骨髓增生性疾病

關(guān)于骨髓增生性疾病第1頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2MPD概念是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病。一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地異常增殖。發(fā)病可能為骨髓多能干細(xì)胞在向不同方向細(xì)胞分化過(guò)程中，受不明原因刺激而產(chǎn)生的失控性、持續(xù)性增殖病變。第2頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3WHO的MPD分類真性紅細(xì)胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥骨髓纖維化慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）慢性中性粒細(xì)胞白血病慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病/高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征MPD不能分類第3頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日4MPD共同特征病變發(fā)生在多能造血干細(xì)胞；各病以骨髓某系細(xì)胞惡性增殖為主，同時(shí)均有不同程度累及其他造血細(xì)胞的表現(xiàn)；各病之間可共同存在或相互轉(zhuǎn)化，最終進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)為急性白血病細(xì)胞增生還可發(fā)生于肝脾淋巴結(jié)等髓外組織。第4頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日5共同的臨床特點(diǎn)一種或多種血細(xì)胞質(zhì)或量的異常；脾腫大；出血傾向；血栓形成；髓外化生。第5頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日6真性紅細(xì)胞增多癥

Polycythemiavera,PV第6頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日7概述PV是一種克隆性紅細(xì)胞異常增殖為主的慢性骨髓增生性疾病。起病隱襲，進(jìn)展緩慢，晚期可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化。年發(fā)病率為0.4-1.6/10萬(wàn)人。50-60歲多發(fā)。第7頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日8臨床表現(xiàn)(1)多血質(zhì)表現(xiàn)：占60%。皮膚紅紫，結(jié)膜充血。呈現(xiàn)“酒醉”面容。血栓形成和栓塞：占25%，其中腦血栓形成最多見(jiàn)。神經(jīng)癥狀：占71.4％。頭痛最常見(jiàn)。與血粘度升高、血小板增多及腔隙性腦梗塞有關(guān)。第8頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日9臨床表現(xiàn)(2)肝脾腫大：PV的重要體征之一。出血：占40%。皮膚粘膜出血。與血管內(nèi)膜損傷、組織缺氧、血小板及凝血因子異常有關(guān)高尿酸血癥、痛風(fēng)及尿路或膽道尿酸性結(jié)石：少數(shù)第9頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日10臨床分期紅細(xì)胞和Hb增多期：數(shù)年；骨髓纖維化期：診斷后5-15年發(fā)生；貧血期：2－3年內(nèi)死亡。第10頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日111、血象：血液呈紫色，且粘稠。①Hb：170-240g/L；

RBC:(6-10)×1012/L；

Hct≥54%（男），≥50%（女）②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP積分升高；③Plt：↑，但功能異常。實(shí)驗(yàn)室檢查第11頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日122、骨髓象：三系造血細(xì)胞均顯著增生，以紅系增生為主；鐵染色顯示骨髓細(xì)胞內(nèi)外鐵均減少。第12頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日133.紅細(xì)胞容量：明顯升高。確診PV的重要指標(biāo)。

PV患者男性≥36ml/kg,女性≥32ml/kg4.血液生化：血清VitB12升高，血尿酸、乳酸脫氫酶升高；葉酸、鐵蛋白常減少；5.血?dú)夥治觯貉躏柡投日＃?.體外培養(yǎng)：自發(fā)性紅系集落(CFU-E)形成；第13頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日14診斷紅細(xì)胞持續(xù)增多；多血質(zhì)表現(xiàn)；脾大；排除繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。第14頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)A1.紅細(xì)胞比積增高，>正常均值25％；或Hb男性>185g/L,女性>165g/L;A2：無(wú)引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多的原因，如無(wú)家族性紅細(xì)胞增多癥，無(wú)低氧血癥（動(dòng)脈血PO2≤92％），無(wú)高氧親和力血紅蛋白，無(wú)截短的EPO受體和無(wú)腫瘤分泌Epo所致Epo增高。A3：脾大；A4：骨髓細(xì)胞無(wú)Ph/bcr/abl,但可有其他克隆性遺傳學(xué)異常；A5：體外培養(yǎng)有內(nèi)源性紅系集落形成；B1：血小板增多>40×109/L;B2：白細(xì)胞>12×109/L；B3：骨髓活檢示全髓系增生，以紅系和巨核系增生明顯；B4：血清EPO減低；具備A1+A2+任何A項(xiàng)或A1＋A2＋B項(xiàng)中任何2項(xiàng)第15頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日16鑒別診斷相對(duì)性紅細(xì)胞增多癥因血漿容量減少，血液濃縮所致，如嚴(yán)重腹瀉、大量出汗、大面積燒傷等2.繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥出現(xiàn)于慢性缺氧狀態(tài)，如高山居住，COPD；各種腫瘤等。第16頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

指標(biāo)PV繼發(fā)性相對(duì)性病因不明組織缺氧和異常EPO增加血液濃縮，見(jiàn)于脫水、燒傷等脾腫大有無(wú)無(wú)白細(xì)胞增多有無(wú)無(wú)血小板增多有無(wú)無(wú)血小板功能異常有無(wú)無(wú)紅細(xì)胞容積↑↑正常動(dòng)脈血氧飽和度正常↓∕正常正常血清維生素B12↑正常正常中性粒細(xì)胞ALP↑正常正常骨髓三系↑僅紅系↑正常

EPO水平↓/正?！Ｗ园l(fā)CFU-E生長(zhǎng)有無(wú)無(wú)三種紅細(xì)胞增多癥的鑒別第17頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日18治療治療目的抑制骨髓造血功能，使血容量及紅細(xì)胞容量盡快接近正常，減少并發(fā)癥，延長(zhǎng)生存期。第18頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日19靜脈放血每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常。對(duì)老年及有心血管疾患者，放血要謹(jǐn)慎，一次不宜超過(guò)200-300ml，間隔期可稍延長(zhǎng)。紅細(xì)胞單采術(shù)采用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行。適用于伴有WBC或Plt減少或妊娠患者。治療方法第19頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日20化學(xué)治療羥基脲1.5-2g/d，血象正常后0.5-1.0g/d維持。烷化劑有效率80-85%，常用的有：白消安、環(huán)磷酰胺、馬法侖高三尖杉酯堿2-4mg/dVD連用7-14d干擾素α

300-500萬(wàn)u/次，每周3次，療程至少6-12個(gè)月第20頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日21原發(fā)性血小板增多癥essentialthrombocythemia，ET第21頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日22概述ET是一種少見(jiàn)的病因不明的以巨核細(xì)胞系過(guò)度增生為主的骨髓增生性疾病。亦稱為特發(fā)性、出血性或真性血小板增多癥。為多能干細(xì)胞克隆性疾病。第22頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日23臨床表現(xiàn)

出血

血栓和栓塞

脾大：中度腫大

第23頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日24實(shí)驗(yàn)室和特殊檢查血象

Plt數(shù)量增多，在1000-3000×109/L，并常有形態(tài)異常；WBC可增多，常在10-30×109/L第24頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨髓各系細(xì)胞均明顯增生，以巨核細(xì)胞增生為主血小板功能

Plt粘附率降低，ADP誘發(fā)的PLt聚集功能異常。染色體檢查多數(shù)患者無(wú)異常。但有核型異常的報(bào)告，如21q-。第25頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日26

臨床符合:出血、血栓、脾大血小板>450×109/L(持續(xù))骨髓以成熟的大巨核細(xì)胞增生為主

可除外其他骨髓增殖性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥者JAK2/V617F診斷第26頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日27

繼發(fā)性血小板增多癥(脾切除術(shù)后)其他骨髓增生性疾?。篜V、MF、AML鑒別診斷第27頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日原發(fā)性PT繼發(fā)性PT病因不明明確病期持續(xù)性常為暫時(shí)性Plt計(jì)數(shù)常>1000×109/L<1000×109/LPlt生存時(shí)間正?；蜉p度縮短一般正常Plt形態(tài)和功能異常正常骨髓巨核細(xì)胞顯著↑，可見(jiàn)幼巨輕度增多WBC計(jì)數(shù)常增多一般正常脾大常有常無(wú)血栓和出血常見(jiàn)少見(jiàn)原發(fā)性和繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別第28頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日治療措施骨髓抑制藥白消安、CTX、羥基脲干擾素α可抑制異常巨核細(xì)胞克隆的分化。開(kāi)始300萬(wàn)u/d，至plt正常后調(diào)整。血小板單采術(shù)在緊急情況下采用。多與其他方法并用。出血和血栓、栓塞的治療

抗血小板粘附和聚集的藥物如雙密達(dá)莫、阿司匹林，能改善出血傾向；如發(fā)生血栓形成或栓塞，可用纖溶激活劑。第29頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日30

原發(fā)性骨髓纖維化癥

primarymyelofibrosis（MF）第30頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日概述原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN),表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和/或細(xì)胞增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、骨髓纖維化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常導(dǎo)致肝脾腫大。第31頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日發(fā)病機(jī)制

增生的血細(xì)胞引起骨髓功能紊亂時(shí)，膠原纖維與巨核細(xì)胞及血小板相接觸，釋放血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β），剌激原纖維細(xì)胞的分裂和增殖?，F(xiàn)認(rèn)為肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。第32頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日臨床表現(xiàn)一、癥狀本病起病緩慢，多見(jiàn)于40歲以上的中老年人，30%患者確診時(shí)無(wú)臨床表現(xiàn)。1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。第33頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2、進(jìn)展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周?chē)谆蚱⒐Ｋ罆r(shí)出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風(fēng)及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門(mén)靜脈血栓形成，可導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓癥。第34頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅(jiān)硬、表面光滑、無(wú)觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。第35頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日實(shí)驗(yàn)室和其他檢查（一）血液

貧血屬正細(xì)胞正色素性，外周血有少量幼紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細(xì)胞，有輔助診斷價(jià)值。網(wǎng)織紅細(xì)胞通常在0.02~0.05之間，白細(xì)胞數(shù)增多或正常，但很少超過(guò)50k/ul以上，以成熟粒細(xì)胞為主，可見(jiàn)中幼及晚幼粒細(xì)胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細(xì)胞。約70%患者的中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無(wú)Ph染色體。晚期血小板和白細(xì)胞減少。第36頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)正細(xì)胞正色素性貧血。常見(jiàn)淚滴形或橢圓形紅細(xì)胞，可見(jiàn)幼紅－幼粒細(xì)胞。第37頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日血液生化血清LDH升高,血尿酸升高,球蛋白增多,血沉增快。血、尿中組胺含量增加。第38頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨髓骨髓涂片因骨質(zhì)堅(jiān)硬,常呈“干抽”現(xiàn)象。病程早期,常見(jiàn)骨髓有核細(xì)胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細(xì)胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。主要病理改變以非均勻一致的纖維組織增生為主。第39頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨髓象骨質(zhì)堅(jiān)硬，易出現(xiàn)“干抽”。骨髓活檢：骨髓纖維化，非均勻一致的纖維組織增生，為確診的重要依據(jù)。第40頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日脾穿刺髓外造血的主要證據(jù)除淋巴細(xì)胞外，粒系、紅系及巨核系均增生，類似骨穿涂片，尤以巨核細(xì)胞增多明顯。第41頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日PMF患者治療6個(gè)月前后骨髓組織切片免疫組織化學(xué)染色

圖1a:治療前造血組織內(nèi)以纖維組織增生為主,造血組織減

少,可見(jiàn)多形巨核細(xì)胞灶及個(gè)別單圓核巨核細(xì)胞,巨核細(xì)胞

CD34+染色陽(yáng)性;圖1b:治療后造血組織內(nèi)可見(jiàn)散在分布之

纖維母細(xì)胞,異常巨核細(xì)胞減少,部分纖維母細(xì)胞CD34+染

色陽(yáng)性

第42頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2008年WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)：PMF診斷必須符合所有的3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)①巨核細(xì)胞增生及異型性表現(xiàn)：伴隨網(wǎng)硬蛋白和/或膠原纖維化;或者如無(wú)明顯網(wǎng)硬蛋白纖維化,巨核細(xì)胞改變必須伴有特征性的粒系增生、紅系常減低的骨髓明顯增生第43頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日②不符合WHO定義的PV、BCR-ABL1陽(yáng)性的CML、MDS或其他髓系腫瘤第44頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日③存在JAK2V617F或其他克隆性標(biāo)記(如MPLW515K/L);或不存在克隆性標(biāo)記,也無(wú)反應(yīng)性骨髓纖維化的依據(jù)。第45頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日次要標(biāo)準(zhǔn)①(外周血)幼紅、幼粒細(xì)胞;②血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高;③貧血;④脾臟腫大。第46頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日鑒別診斷繼發(fā)性骨髓纖維化有明顯病因,多見(jiàn)于惡性腫瘤、感染(主要是結(jié)核)和暴露于某些毒物和電離輻射后、骨髓轉(zhuǎn)移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌細(xì)胞,部分可找到原發(fā)病灶,纖維化也較局限。無(wú)JAK2V617F、MPLW515FK/L突變。第47頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日與CML、PV等其他各類MPN相鑒別

第48頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日治療目前,PMF的治療多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF患者和無(wú)癥狀的纖維化PMF患者生存期較長(zhǎng)，所以治療大多針對(duì)有癥狀者。僅為減輕貧血、脾大等癥狀,改善造血功能。一、小劑量沙利度胺和激素治療沙利度胺50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個(gè)月，約60％的患者有脾縮小，血小板增加，白細(xì)胞減少的療效。第49頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、糾正貧血

嚴(yán)重貧血可輸紅細(xì)胞。司坦唑醇等可加速幼紅細(xì)胞的成熟及釋放，紅細(xì)胞生成素也有一定療效。第50頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）

當(dāng)白細(xì)胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時(shí)，可用小劑量羥基脲口服。活性維生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被認(rèn)為有抑制巨核細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)髓細(xì)胞向單核巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。每日0.5～1.0μg口服，個(gè)別病例有效。用時(shí)需注意測(cè)定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。第51頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2