癌。低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時間超過2個月的患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來診斷肝癌，可取性可達100％第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五AFP1、主要相關(guān)腫瘤：肝細胞癌和生殖細胞癌。２、其它相關(guān)腫瘤：卵巢畸胎瘤、胃癌、膽道癌、胰腺癌等。３、其他影響因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、腸炎以及遺傳性酪氨酸血癥等會升高；懷孕時也可一時性升高。第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五在進行肝癌診斷時，應(yīng)排除由妊娠、活動性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會高于400μg/L。3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高。第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時的肝炎病人，10％升高，水平<50μg/L；肝硬化病人，30％升高，水平<500μg/L；第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五療效觀察和預后的評估若AFP及膽紅素同時明顯升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，持續(xù)不降說明療效不佳第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五癌胚抗原CEA（carcinoembryonicantigen）2

是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達，并分泌于體液中。

第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五成人血清含量極低(<5μg/L，如吸煙者為15-20μg/L，6．5％可達20-40μg/L)。CEAl965年被發(fā)現(xiàn)時，認為是結(jié)腸癌的標志物(60%-90％患者升高)，但以后發(fā)現(xiàn)胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)也有較高表第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五CEA１、主要相關(guān)腫瘤：廣譜的腫瘤標志物。２、其它相關(guān)腫瘤：常見于肺癌、大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌等。３、其他影響因素：吸煙者假陽性較多，妊娠期婦女和心血管疾病、糖尿病、非特異性結(jié)腸炎等疾病患者中約有15%~53%的血清CEA也會升高。第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五臨床意義惡性腫瘤的輔助診斷：CEA在中晚期腫瘤中的靈敏度胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高

第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五療效和預后的評估（主要作用）術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復發(fā)若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移，預后較差術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個月，CEA就有可能開始升高，CEA濃度變化隨病情進展而升高第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五伴CEA升高的良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉

第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五CA125：最初認為是卵巢癌特異的，但深入研究，它也是一種廣譜的標志物。正常值以35U／ml為界，82．2％卵巢癌、58％胰腺癌、32％肺癌，及其他非婦科腫瘤皆有不同程度的升高，但作為卵巢癌的輔助診斷是個重要的標志物，與病程有關(guān)。第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五糖類抗原12-5（CA125）正常人血清中CA125的臨界值為35U/mlCA125的半衰期僅4.8天，在血中很快代謝，所測即時結(jié)果能反映腫瘤近期的變化狀態(tài)第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五CA-125１、主要相關(guān)腫瘤：卵巢癌２、其它相關(guān)腫瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃腸道惡性腫瘤、子宮癌。３、其他影響因素：女性盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位、行經(jīng)期、卵巢囊腫、子宮肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、膽囊炎、肺炎等會升高。第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五CA125的臨床應(yīng)用卵巢癌的輔助診斷（有較大的臨床價值）一般超過100U/ml）。觀察病情及預測預后（敏感度高）

血清CA125升高（或降低）2倍的患者中大于80%的病例為病情進展（或消退）

早期復發(fā)的監(jiān)測:75%的患者在腫瘤復發(fā)前一年左右時間CA125的水平就已升高