化療藥嘔吐的防治

化療藥嘔吐的防治第1頁/共57頁化療時患者痛苦程度的排位

痛苦程度的排位癥狀1嘔吐2惡心3脫發(fā)4對治療的不安5治療時間延長6注射引起的不快感7呼吸急促8全身倦怠感Coates.A.,etal.:Eur.J.CancerClin.Oncol.,19,203,1983.第2頁/共57頁化療時惡心、嘔吐不能被有效控制的危害患者體力消耗,全身狀態(tài)低下食欲減退,體重減輕營養(yǎng)狀態(tài)低下脫水,電解質(zhì)異常等等食道破損、傷口撕裂等.患者對治療的不安感增加,治療信心減弱癌癥化療的依從性低下拒絕治療等等劑量限定因素減弱治療效果抗癌劑用量限制伴隨上述原因,治療效果減弱等等

1)Joss,R.A.,etal.:Eur.J.Cancer,26(Suppl.1),S2,19902)Sridhar,K.S.,etal.:Cancer,61,1508,1988第3頁/共57頁與化療嘔吐有關(guān)的因素年齡、性別、飲酒史、焦慮、精神因素化療藥的種類和劑量其它:中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、消化道梗阻、胃炎、食管炎、感染、放療等第4頁/共57頁護理因素房間光線—宜暗淡柔和，避強光刺激。

顏色—宜素雅，避夸張強對比色。溫度—宜正常偏低，避燥熱。飲食宜清淡、開胃食品。避油膩。忌大補。環(huán)境安靜。第5頁/共57頁致吐抗癌藥最嚴重致吐藥

DDPDTICHN2嚴重致吐藥BCNUCTXADMMTM HMM中度致吐藥5-FUIFOTSPAAra-c弱致吐藥Vp-16Vm-26MTX6-mpBLMVLBVCR第6頁/共57頁常用抗癌藥物致嘔吐的開始時間和持續(xù)時間藥名開始時間持續(xù)時間

DDP1~6h1~72hDTIC1~3h1~12hHN20.5~2h30′~36hADM1~2h2~48hCTX4~12h8~24hPCZ24~27h8~24hMMC1~4h1~72hAct-D1~2h12~24h第7頁/共57頁化療所致嘔吐分類急性嘔吐：24小時內(nèi)延遲性嘔吐：24小時以后至5~7天先期性嘔吐：條件反射第8頁/共57頁嘔吐的類型1、急性嘔吐(AcuteVomiting):出現(xiàn)在化療后24小時內(nèi)，嘔吐通常在化療藥物進入體內(nèi)90分鐘到3小時出現(xiàn)，并持續(xù)2-6小時。嘔吐嚴重性取決于化療藥物的致吐程度及劑量。第9頁/共57頁2、延緩性嘔吐(DelayedVomiting):或稱遲發(fā)性嘔吐，通常由致吐性較強的化療藥物引起，出現(xiàn)在化療藥物進入體內(nèi)后1-6天。部分患者同時存在急性嘔吐。盡管其癥狀不一定同急性嘔吐一樣嚴重，但很難有效監(jiān)控，且持續(xù)時間長，所以患者的精神負擔嚴重。

嘔吐的類型第10頁/共57頁3、預(yù)期性嘔吐(AnticipatoryVomiting):這種類型嘔吐是化療前的條件反射所引起，大多數(shù)患者是以往化療未采取有效的止吐治療所致。這種條件反射一旦建立，就很難消除。所以關(guān)鍵的問題是在第一次化療時就應(yīng)該有效預(yù)防嘔吐。

嘔吐的類型第11頁/共57頁引起反應(yīng)的神經(jīng)介質(zhì)化療藥口服肌注血液胃腸道5-羥色胺靜脈肝臟多巴胺咽喉嘔吐中樞組織胺前庭毒蕈鹼大腦皮質(zhì)5-HT3受體的刺激是化療所致嘔吐的主要根源第12頁/共57頁化療所致嘔吐的發(fā)生機制化療藥物刺激胃腸道粘膜上皮，嗜鉻細胞釋放5-HT3。

5-HT3激活位于胃腸道粘膜下的5-HT3受體，并與之結(jié)合。5-HT3受體將沖動經(jīng)迷走神經(jīng)傳入到嘔吐中樞。嘔吐中樞的神經(jīng)刺激經(jīng)過放大，通過傳出神經(jīng)引起下列反應(yīng) 軟腭和會厭抬高 幽門收縮，賁門松弛 胸腹肌收縮，膈肌 食管括約肌松弛惡心嘔吐發(fā)生。第13頁/共57頁止吐治療研究的發(fā)展史1979年-類固醇藥物用于止吐1981年-應(yīng)用大劑量胃復(fù)安1983年-大劑量胃復(fù)安與類固醇并用1987年-應(yīng)用5-HT3拮抗劑1990年-5-HT3拮抗劑與類固醇并用第14頁/共57頁止吐藥種類5-HT3受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑：滅吐靈抗組胺藥：苯海拉明丁酰苯類：氟哌啶醇吩噻嗪類：氯丙嗪、非那根激素類：地塞米松其它：安定、止吐靈第15頁/共57頁止吐治療的第一次實質(zhì)性突破大劑量的滅吐靈治療80年代初10-30mg/D81年Grall首次采用10mg/kg/＞9HFozard報道盡管滅吐靈對5-HT3受體的拮抗作用很弱，但大劑量的滅吐靈治療的效果仍是通過5-HT3受體拮抗作用產(chǎn)生的。第16頁/共57頁5-HT3受體拮抗劑的研究歷史年代事件發(fā)現(xiàn)者1957年發(fā)現(xiàn)5-HT3受體Gaddumetal1981年研究出大劑量滅吐靈Fozardetal1984年報道滅吐靈大劑量時Fozaretal

拮抗5-HT3受體1985年合成出格拉司瓊SKB1986年合成出昂丹司瓊Glaxo-Wellcome1989年合成出雷莫司瓊Yamanouchi第17頁/共57頁5-HT3受體拮抗劑通用名商品名藥價（元）OndansetronZofran278.8GranisetronKytril438TropisetronNovoban309Batanopride國內(nèi)未用Zacopride國內(nèi)未用RamosetronNasea298第18頁/共57頁Ondansetron第一個進入中國市場的5-HT3受體拮抗劑商品名-進口藥名樞復(fù)寧，國產(chǎn)藥名多個藥物消除半衰期3小時標準給藥方案：8mgivq8h第19頁/共57頁Granisetron第一個研制出的5-HT3受體拮抗劑商品名-進口藥名康泉，國產(chǎn)名格拉司瓊藥物消除半衰期9小時推薦給藥方案：3mgivq24h第20頁/共57頁Ramosetron第一個純R體組成的5-HT3受體拮抗型止吐劑商品名—奈西雅（NASEA）藥物消除半衰期呈雙相性標準給藥方案0.3mgivq24h副反應(yīng)低。（2.0%7/352）第21頁/共57頁美國FDA藥品法規(guī)Ingeneral,itisimportanttoconsiderdevelopingonlyoneenantiomer(mirrorimageisomer)whenbothenantiomersarepharmacologicallyactivebutdiffersignificantlyinpotency,specificity,ormaximumeffect.

簡言之，當藥物的兩種鏡象體均有藥理活性，但它們在效力、特異性和最大療效方面有差別時，考慮僅僅開發(fā)一種鏡象體是非常重要的。(ScripNo.1730,June26,1992,p27)第22頁/共57頁CH3CHBrClatomicnumberBr:35Cl:17C:

6H:

13124CBrCH3HClanti-clockwise:S-configuration(S)3124CBrCH3HClClockwise:R-configuration(R)第23頁/共57頁奈西雅和5-HT3受體的親和性▲奈西雅(R構(gòu)型)▲光學(xué)異構(gòu)體(S構(gòu)型)第24頁/共57頁結(jié)合曲線解離曲線100806040200020406080100120[3H]雷莫司瓊[3H]格拉司瓊時間[3H]雷莫司瓊[3H]格拉司瓊時間060120180240300(分鐘)(分鐘)(S.Akuzawaetal.:Jpn.J.pharmacol.78,381,1998)特異性結(jié)合()100806040200%第25頁/共57頁化療藥止吐治療原則預(yù)防用藥、“下階梯方法”給藥聯(lián)合用藥疏導(dǎo)松弛治療法對于延遲性嘔吐，推薦用化療藥24小時后，口服Dexamethason8mgBid×24mgBid×2

口服Maxolon0.5mg/kgQid×2繼用5-HT3受體拮抗劑3~5天第26頁/共57頁奈西雅注射劑0.3mg進口臨床驗證時間：1998年9月至1999年4月對111例患者采用奈西雅注射劑進行了開放，多中心，中心內(nèi)均衡隨機，自身交叉對照的臨床研究。單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中山醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院第27頁/共57頁入選標準11.接受順鉑50mg/m2或/和阿霉素40mg/m2(吡喃阿霉素40mg/m2、表阿霉素80mg/m2)化療的惡性腫瘤患者。2.順鉑或/和阿霉素第一天內(nèi)用藥，當天可聯(lián)合使用其他抗癌藥物，但用藥后的第二至第三天不再使用其他抗癌藥物及致吐藥物。3.年齡14－75歲，性別不限，KPS60分，預(yù)計生存3個月以上。4.血象、肝、腎功能正常有化療的適應(yīng)癥。5.初治患者或距末次化療2周以上的患者。6.患者依從性好，需知情同意。第28頁/共57頁排除標準1.哺乳期和懷孕期的婦女。2.試驗中加用影響嘔吐療效觀察的放射療法者。3.有消化道梗阻者。4.患有嚴重的心臟病、腎病、肝病的患者。5.患有癲癇或使用精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物的患者。6.24小時內(nèi)用過止吐藥或化療前已有嘔吐者。7.腦轉(zhuǎn)移，有顱內(nèi)高壓所致嘔吐或影響病情敘述及不良反應(yīng)觀察者.

8.有化療禁忌癥者9.對5-HT3受體拮抗劑止吐藥過敏者。第29頁/共57頁剔除標準1.順鉑、阿霉素的劑量、用法未按研究方案者。2.順鉑、阿霉素用藥后的第2－3天加用其他化療藥及激素類藥物者。3.A療程和B療程化療藥物劑量及用法不一致者。4.因病情變化或副作用僅能完成一周期者，不做療效評價，但做不良反應(yīng)統(tǒng)計。5.研究中未證明止吐無效(嘔吐5次)而加用其他止吐藥者。第30頁/共57頁

患者背景資料111例患者臨床資料一般情況例數(shù)年齡15-74中位年齡59男/女73/38腫瘤類型例數(shù)肺癌49乳腺癌18淋巴癌18胃癌6鼻咽癌6轉(zhuǎn)移癌3骨肉瘤2其他

9既往治療史例數(shù)化療47手術(shù)或放療64隨機分組例數(shù)AB組56BA組55第31頁/共57頁治療方案本研究為多中心、單盲、自身交叉、隨機對照研究入組患者按隨機表隨機分為AB、BA兩組：AB組第一療程用奈西雅，第二療程用凱特瑞B(yǎng)A組第一療程用凱特瑞，第二療程用奈西雅藥品及用量奈西雅注射劑(NaseaInjection)0.3mg（生產(chǎn)商：山之內(nèi)制藥有限公司〕凱特瑞注射劑(KytrilInjection)3mg〔生產(chǎn)商：史克－必成〕用法化療前15分鐘靜脈注入第32頁/共57頁觀察項目

11.觀察患者經(jīng)A和B療程化療后1－3天食欲、惡心、嘔吐的情況；2.止吐前后的血象、肝、腎功能變化(不排除化療的影響)3.觀察止吐藥物的頭痛、頭重感、口干、便秘、腹瀉、面部潮紅、身體發(fā)熱感、舌頭麻木感、過敏、皮疹、錐體外系及其他的不良反應(yīng)。第33頁/共57頁療效評價標準完全控制率：進食正常、無惡心、嘔吐完全緩解病例的百分率有效率：

完全控制率＋進少量固體食物、輕徽惡心、嘔吐部分緩解病例的百分率食欲分度惡心分度止吐療效進食正常(-)進少量固體食物(+)進流食(++)不能進食(+++)無惡心(-)輕微惡心，不影響進食(+)明顯惡心，影響進食(++)重度惡心，不能進食而臥床(+++)完全緩解：0次/日(CR)部分緩解:1-2次/日(PR)輕度緩解：3-5次/日(MR)無效>5次/日(F)(一分鐘內(nèi)有數(shù)次嘔吐動作，應(yīng)算一次嘔吐或有內(nèi)容物吐出持續(xù)至少1分鐘定為一次)第34頁/共57頁奈西雅與凱特瑞對化療藥引起食欲不振的完全控制率比較完全控制率(%)觀察時間*與凱特瑞比較，p<0.05*第35頁/共57頁奈西雅與凱特瑞對化療藥引起食欲不振的有效率比較有效率(%)觀察時間第36頁/共57頁奈西雅與凱特瑞對化療藥引起惡心的完全控制率比較完全控制率(%)觀察時間第37頁/共57頁奈西雅與凱特瑞對化療藥引起惡心的有效率比較有效率(%)觀察時間*與凱特瑞比較，p<0.05**與凱特瑞比較P<0.01****第38頁/共57頁完全控制率(%)觀察時間奈西雅與凱特瑞對化療藥引起嘔吐的完全控制率比較第39頁/共57頁奈西雅與凱特瑞對化療藥引起嘔吐的有效率比較有效率(%)觀察時間#與凱特瑞比較，p=0.068#第40頁/共57頁奈西雅與凱特瑞不良反應(yīng)比較不良反應(yīng)頭痛頭重感口干便秘腹瀉面部潮紅身體發(fā)熱感疲倦、嗜睡失眠焦慮不安例數(shù)6111131246145.810.710.72.91.01.93.95.80.93.9712830049136.711.47.62.9003.88.61.02.9百分率(%)例數(shù)百分率(%)奈西雅(103例)凱特瑞(105例)第41頁/共57頁結(jié)果 奈西雅能有效預(yù)防化療藥物所致胃腸反應(yīng)，對食欲不振、惡心、嘔吐的控制率與凱特瑞相似，但化療后0-12h、0-18h、0-24h惡心的控制率和0-24h對食欲不振的改善作用明顯強于凱特瑞，對0-24h嘔吐的抑制作用也較凱特瑞強，可見奈西雅作用時間較凱特瑞長。奈西雅不良反應(yīng)輕，主要為頭重感、口干、頭痛、便秘及疲倦，其發(fā)生率與凱特瑞相似，且無因藥物不良反應(yīng)中止治療者，是良好的化療止吐藥。第42頁/共57頁第一個純R體組成的5－TH3受體拮抗型止吐劑。具有強力、持久的5－TH3受體拮抗作用。（體外、體內(nèi)實驗證明）強力、持久地抑制抗腫瘤藥物（如順鉑等）引起的惡心、嘔吐。一日靜注1安瓿0.3mg，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.0%(7/352例)具有藥效經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，適合發(fā)展中國家應(yīng)用。是迅速控制化療所引起消化道癥狀的首選用藥之一。結(jié)論：第43頁/共57頁病例報道2001年9月~11月，用Ramosetron輔助化療，治療了16例病人，男性9例，女性7例，年齡37歲~75歲，一般狀況評分均在70分以上，病種有：非小細胞肺癌，結(jié)直腸癌，軟組織肉瘤，惡性淋巴瘤。16例病人進行化療32周期，化療藥靜脈給藥27周期，腹腔內(nèi)給藥5次，化療藥物有順鉑、蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺組合。第44頁/共57頁 Ramosetron0.3mgivDexamethason5mgim

化療前半小時用，每日一次。未持續(xù)用藥，未加用其它止吐藥平均用藥：1—4天/每周期用法第45頁/共57頁結(jié)果16例中，24小時內(nèi)發(fā)生嘔吐僅4例，嘔吐次數(shù)<3次/日。第2~3天發(fā)生嘔吐3例，嘔吐次數(shù)1~2次/日，食欲下降較普遍，以第2~3天明顯，持續(xù)約5天。頭疼，頭部沉重感3例，便秘5例，持續(xù)3天以上2例，均為腹腔內(nèi)化療者，煩躁不安2例，呃逆1例。第46頁/共57頁印象嘔吐是一種反射現(xiàn)象，是涉及到多個器官系統(tǒng)和各種神經(jīng)遞質(zhì)共同協(xié)調(diào)的生理過程。Ramosetron是一種能高選擇性與5-HT3受體相結(jié)合的藥物，阻斷5-HT3與5-HT3受體結(jié)合而且有止吐作用。Ramosetron具有止吐效果好，半衰期長，給藥次數(shù)少的優(yōu)點。副作用輕。需進一步研究解決遲發(fā)性嘔吐，增加食欲。第47頁/共57頁目前對5-HT3受體拮抗劑的應(yīng)用有兩種觀點1、國產(chǎn)藥比進口藥便宜。

YesorNo?2、Ondansetro