仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)在CMC方面的區(qū)別

2/2仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)在CMC方面的區(qū)別CMC階段的研究是藥物研發(fā)的重要方面,但是創(chuàng)新藥物和仿制藥物的CMC階段研究有一定的區(qū)別,通過對兩者CMC研究區(qū)別的分析,說明了創(chuàng)新藥物研發(fā)中CMC進行階段性要求的必要性。隨著國家對創(chuàng)新的支持，我國具有一定實力的企業(yè)、研究單位紛紛開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物，創(chuàng)新藥物的申報量日漸增多，但是由于國內(nèi)企業(yè)長期以來是以仿制為主的研發(fā)模式，在進行創(chuàng)新藥物的研發(fā)時其理念、思路和方法是以仿制藥進行的，因此，藥物開發(fā)的設(shè)計和研究工作有一定的欠缺。筆者根據(jù)審評工作的實踐對目前在創(chuàng)新藥物CMC申報中存在的問題進行分析，作為藥物研發(fā)的參考。一、仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)在CMC方面的區(qū)別1、仿制藥物的CMC研究相對比較明確（1）結(jié)構(gòu)和性質(zhì)仿制藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)也比較明確，不需重新對化合物的結(jié)構(gòu)進行篩選研究工作，結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究主要在于和已上市產(chǎn)品進行比較研究和驗證。（2）劑型、規(guī)格和處方由于所仿制的產(chǎn)品已經(jīng)上市，其劑型、所用劑量已經(jīng)明確，劑型和規(guī)格已經(jīng)確定，對于仿制廠家來說需要證明自己的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的一致性，一般情況下不需要重新進行劑型選擇方面的研究、劑量和規(guī)格的探索，但是需要進行詳細的處方、工藝的研究工作，并且需要和上市產(chǎn)品進行比較，特別對于特殊的劑型來說，需要進行全面、深入的處方工藝的篩選研究。（3）質(zhì)量研究相對簡單，對于仿制產(chǎn)品來說由于主成分結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)已經(jīng)明確，其療效和毒副作用已知，其工作重點在于根據(jù)仿制產(chǎn)品的工藝或處方進行相關(guān)的質(zhì)量研究，選擇適宜的方法，并對新產(chǎn)生的雜質(zhì)進行定性和定量的研究，制定合理的限度，確定標(biāo)準中合理的考察項目。（4）穩(wěn)定性由于所仿產(chǎn)品已上市，其說明書中已明確了貯藏條件和有效期，仿制廠家只需根據(jù)自己產(chǎn)品的處方工藝情況，進行相關(guān)的穩(wěn)定性研究，選擇合理的包裝材料，確定適宜的貯藏條件，制訂自己產(chǎn)品的有效期。2、創(chuàng)新藥物具有不確定性（1）化合物的性質(zhì)需要進行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及對產(chǎn)品的穩(wěn)定性、吸收等方面的影響。（2）劑型和規(guī)格對于創(chuàng)新藥物來說，選擇什么樣的劑型才能盡可能的降低化合物的毒性，提高療效，這在新藥研發(fā)中是非常重要的方面，如果劑型選擇不當(dāng)會導(dǎo)致藥物開發(fā)的失敗，劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥理毒理和臨床等方面的研究結(jié)果并且需要結(jié)合化合物的性質(zhì)綜合考慮確定，同時，選擇合理規(guī)格也必須根據(jù)相關(guān)的藥理毒理和臨床的研究結(jié)果。（3）質(zhì)量研究由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定，在質(zhì)量研究時需要進行深入的研究，對有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定的方法進行探索確定適宜的方法，相關(guān)的雜質(zhì)需要進行定性和定量研究，雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。（4）穩(wěn)定性面對一個全新的藥物其穩(wěn)定性如何，光、溫度和濕度對其的影響程度如何均未知，需要進行不斷深入的研究，逐漸認識和了解，并根據(jù)藥物和劑型的特點選擇合適的包裝材料，確定藥品的包裝，制訂產(chǎn)品的有效期，同時考慮到不同的上市國家和地區(qū)的氣候，可能需要進行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。因此，創(chuàng)新藥物和仿制藥物CMC研究目的和側(cè)重點是不同的，主要原因在于創(chuàng)新藥物在其研發(fā)過程具有不確定性，藥物的劑型、規(guī)格和處方需要結(jié)合其毒性和有效性進行相應(yīng)的變更以達到毒性最低、療效最佳的目的，因此創(chuàng)新藥物的研發(fā)是具有階段性，不同階段CMC的研究重點是不同的。二、創(chuàng)新藥物研發(fā)中CMC階段性要求的必要性1、CMC階段性研究符合藥物研發(fā)的規(guī)律創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個長期、復(fù)雜的過程，在這個過程中，隨著對化合物的藥理毒理作用、藥效等方面研究的不斷深入，研發(fā)者會對目標(biāo)化合物的藥用前景不斷進行評價和評估，即，是否值得繼續(xù)深入的開發(fā)，因為進行全面的開發(fā)費用要高的多，為了減少風(fēng)險，在這個階段研究隨時會停止，目標(biāo)化合物隨時會被放棄。在進行CMC的研究時，其主要目的是結(jié)合藥理毒理的研究結(jié)果保證目標(biāo)化合物的安全性，保證目標(biāo)化合物的質(zhì)量基本可控。在此期間，根據(jù)臨床研究的需要，藥物的劑型、處方工藝、規(guī)格等均會發(fā)生變更，在此階段進行CMC研究時，一般采用“通用”的方法，質(zhì)量的控制項目采用常規(guī)的控制項目，目的是保證化合物質(zhì)量的基本可控和一致性。2、安全性的保障在藥物研發(fā)的初期，藥物的安全和有效性主要在于動物實驗的結(jié)果，CMC不是決定性的因素，通過動物實驗研究，確定目標(biāo)化合物的安全和有效性。通常，在此階段藥物的毒性主要考慮來源于活性成份，雜質(zhì)不是主要的方面。在Ⅰ期或Ⅱa期臨床研究時，患者數(shù)目較少，持續(xù)時間通常較短，在臨床研究時需要對不良事件進行嚴格的監(jiān)測,有序錯開受試者的納入期。在臨床研究的全過程，監(jiān)管部門需要進行持續(xù)和嚴格的監(jiān)督管理。這一系列的措施，可以最大限度的降低患者的風(fēng)險。3、藥物的有限批次也限制了深入的研究在研究的初期階段由于生產(chǎn)的樣品批次較少，積累的數(shù)據(jù)較少，因此在一些指標(biāo)的限度不能確定，初步限度主要根據(jù)安全性的結(jié)果確定，隨著研發(fā)的不斷深入會逐漸明確和確定。因此，創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個階段性的進程，根據(jù)不同階段的研究結(jié)果確定研究的內(nèi)容和重點工作，CMC的階段性研究具有一定的科學(xué)性，可以避免不必要的工作，節(jié)省研發(fā)費用，對藥物的開發(fā)具有重要的意義。三、各個階段的CMC研究重點由于創(chuàng)新藥物的研究是一個長期復(fù)雜的工作，其研究工作可分為不同階段，根據(jù)研發(fā)工作的特點將其分為以下階段：研究階段（臨床前研究、Ⅰ期臨床研究）、全面開發(fā)階段（Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究）、上市申請階段和上市后階段，一個化合物在研發(fā)的各個階段都有可能被淘汰，其處方、規(guī)格、制備方法等均會有一定的變更，因此不同階段的研究重點有所不同。1、研究階段這個階段一般包括臨床前研究、Ⅰ期臨床研究。這個階段屬于藥物研發(fā)的初期，也是淘汰率最高的階段，一般來說這個階段的淘汰率在85％以上。在進行I期臨床研究時患者較少、周期較短，因此CMC的研究主要保證藥物質(zhì)量的可控性。如，在穩(wěn)定性研究中只要能保證I期臨床研究研究的質(zhì)量穩(wěn)定即可。同時，由于在臨床初期對臨床試驗的檢測非常嚴格，因此藥物的安全性也有了保障。（1）化合物的性質(zhì)對化合物的性質(zhì)要有明確的認識，一方面全面了解化合物的性質(zhì)可以為選擇劑型、處方提供重要的依據(jù)；另一方面明確了化合物的結(jié)構(gòu)，可以保證化合物的穩(wěn)定，保證后續(xù)研究藥物的一致性。（2）劑型、處方和規(guī)格由于這個階段為藥物開發(fā)的初期階段，隨著研究的深入劑型、處方均有可能變化，同時，化合物的規(guī)格沒有明確，因此劑型和處方的設(shè)計在保證安全性的前提下需要保證制劑質(zhì)量的一致，雜質(zhì)的可控。（3）工藝研究在此階段由于化合物的開發(fā)價值尚未明確，因此，研發(fā)的重點在于制備充足的原料和制劑，以供藥理毒理和Ⅰ期臨床的研究，同時也要滿足CMC的研究需要，工藝的研究基本上在實驗室進行，一般情況下沒有必要對工藝進行優(yōu)化，但是要對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)（反應(yīng)副產(chǎn)物、有機溶劑、重金屬等）進行有效地控制。（4）質(zhì)量控制在此階段的質(zhì)量研究著重采用“通用”的方法，如，按照藥典對原料藥和制劑的一般要求，進行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控。對于原料藥來說，根據(jù)所用的起始原料、得到的中間體及其雜質(zhì)的信息，確定檢測項目、方法和質(zhì)量標(biāo)準。需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平，如殘留溶劑或重金屬，應(yīng)當(dāng)完全符合相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求。同時，該階段的研究需要根據(jù)臨床試驗或安全性的數(shù)據(jù)提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關(guān)數(shù)據(jù)的支持（比如，每日攝取溶劑的最大允許水平）。臨床研究用的原料藥雜質(zhì)水平要不低于非臨床研究中所用的原料藥的雜質(zhì)水平(安全性方面)。（5）穩(wěn)定性需要進行初步的穩(wěn)定研究，以考察所制備樣品是否能支持產(chǎn)品的相關(guān)研究。由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化，因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。2．全面開發(fā)階段這個階段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，屬于藥物的全面開發(fā)階段，通過對化合物的毒性和療效的全面研究，對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認識。在此階段的研究中，對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進行適宜的變更，以達到降低毒性、提高療效的目的。需要注意的是，如果處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進行相關(guān)的橋接試驗。通過對CMC的詳細研究，也為申報階段準備相關(guān)的資料，以供上市審批用。（1）處方經(jīng)過臨床前和臨床研究，特別是經(jīng)過Ⅲ期臨床的研究，基本確定了藥物的劑型，明確了藥物的規(guī)格。因此，需要對藥物的處方進行的詳細研究和篩選，經(jīng)過此階段的研究藥物的處方應(yīng)基本確定。（2）工藝需要在符合GMP要求的車間制備臨床用樣品。對于原料藥來說制備工藝經(jīng)過不斷的探索，基本成熟，工藝路線基本確定，需要進行放大實驗以供臨床用，同時需對工藝條件進行詳細的研究并進行優(yōu)化，使之符合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。比如，要確定起始原料和所用的試劑或有機溶劑的來源、規(guī)格，對起始原料需要制訂內(nèi)控標(biāo)準；根據(jù)可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物優(yōu)化反應(yīng)條件降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，確定中間體的控制標(biāo)準；相對固定工藝條件，確定重要的工藝參數(shù)，特別是在完成Ⅲ期臨床以后。對于制劑來說，由于藥物的處方和規(guī)格相對明確，因此，需要對制劑的工藝進行詳細的研究，確定工藝參數(shù)，對于無菌產(chǎn)品需要確定無菌工藝。在此階段藥物的制備工藝（包括原料藥和制劑）需要在生產(chǎn)廠進行工業(yè)化的放大研究。主要目的在于，第一，為以后的商業(yè)化生產(chǎn)做準備。第二，確定和找出在放大工藝過程中所產(chǎn)生的差異。第三，確定關(guān)鍵工藝過程的參數(shù)。第四，確定和驗證分析方法的可控性。（3）質(zhì)量控制鑒于藥物的處方工藝基本確定，因此，需要進行全面的質(zhì)量研究工作，對于藥物中的雜質(zhì)需要進行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進行詳細的方法學(xué)研究，以考察方法的可行性。同時要根據(jù)藥物的特性、處方和工藝的情況制定藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準。（4）穩(wěn)定性在完成Ⅲ期臨床研究時應(yīng)對藥物的穩(wěn)定性進行全面的研究，制定合理的穩(wěn)定性研究方案，選定適宜的包裝，進行全面的穩(wěn)定性研究，以確定藥物的貯藏條件和有效期。因此，在全面開發(fā)階段特別是Ⅲ期臨床以后藥物的開發(fā)價值基本明確，CMC的研究工作全面展開，為藥物的上市作準備。3．上市申請階段經(jīng)過臨床前研究和臨床研究，對藥物的價值有了充分的認識，經(jīng)過利弊權(quán)衡，如果研究單位作出上市的決定，需要經(jīng)過藥品監(jiān)管當(dāng)局的批準才能實施，因此需要根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，根據(jù)前期的研究結(jié)果準備相關(guān)的申報資料，上報審批。在筆者進行藥物的技術(shù)審評中，在CMC審評中發(fā)現(xiàn)以下方面的研究有一定的欠缺，在進行研究時應(yīng)予以關(guān)注：（1）BCS分類明確目標(biāo)化合物在BCS分類系統(tǒng)中屬于哪類化合物，有助于劑型的選擇和化合物特性的認知，有利于藥物的開發(fā)。（2）晶型、粒度的選擇在藥物研發(fā)中常常會忽視，對于水溶性不好的藥物晶型和粒度對