培訓二藥物臨床試驗技術規(guī)范要點

培訓二藥物臨床試驗技術規(guī)范要點第1頁/共44頁什么是試驗方案(protocol)？敘述試驗的背景、理論基礎和目的，實驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。試驗方案必須由研究者與申辦者共同商定，簽章并注明日期，報倫理委員會批準后實施。組長單位在臨床試驗實施前，申請人應將已確定的臨床實驗方案、試驗負責單位及主要研究者姓名、參加研究單位及研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報送CFDA備案。第2頁/共44頁臨床試驗方案應包括哪些內(nèi)容？試驗題目試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；受試者的入選標準．排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；根據(jù)統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數(shù)；試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析等；試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；

第3頁/共44頁10.臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；11.中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；12.療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；13.受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定：臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗相關的倫理學；臨床試驗預期的進度和完成日期；試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；參考文獻。

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研究者在臨床試驗實施前需要掌握哪些內(nèi)容？正確理解CFDA臨床試驗批準件的意見，明確試驗的目的及要解決的問題熟悉研究者手冊內(nèi)容，確定實驗方案符合科學和倫理要求權(quán)衡該實驗對受試者和公眾的健康預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害

何為研究者手冊(Investigator’sBrochure,IB)，包括哪些內(nèi)容？

研究者手冊是有關試驗藥物在進行人體研究前已有的臨床與非臨床研究資料。由申辦者提供給研究者作為試驗用的指南，其內(nèi)容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。第5頁/共44頁臨床試驗開始前研究者和申辦者達成的書面協(xié)議應該包括哪些內(nèi)容？就試驗方案、試驗的監(jiān)查、稽查和標準操作規(guī)程以及試驗中的職責分工、研究經(jīng)費等達成書面協(xié)議。研究者暫停或中止一項臨床試驗必須通知誰?必須通知受試者、申辦者、機構(gòu)辦公室、倫理委員會并闡明理由。經(jīng)倫理委員會審查同意，機構(gòu)辦公室報食品藥品監(jiān)督管理部門。

第6頁/共44頁藥物臨床試驗應當保護受試者哪些權(quán)益?

生命健康權(quán)、自我決定權(quán)、知情權(quán)、隱私權(quán)、獲得賠償權(quán)。保障受試者的權(quán)益有哪些措施？☆主要措施：倫理委員會與知情同意書成立獨立的倫理委員會，其人員組成和公眾不受任何參與實驗者的影響。實驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準后方可實施。實驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會再次修改，發(fā)生嚴重不良事件及時向倫理委員會報告。研究者始終樹立受試者的權(quán)益、安全和健康高于對科學和社會利益的考慮（以病人為中心）。向受試者充分告知試驗的詳細情況并獲得知情同意書。

第7頁/共44頁受試者知情同意應該告知哪些主要信息？受試者參加試驗應是自愿的，而且有權(quán)在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響（；必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。說明必要時，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會或申辦者，按規(guī)定可以查閱參加試驗的受試者資料；試驗目的、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別；如發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得治療和相應的補償。受試者可獲得的備選治療，以及備選治療重要的潛在風險和受益。受試者參加試驗是否獲得報酬、是否需要承擔費用。當存在有關試驗和受試者權(quán)利的問題，以及發(fā)生試驗相關傷害時，聯(lián)系人及聯(lián)系方式。

第8頁/共44頁受試者知情同意應符合什么原則？☆知情同意應符合完全告知、充分理解、自主選擇的原則（即必須給受試者或法定代理人充分的時間考慮是否愿意參加試驗。研究者應采用受試者群體容易理解的語言和文字。試驗期間，受試者可隨時了解與其有關的信息資料）知情同意書能否貼在病例報告表上?

不能放在病例報告表(CRF)中，應該把知情頁與同意頁同時交給患者一份，研究者留一份。

第9頁/共44頁知情同意書簽署的具體要求？☆受試者和研究者均需同時在知情同意書上簽署姓名并注明日期。當受試者不能給予充分知情同意時，要獲得其法定代理人的知情同意，如有可能還應同時獲得受試者本人的同意。對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益，經(jīng)其法定監(jiān)護人同意并簽名及注明日期。兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當兒童能做出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意。在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意。

第10頁/共44頁申辦者的主要職責？負責發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經(jīng)費。提供研究者手冊，其內(nèi)容包括試驗藥物的化學、藥學、毒理學、藥理學和臨床的（包括以前的和正在進行的試驗）資料和數(shù)據(jù)。提供具有易于識別、正確編碼并貼有特殊標簽的試驗藥物、標準品、對照藥品或安慰劑，并保證質(zhì)量合格。并按試驗方案的需要進行適當包裝、保存。申辦者任命合格的監(jiān)查員。建立臨床試驗質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。對受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經(jīng)濟補償。申辦者應向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔保，但由醫(yī)療事故所致者除外。向國家食品藥品監(jiān)督管理局遞交試驗的總結(jié)報告。新增：申辦者可委托合同研究組織，簽署合同明確第三方所承擔的工作內(nèi)容和職責。三申辦者對臨床試驗質(zhì)量負有最終責任。

第11頁/共44頁申辦者中止一項臨床試驗前必須通知誰?須通知藥物臨床試驗機構(gòu)、研究者、倫理委員會和食品藥品監(jiān)督管理部門，并述明理由。第12頁/共44頁病例報告表與病歷有什么區(qū)別？病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存（病案室存檔，可隨時查閱）。病例報告表(CRF)中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致。填寫CRF有哪些具體要求？臨床試驗中的各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或?qū)⒃紙蟾鎻陀〖べN在CRF上。CRF上不應出現(xiàn)受試者的姓名，以保護受試者隱私。CRF不得隨意更改。確因填寫錯誤，作任何更正時均應保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和修改時間（更正者必須是研究者）。

第13頁/共44頁病例報告表與病歷有什么區(qū)別？病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存（病案室存檔，可隨時查閱）。病例報告表(CRF)中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致。填寫CRF有哪些具體要求？臨床試驗中的各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或?qū)⒃紙蟾鎻陀〖べN在CRF上。CRF上不應出現(xiàn)受試者的姓名，以保護受試者隱私。CRF不得隨意更改。確因填寫錯誤，作任何更正時均應保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和修改時間（更正者必須是研究者）。

第14頁/共44頁病例報告表與病歷有什么區(qū)別？病歷作為臨床試驗的原始文件，應完整保存（病案室存檔，可隨時查閱）。病例報告表(CRF)中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致。填寫CRF有哪些具體要求？臨床試驗中的各種實驗室數(shù)據(jù)均應記錄或?qū)⒃紙蟾鎻陀〖べN在CRF上。CRF上不應出現(xiàn)受試者的姓名，以保護受試者隱私。CRF不得隨意更改。確因填寫錯誤，作任何更正時均應保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和修改時間（更正者必須是研究者）。

第15頁/共44頁CRF由誰填寫？一式幾份？CRF由研究者或臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)填寫。一式2份，申辦者、研究機構(gòu)各保存l份。多中心臨床試驗一式3份，組長單位保存一份。第16頁/共44頁研究者保存哪些試驗資料的原件？試驗準備階段：實驗方案及其修正案（簽名）、知情同意書、倫理委員會批件、倫理委員會成員表、醫(yī)學或?qū)嶒炇也僮鞯馁|(zhì)控證明。實驗進行階段：受試者簽名的知情同意書、原始醫(yī)療文件、研究者致申辦者的嚴重不良事件報告、受試者鑒認代碼表。臨床試驗中的資料保存時間要求？研究者應保存資料到臨床試驗結(jié)束后5年

申辦者應保存資料到試驗藥物上市后5年。

第17頁/共44頁試驗用藥物的管理制度要求？

設立機構(gòu)藥房（GCP中心藥房），對臨床試驗藥物進行統(tǒng)一管理；試驗用藥物由申辦者免費提供，不得銷售；申辦者對試驗用藥物做適當?shù)陌b與標簽，標明“臨床試驗專用”。在雙盲臨床試驗中，試驗藥物與對照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標簽上完全一致；保證試驗用藥物儲存環(huán)境通風良好，配備空調(diào)、加濕器、除濕等溫濕度調(diào)控設施，確保試驗用藥物按生產(chǎn)廠家要求的儲存條件要求儲藏；試驗用藥物實行專人保管、專柜加鎖、專人發(fā)放、專冊登記；試驗用藥物的使用記錄應包括接受、發(fā)放、應用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息，上述過程需由專人負責并記錄在案；試驗用藥物的使用由研究者負責，保證所有試驗用藥品僅用于該臨床試驗的受試者。第18頁/共44頁研究者實驗前需依法對試驗用藥品進行檢驗的內(nèi)容是什么？必須在GMP標準下生產(chǎn)，提供GMP生產(chǎn)證書。必須檢驗合格，提供試驗藥物質(zhì)量檢驗報告。

（試驗藥物申辦方自行檢驗，疫苗類、血液制品、其它生物制品，由SFDA指定的藥品檢驗所檢驗）

第19頁/共44頁什么是安慰劑藥物?安慰劑是一種“模擬”藥，其物理特性如外觀、大小、顏色、劑型、重量、味道和氣味都要盡可能與試驗藥物相同，但不含有試驗藥的有效成份。安慰劑也需要藥檢報告。試驗用藥如何編碼和使用?

試驗用藥物應根據(jù)生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機分配表進行編碼，以達到隨機化的要求，受試者應嚴格按照試驗用藥物編號的順序入組，不得隨意變動，否則會破壞隨機化效果。

第20頁/共44頁多中心試驗的計劃和組織實施要點？

試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準后執(zhí)行；在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議；各中心同期開始與結(jié)束臨床試驗；各中心臨床試驗樣本大小及中心間的分配應符合統(tǒng)計分析的要求；保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏；根據(jù)同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者；建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統(tǒng)一的質(zhì)量控制；數(shù)據(jù)資料應集中管理與分析，應建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序；保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。第21頁/共44頁藥物臨床試驗中常見的排除標準?18歲以下，65歲以上，特殊年齡要求者例外；病情十分危重；嚴重原發(fā)疾病患者；妊娠期，哺乳期；精神不正常的；已采用同類藥物者；對本類藥物過敏者；研究者認為其他需排除的情況。

第22頁/共44頁何為脫落病例(Dropout)?是指由于任何原因不能繼續(xù)按試驗方案進行到所要求的最后一次隨訪的受試者。如何處理脫落病例?盡可能完成所能完成的評估項目；對因不良反應而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗藥物有關者，應必須記錄在CRF中。

第23頁/共44頁何為剔除病例?誤診病例；誤納病例(符合排除標準)；符合入選標準合格病例入選后未用本試驗藥的病例；無治療記錄；試驗期問受試者使用了方案中規(guī)定的禁用藥物。第24頁/共44頁保證實驗方案設計科學的四個基本要素？實行隨機分組合理設置對照重視盲法設計基因多態(tài)分層研究避免試驗偏倚的主要措施有哪三個？對照、隨機、盲法

第25頁/共44頁什么是隨機化？隨機化是使受試者有同等機會被分配到實驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機可以使各處理組的各種影響因素（包括已知和未知的因素）分布趨于均衡。隨機分組方法常用的有幾種？單純隨機：投幣法、隨機數(shù)字法區(qū)組隨機：把條件相同或相近的受試者配成區(qū)組，再將這一組隨機分配分別接受不同處理的設計。區(qū)組隨機使處理組間非處理因素較均衡。分層分段均衡隨機：在多中心臨床試驗中以中心分層，然后在各中心內(nèi)進行的區(qū)組隨機化。分層有助于層內(nèi)的均衡性，分段即區(qū)組隨機，有助增加每一段的可比性。

隨機第26頁/共44頁合理設置對照的目的和意義？目的：比較試驗藥與對照藥療效差別有無統(tǒng)計學意義。意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其他因素如病情的自然進展、患者或研究者的期望等引起。對照組常見的類型？安慰劑對照、劑量對照、陽性藥物對照，可以是一個對照組也可以是多個對照組。

對照第27頁/共44頁盲法的意義？盲法的意義就是最大限度地減少由于研究者、受試者及其他試驗人員了解治療分配后引起在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u價以及解釋結(jié)果時出現(xiàn)的偏倚。雙盲設計的5個要點？

藥物編碼、盲底產(chǎn)生、盲底保存、接盲規(guī)定、應急信件

盲法第28頁/共44頁臨床試驗的盲法類型？非盲：試驗者及受試者都知道試驗的分組情況，試驗者和受試者都知道接收干預的內(nèi)容。這種情況適合于一些危重病例的研究，需要試驗者和受試者知道病程的變化情況，一旦出現(xiàn)危險可以及時控制。這種設計還適用于手術治療與其他治療比較、生活習慣改變的研究等情況。單盲：僅研究者知道分組情況，受試者不知道自己屬于試驗組還是對照組。這種設計雖然消除了來自受試者的主觀影響，但不能去除研究者的影響，這種設計主要適用于僅僅根據(jù)受試者主訴來判斷試驗結(jié)果的臨床試驗。雙盲：研究者和受試者都不知道分組結(jié)果。可以消除研究者和受試者兩方面的主觀因素影響，保持試驗公正客觀，這是臨床試驗用得最多的盲法設計。

盲法第29頁/共44頁何為藥物編盲?

由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機分配表對試驗用藥物進行分配編碼的過程稱為藥物編盲。備注：（1）用隨機化方法寫出受試者所接受處理的隨機號（實驗組或?qū)φ战M），稱為處理編碼。藥品按處理編碼進行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。盲底中有三個信封：藥物編號盲底、第一次接盲盲底、第二次接盲盲底（2）一般情況下，處理編碼是按受試者入組順序排列編號（入組號）分配至各個中心由小到大依次使用各個藥物編號。盲底一式幾份，有誰保管？

全部處理編碼所形成的盲底制作成一式兩份，分別密封后由申辦者和組長單位的藥物臨床試驗機構(gòu)兩處保存。

盲法第30頁/共44頁揭盲規(guī)定當試驗組與對照組按1：1設計時，一般采用兩次揭盲法。數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)審核并認定可靠無誤后將被鎖定，進行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個病例所屬的組別（如A組或B組）。統(tǒng)計分析結(jié)束后進行第二次揭盲，以明確哪一個為試驗組或?qū)φ战M。全部盲底一旦泄露或應急信件拆閱率超過20%時，意味著該雙盲試驗失效

盲法第31頁/共44頁應急信件與緊急揭盲應急信件：雙盲試驗中為每一個編盲號設置一份應急信件，信件內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。應急信件應密封，隨相應編號的試驗用藥物發(fā)往各臨床試驗單位，由該單位主要研究者負責保存，非必要時不得拆閱，試驗結(jié)束隨CRF表一起收回。緊急揭盲：受試者發(fā)生嚴重不良事件或需要緊急救治的情況，必須知道該病人接受的是何種治療時，由研究者決定拆閱應急信件。應急信件一經(jīng)打開，該受試者視為脫落病例終止試驗，研究者應將中止原因記錄在病例報告表中。

盲法第32頁/共44頁什么是不良事件(AdverseEvent,AE)?不良事件(AdverseEvent，AE)，病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。注：不良反應(AdverseDrugReaction，ADR)是指合格藥品在正常用法用量出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應。不良事件與不良反應的區(qū)別?不良事件和不良反應的區(qū)別：只要是試驗過程中發(fā)生的任何不良醫(yī)學事件都是不良事件，但不一定和試驗藥或參比藥有關，而不良反應卻與藥物有確定的因果關系

不良事件第33頁/共44頁試驗藥物與不良反應/事件之間的關聯(lián)性評價方法?

關聯(lián)性評價指標肯定有關很可能有關可能有關可能無關無關A.用藥與不良反應／事件的出現(xiàn)有無合理的時間關系是是是是否B.反應是否符合該藥已知的不良反應類型是是是否否C.停藥或減量后，反應是否消失或減輕是是是或否是或否否D.再次使用可疑藥品是否再次是？？？否E.反應／事件是否可用并用藥作用、患者病情進展、其他治療影響來解釋否否是是是不良事件第34頁/共44頁根據(jù)試驗藥物與不良事件因果關系判斷標準，將不良事件的出現(xiàn)與受試藥物的相關性分為：肯定有關：事件的出現(xiàn)與用藥有合理的時間關系、反應符合研究藥物已知的反應類型、停藥后反應減輕或消失，重復給藥再次出現(xiàn)。很可能有關：事件的出現(xiàn)與用藥有合理的時間關系、反應符合研究藥物已知的反應類型、停藥后反應減輕或消失，未重復給藥?？赡苡嘘P：事件的出現(xiàn)與用藥有合理的時間關系、反應符合研究藥物已知的反應類型、但反應也可用病人的其他治療、病情進展或其它用藥來解釋?？赡軣o關：事件的出現(xiàn)與用藥有合理的時間關系，但反應不太符合研究藥物已知的反應類型，反應也可用病人的其他治療、病情進展或其它用藥來解釋。無關：事件的出現(xiàn)不符合用藥的時間順序，反應不符合研究藥物已知的反應類型，病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應，疾病狀態(tài)改善或停止其它治療方式反應消除，重復使用其它治療方法反應出現(xiàn)。第35頁/共44頁不良事件記錄表應包括哪些內(nèi)容？不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和不良事件的跟蹤(轉(zhuǎn)歸)以及判斷不良事件與試驗藥物關系的標準。嚴重不良事件應該報告哪些部門?臨床試驗中出現(xiàn)嚴重不良事件的，研究者應當在獲知后24小時內(nèi)報告申辦方、省和國家食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生行政部門，并及時向倫理委員會與藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室報告。ADR是否是醫(yī)療責任?

否

不良事件第36頁/共44頁ITT、FAS、PPS、SS的定義？意向治療分析(intentiontotreat，ITT分析)：是指每一個簽署知情同意自愿加入隨機分組的受試者，不管他們的依從性如何，都應該記錄研究結(jié)果，全部納入臨床試驗有效性分析。全分析集(FAS):指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。主要療效指標缺失時，根據(jù)意向性分析(ITT分析)，用前一次結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)?？杀刃苑治龊痛我熜е笜说娜笔е挡蛔鹘Y(jié)轉(zhuǎn)，根據(jù)實際獲得的數(shù)據(jù)分析。

第37頁/共44頁符合方案集(PPS):指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進行分析（PP分析）。安全數(shù)據(jù)集(SS):至少接受一次治療，且有安全性指標記錄的實際數(shù)據(jù)。安全性缺失值不得結(jié)轉(zhuǎn)；納入可作評價的部分剔除病例，如年齡超過納入標準的