合理用藥時(shí)間節(jié)律與擇時(shí)給藥

合理用藥時(shí)間節(jié)律與擇時(shí)給藥第1頁(yè)/共41頁(yè)概述

生物機(jī)體是生存于自然環(huán)境中的，環(huán)境的變化必然影響其生命活動(dòng)，如地球自轉(zhuǎn)引起的明暗、溫度、地磁等晝夜變化，地球公轉(zhuǎn)引起的寒暑交替及季節(jié)變化，月球公轉(zhuǎn)引起的潮汐及月相變化等，因此生物體的生命活動(dòng)必然會(huì)具有適應(yīng)環(huán)境的周期性變化的特征，其中隨時(shí)間而發(fā)生變化的特性最重要的表現(xiàn)，是其節(jié)律性。第2頁(yè)/共41頁(yè)

一、時(shí)間節(jié)律的定義、類型

二、時(shí)間藥理學(xué)—藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)

三、時(shí)間治療學(xué)—擇時(shí)治療四、藥物擇時(shí)治療舉例第3頁(yè)/共41頁(yè)一、時(shí)間節(jié)律的定義、類型※定義：以一定的時(shí)間順序周而復(fù)始地發(fā)生變動(dòng)的現(xiàn)象，稱為節(jié)律節(jié)律——生命的基本特征生物節(jié)律：機(jī)體的生命活動(dòng)以一定的時(shí)間順序周而復(fù)始地發(fā)生變動(dòng)的現(xiàn)象，稱為生物節(jié)律。生理節(jié)律：人類的各種生理、生化功能，行為和反應(yīng)以及細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)等都具有節(jié)律變化，稱為生理節(jié)律。第4頁(yè)/共41頁(yè)

※節(jié)律的基本類型

近日節(jié)律：以日為周期（晝夜節(jié)律）近月節(jié)律：以月為周期（月亮、潮汐等）近年節(jié)律：以年為周期（春、夏、秋、冬）其他：情緒、精力、智力等第5頁(yè)/共41頁(yè)生理機(jī)能的時(shí)間節(jié)律

睡眠的節(jié)律慢波睡眠—快波睡眠—慢波睡眠血壓、心率的晝夜節(jié)律心率、血壓：白天>夜間

體溫的晝夜節(jié)律白天>夜間（幅度約為0.7～

1.0℃）晨型——前半夜降，后半夜升，上午9點(diǎn)鐘達(dá)峰值夜型——前半夜慢降至后半夜，早晨上升，下午達(dá)峰值第6頁(yè)/共41頁(yè)

血液、尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律色氨酸白天高；

NE晚上高；胰島素上午>下午第7頁(yè)/共41頁(yè)

內(nèi)分泌的時(shí)間節(jié)律體內(nèi)各種激素的合成和分泌都有一定的時(shí)間節(jié)律。

1、腎上腺皮質(zhì)激素：清晨達(dá)峰值

2、性激素：黃體生成素：月經(jīng)中期峰值超過基礎(chǔ)值的3倍雌二醇：下午2～4時(shí)達(dá)高峰

3、垂體生長(zhǎng)素：睡眠初期分泌高峰

4、甲狀腺激素：晝間穩(wěn)定,夜晚稍高（夜2-4時(shí)高,晚6-8時(shí)低）第8頁(yè)/共41頁(yè)

免疫與酶活性的晝夜節(jié)律

K細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞：白天>晚上；總白細(xì)胞、B細(xì)胞：晚上>白天第9頁(yè)/共41頁(yè)二、時(shí)間藥理學(xué)

藥動(dòng)學(xué)

藥物

機(jī)體

藥效學(xué)、毒理學(xué)定義：是研究藥物與生物周期相互關(guān)系的一門科學(xué)。第10頁(yè)/共41頁(yè)三、時(shí)間治療學(xué)—擇時(shí)治療

人的正常生理活動(dòng)、疾病的發(fā)生以及臨床用藥等都與晝夜節(jié)律存在一定的關(guān)系。許多疾病的病情都存在晝夜波動(dòng)現(xiàn)象，如哮喘、心絞痛、胃酸分泌、偏頭痛、癲癇、癌癥、關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病等，使藥物對(duì)機(jī)體的作用因時(shí)而異，呈現(xiàn)一定的周期，表現(xiàn)為治療藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和它們的藥效學(xué)效果也隨晝夜發(fā)生變化。第11頁(yè)/共41頁(yè)定義：指綜合運(yùn)用時(shí)間生物學(xué)與時(shí)間藥理學(xué)的原理和方法治療或預(yù)防疾病，以獲得最佳療效、最低不良反應(yīng)。用藥方案：傳統(tǒng)——將全天的劑量等量地分幾次服用。時(shí)辰——根據(jù)藥物作用于人體的療效、毒性及其代謝的時(shí)間節(jié)律選擇最佳的用藥時(shí)間。第12頁(yè)/共41頁(yè)

藥物是通過對(duì)機(jī)體產(chǎn)生作用而發(fā)揮其治療效果。機(jī)體的節(jié)律性亦會(huì)影響到藥物的療效、毒性。第13頁(yè)/共41頁(yè)例：降血脂藥羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制肝合成膽固醇的限速酶活性，使肝低密度脂蛋白受體（LDL-受體）活性亢進(jìn)，促進(jìn)LDL膽固醇代謝，使血清LDL大量被攝入肝臟而使血清膽固醇降低。

★膽固醇的合成受機(jī)體節(jié)律性影響，夜間合成增加。所以晚間給藥能起到更強(qiáng)的降低膽固醇作用第14頁(yè)/共41頁(yè)

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時(shí)間的不同而發(fā)生相應(yīng)的變化。

茶堿第15頁(yè)/共41頁(yè)四、藥物擇時(shí)治療舉例

激素類藥物平喘類藥物

心血管藥物抗腫瘤藥物第16頁(yè)/共41頁(yè)（一）激素類藥物※糖皮質(zhì)激素類藥物★

腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)的分泌，有明顯而恒定的晝夜節(jié)律，分泌的峰值在6～8時(shí)，谷值在午夜。皮質(zhì)激素在自然峰值（早晨）一次給藥，對(duì)腦下垂體促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最小，若在其谷值（午夜）給藥，則可嚴(yán)重抑制促皮質(zhì)激素的釋放，這種影響隨用藥劑量增大，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周。第17頁(yè)/共41頁(yè)※胰島素★胰島素對(duì)人血糖的作用有晝夜節(jié)律，峰值在上午10時(shí)。糖尿病患者的空腹血糖、尿糖都有晝夜節(jié)律，早晨有一峰值，即所謂“凌晨現(xiàn)象”（患者的血糖在5～9時(shí)會(huì)突然大幅度增加），所以降糖藥早晨的用量要大。第18頁(yè)/共41頁(yè)（二）平喘類藥物★哮喘病人呼吸道阻力增加、通氣功能下降，呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，夜間加劇,白天緩解,尤以夜間至凌晨發(fā)作?！鑹A類藥物白天用藥比晚間用藥吸收快、血濃度高—可采用日低夜高方式給藥。第19頁(yè)/共41頁(yè)※

β受體激動(dòng)藥—可采用晨低夜高方式給藥

口服特布他林（博利康尼）晨8時(shí)為5mg,晚8時(shí)為10mg，可使血藥濃度晝夜保持相對(duì)穩(wěn)定，有效控制哮喘的發(fā)作。第20頁(yè)/共41頁(yè)(三）心血管藥物★人的心血管系統(tǒng)的生理指標(biāo)都有晝夜節(jié)律性變化，如：

心率、血流量、血壓等這種變化與心血管疾病的發(fā)病時(shí)間、發(fā)病率密切相關(guān)。第21頁(yè)/共41頁(yè)★心腦血管疾病心肌梗死、腦梗死、高血壓、心率失常等疾病以及因此而引起的患者死亡都呈現(xiàn)晝夜節(jié)律特點(diǎn)。如：腦梗死最易發(fā)作的時(shí)間在凌晨3點(diǎn)鐘，心肌梗死的好發(fā)時(shí)間在早晨8點(diǎn)至下午1點(diǎn)鐘，而死亡率在清晨睡醒后3h內(nèi)最高?！委熕幬镌诖藭r(shí)能處于血藥濃度的峰值，則會(huì)大大降低疾病發(fā)作率和死亡率。第22頁(yè)/共41頁(yè)高血壓第23頁(yè)/共41頁(yè)參考文獻(xiàn)：李天東,于華高血壓晝夜節(jié)律異常對(duì)左心室肥厚及頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度

的影響。中華高血壓雜志2006年11月第14卷第11期

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日間平均值－夜間平均值

夜間血壓下降率=

日間平均值

≥10%為杓型高血壓＜10%為非杓型高血壓第25頁(yè)/共41頁(yè)抗高血壓藥（例一）A組：6時(shí)前服開搏通，12時(shí)服波依定；B組：8時(shí)同時(shí)服開搏通和波依定。第26頁(yè)/共41頁(yè)

卡托普利——是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，舒張血管，降低血管阻力，產(chǎn)生降壓作用，起效時(shí)間15分鐘，達(dá)峰時(shí)間1～1.5小時(shí)，半衰期<3小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間6～12小時(shí)。

非洛地平——為鈣離子通道阻滯劑，抑制細(xì)胞外鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用；非洛地平緩釋片達(dá)峰時(shí)間5～6小時(shí)，半衰期10～16小時(shí)作，用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)。第27頁(yè)/共41頁(yè)1、常規(guī)給藥方案：早晨8時(shí)同服。早晨8時(shí)兩藥同服，產(chǎn)生協(xié)同作用，使血壓過低，藥物作用峰值過后，不能有效控制血壓峰值，故血壓波動(dòng)較大。2、時(shí)辰給藥方案：早晨6時(shí)服用卡托普利，中午12時(shí)服用非洛地平緩釋片。早晨6時(shí)服用卡托普利，控制上午血壓高峰，12時(shí)作用減弱，開始服用非洛地平緩釋片，藥效高峰恰好在下午血壓峰值，至午夜血壓谷值時(shí)，服用非洛地平緩釋片已有15～16小時(shí)，作用減弱，避免了因夜間血壓過低所致各臟器灌注不足，且非洛地平緩釋片的微弱降壓作用能協(xié)同卡托普利控制晨起高血壓，使24小時(shí)血壓保持平穩(wěn)。第28頁(yè)/共41頁(yè)A組：6時(shí)前服雙克，12時(shí)服代文；B組：8時(shí)同時(shí)服雙克和代文。抗高血壓藥（例二）第29頁(yè)/共41頁(yè)

氫氯噻嗪——是利尿劑，是抗高血壓一線用藥，起效時(shí)間2小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間4～6小時(shí)，半衰期2～4小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間6～12小時(shí)。

纈沙坦——是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，抑制血管收縮、醛固酮釋放等，起降壓作用，達(dá)峰時(shí)間4～6小時(shí)，半衰期4～12小時(shí)，作用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)。第30頁(yè)/共41頁(yè)1、常規(guī)給藥方案：早晨8時(shí)同服。兩藥同服，由于氫氯噻嗪、纈沙坦的降壓峰值均在上午，對(duì)午后血壓峰值的控制力較弱，特別是血壓的波動(dòng)性較大，故降壓效果不佳。2、時(shí)辰給藥方案：早晨6時(shí)服用氫氯噻嗪，中午12時(shí)服用纈沙坦。早晨6時(shí)服用氫氯噻嗪，作用6小時(shí)后減弱，中午12時(shí)服用纈沙坦，作用高峰恰好在下午血壓峰值，至午夜血壓谷值時(shí)，服用纈沙坦已有15～16小時(shí)，作用減弱，避免了因夜間血壓過低所致各臟器灌注不足。且纈沙坦的微弱降壓作用能協(xié)同氫氯噻嗪控制晨起高血壓，保持24小時(shí)血壓平穩(wěn)。。第31頁(yè)/共41頁(yè)

T起效Tmax作用持續(xù) T1/2氫氯噻嗪（雙克）2h4h6～12h15h倍他樂克 1.5h3～5h非洛地平（波依定） 5～6h24h10～17h氨氯地平（絡(luò)活喜）6～12h 35～50h硝苯地平（伲福達(dá)）1.6～4h12h 卡托普利（開博通）15分鐘1～1.5h6～12h<3h福辛普利鈉（蒙諾） 1h2～

4h24h 12h貝那普利（洛汀新） 1h0.5-1h,11.5h24h 0.6h,10-11h培哚普利（雅施達(dá)） 1h3-4h24h9h厄貝沙坦（安搏維）1.5～2h24h 11～15h纈沙坦（代文）2h4-6h24h9h氯沙坦鉀（科素亞）1h24h2h,6-9h第32頁(yè)/共41頁(yè)強(qiáng)心藥心衰病人對(duì)強(qiáng)心藥物如洋地黃、地高辛和西地蘭等以凌晨4點(diǎn)最為敏感，其作用比其它時(shí)間約高10~20倍，若此時(shí)仍按常規(guī)劑量使用，極易中毒。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，暴風(fēng)雨天氣，或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性顯著增