基層醫(yī)學(xué)研究常見問題

基層醫(yī)學(xué)研究常見問題第1頁/共62頁醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)概述第2頁/共62頁

觀察性研究：以客觀、真實(shí)的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進(jìn)行研究類型描述和對比分析，推論關(guān)聯(lián)程度實(shí)驗(yàn)性研究：在排除其他因素影響的條件下推論干預(yù)措施的因果效應(yīng)

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專業(yè)設(shè)計(jì)：選題、建立假說、確定研究對象和技術(shù)方法研究設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)：確定統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)類型樣本大小分組方法，統(tǒng)計(jì)分析第4頁/共62頁研究設(shè)計(jì)的原則：重復(fù)原則：要有一定數(shù)量的重復(fù)觀察的樣本對照原則：要設(shè)立對照組隨機(jī)化原則：要做到隨機(jī)化分組和抽樣均衡原則第5頁/共62頁專業(yè)設(shè)計(jì)中常見的問題第6頁/共62頁一、選題（建立假設(shè)）缺乏創(chuàng)新性（一）選題重復(fù)（二）選題滯后（三）不善于檢索查新難以適應(yīng)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展，在論文質(zhì)量方面或科技進(jìn)步獎(jiǎng)評比方面處于落后地位。第7頁/共62頁資料來源

1、學(xué)術(shù)期刊論文摘抄綜述性文獻(xiàn)

2、學(xué)術(shù)會(huì)議

3、上級疾控機(jī)構(gòu)提供

4、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)檢索第8頁/共62頁中國知網(wǎng)

（首頁）

（中國知識(shí)資源總庫）萬方數(shù)據(jù)

（萬方數(shù)據(jù)庫）第9頁/共62頁二、研究手段仍停留在較原始的階段（一）不善于使用病原學(xué)、血清學(xué)、分子生物學(xué)或其他現(xiàn)代技術(shù)作為研究方法。（二）不善于使用現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法，仍局限在描述流行病學(xué)或最初級的分析流行病學(xué)研究方法，特別缺乏前瞻性研究。第10頁/共62頁統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)中常見的問題第11頁/共62頁一、樣本量大小問題：研究的樣本量設(shè)計(jì)沒有原則，基大小隨心所欲，是當(dāng)前基層醫(yī)學(xué)研究中最普遍的存在問題。第12頁/共62頁如何確定研究所需要的樣本量選擇研究樣本除了要遵循隨機(jī)原則外，還要保證有一定的樣本量。樣本太小，不容易發(fā)現(xiàn)本應(yīng)存在的差異，即假陰性，統(tǒng)計(jì)學(xué)上的“第Ⅱ類錯(cuò)誤”；樣本太大，又會(huì)造成不必要的浪費(fèi)，而且不容易控制試驗(yàn)條件。第13頁/共62頁目前基層醫(yī)學(xué)研究大多數(shù)不做樣本量估計(jì)，由此帶來的問題是論文發(fā)表上的偏倚：當(dāng)P＞0.05時(shí)則不發(fā)表，或得出“兩種干預(yù)的效果無差異”、“兩種檢驗(yàn)方法可以替代”等結(jié)論。只有樣本量足夠，才能保證得到陽性結(jié)果時(shí)，假陽性的概率（α）很?。划?dāng)?shù)玫疥幮越Y(jié)果時(shí)，假陰性的概率（β）也很小。第14頁/共62頁樣本量的估計(jì)必須有四個(gè)數(shù)值：1、希望發(fā)現(xiàn)的最小差異（δ）,包括均數(shù)之差、率之差。2、總體標(biāo)準(zhǔn)差（σ）的估計(jì)值。3、檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α），一般取值α＝0.05。4、第Ⅱ類錯(cuò)誤的概率（β），一般取β＝0.10或0.20。

1－β即把握度，指發(fā)現(xiàn)差異的概率。第15頁/共62頁（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較

例1、某醫(yī)師試驗(yàn)?zāi)撤N升白細(xì)胞藥的療效，先以9例低白細(xì)胞病人做預(yù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果計(jì)算出用藥前后白細(xì)胞差值的標(biāo)準(zhǔn)差為2.5×109/L，現(xiàn)要做正式臨床試驗(yàn)，且要求白細(xì)胞平均上升1×109/L才算該藥臨床有效，問要多少病人進(jìn)行正式臨床試驗(yàn)？第16頁/共62頁第一步公式：這里：δ

=1σ

=2.5t

0.05,∞=1.645（α＝0.05）

t

0.1,∞=1.28(β＝0.1)第17頁/共62頁代入公式：n取54第18頁/共62頁第二步：

δ=1σ=2.5ν=54-1=53t

0.05,53=1.674t

0.1,53=1.298n取56可以認(rèn)為需56個(gè)病人進(jìn)行正式臨床試驗(yàn)，才有90%（即1-β

）的把握發(fā)現(xiàn)差別。第19頁/共62頁（二）兩樣本均數(shù)比較例2.在進(jìn)行有兩種處理的動(dòng)物冠狀動(dòng)脈竇的血流量實(shí)驗(yàn)時(shí)，A處理使平均血流量增加1.8ml/min,B處理使平均血流量增加2.4ml/min。設(shè)兩種處理的標(biāo)準(zhǔn)差相等，均為1.0ml/min,α=0.05，β=0.10，若要得出兩處理之差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，需多少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物？第20頁/共62頁第一步公式：這里：δ=2.4－1.8=0.6

σ=1

t

0.05/2,∞=1.96

t

0.1,∞=1.282第21頁/共62頁代入公式：n取59第22頁/共62頁第二步：

δ=0.6σ=1

ν=2×(59-1)=116

t

0.05/2,116=1.982

t

0.1,116=1.289代入公式：n1=n2=60可以認(rèn)為每組需動(dòng)物60只，兩組共需120只。第23頁/共62頁（三）樣本率與總體率的比較（大樣本）例3.

已知用常規(guī)疫苗對某種疾病的保護(hù)率是80%，現(xiàn)實(shí)驗(yàn)一種新型疫苗，預(yù)計(jì)有效率是90%。設(shè)定α=0.05，β=0.10，問至少需要觀察多少試驗(yàn)對象？公式：這里：p0=0.8p1=0.9δ=p1－p0＝0.9－0.8=0.1u0.05/2=1.96u0.1=1.282第24頁/共62頁代入公式：n取169即至少需觀察169個(gè)試驗(yàn)對象。第25頁/共62頁（四）兩組樣本率比較例6.觀察甲、乙兩藥對某種疾病的療效，初步實(shí)驗(yàn)得甲藥有效率為60%，乙藥為85%?，F(xiàn)擬進(jìn)一步作臨床試驗(yàn)，設(shè)α=0.05，β=0.10，問每組至少需要觀察多少病例？第26頁/共62頁公式：p1=0.6p2=0.85u0.05/2,∞=1.96u0.1,∞=1.282第27頁/共62頁代入公式：n1=n2=64可以認(rèn)為每組至少需要觀察64例。第28頁/共62頁簡易公式p1、p2為兩個(gè)樣本總體率的估計(jì)值δ=p1－p2當(dāng)α取0.05、β取0.1時(shí)，f（α，δ）＝

10.5當(dāng)α取0.05、β取0.2時(shí)，f（α，δ）＝8.0第29頁/共62頁代入公式（α取0.05，β取0.1）即每組至少應(yīng)觀察62例，僅比以上公式少2例。第30頁/共62頁二、對照組設(shè)計(jì)問題：不設(shè)對照組或?qū)φ战M分配不隨機(jī)，又是當(dāng)前基層醫(yī)學(xué)研究中第二個(gè)常見問題。第31頁/共62頁如何設(shè)置對照組設(shè)置對照組的原則是，在施加干預(yù)前，最大限度地保證對照組和試驗(yàn)組的所有總體特征相同。第32頁/共62頁（一）對照的形式

1、無對照：適用于藥物Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)、探索性預(yù)試驗(yàn)以及有可靠的潛在對照（如某手術(shù)無成功先例）、形態(tài)學(xué)觀察和病例個(gè)案報(bào)導(dǎo)。

2、標(biāo)準(zhǔn)對照：以現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)作對照

3、歷史對照：注意要用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)值、診斷標(biāo)準(zhǔn)、指標(biāo)的檢測方法無變化。第33頁/共62頁

4、自身前后對照：應(yīng)用此法應(yīng)注意排除非處理因素，如時(shí)間、處理前后的外界剌激、心理因素和環(huán)境變化的影響。

5、非隨機(jī)化同期對照：在受倫理學(xué)要求的限制下，有時(shí)只能采取非隨機(jī)化同期對照，此法缺乏可重復(fù)性。

6、隨機(jī)化同期對照：此法實(shí)驗(yàn)結(jié)果具可重復(fù)性，P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)推論作用，可形成因果關(guān)系。在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)盡量用這種方法。第34頁/共62頁（二）隨機(jī)分組方法

1、分組方法與采用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)模型有關(guān)（1）單因素模型：①完全隨機(jī)分組設(shè)計(jì)②配對分組設(shè)計(jì)③隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)（2）多因素模型：其中完全隨機(jī)分組與配對分組設(shè)計(jì)是最基本、最常用的方法。第35頁/共62頁2、完全隨機(jī)分組的注意事項(xiàng)：

（1）不能把“隨機(jī)”與“隨意”、“隨便”和“非選擇性”相混淆。隨機(jī)是統(tǒng)計(jì)學(xué)的一個(gè)術(shù)語，它具有一套嚴(yán)格的分組程序；（2）可利用隨機(jī)數(shù)進(jìn)行分組，保證隨機(jī)性，同時(shí)應(yīng)對分組限定一定條件，保證組間的可比性。（3）完全隨機(jī)分組設(shè)計(jì)通常需要較大樣本，需要正確地估算樣本量。第36頁/共62頁

3、配對設(shè)計(jì)與隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)（1）配對設(shè)計(jì)能有效減少個(gè)體差異帶來的試驗(yàn)誤差，因而所需要的樣本量大大減少；（2）配對設(shè)計(jì)中如果將2個(gè)以上的實(shí)驗(yàn)單位配成對，就構(gòu)成了隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)。（3）配對設(shè)計(jì)也可應(yīng)用隨機(jī)數(shù)進(jìn)行排序、分配。第37頁/共62頁常用的對照研究形式

1、病例-對照研究（回顧性研究）：選擇患有和未患有某種疾病的人群分別作為病例組和對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種或某些可疑危險(xiǎn)因素的比例，了解暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究。應(yīng)注意：所謂“暴露”是指接觸某種因素，而這種因素不一定是對人不利的，如暴露于某種治療方法下，結(jié)果是治愈或有效；暴露于疫苗接種結(jié)果是形成免疫保護(hù)。第38頁/共62頁是一種由“果”推及“因”的研究方法?！肮笨梢允腔疾。部梢允撬劳?、某檢測陽性等其他情況。所以病例-對照研究的分組是“病例組”和“對照組”。

“病例組”不一定是病例，也可能是其他的“果”，對照組就是沒有出現(xiàn)這種“果”的對象。然后回顧性地調(diào)查兩組對某種或某些因素的暴露情況,比較兩組的某因素暴露率。第39頁/共62頁近期使用口服避孕藥（暴露）

合計(jì)有無病例組29（a）205(b)

234(a+b)對照組135(c)1607(d)

1742(c+d)合計(jì)164(a+c)1812(b+d)1976(a+b+c+d＝n)心肌梗塞與近期服用避孕藥的關(guān)系例如，調(diào)查心肌梗塞與使用口服避孕藥的關(guān)系，結(jié)果見下表：第40頁/共62頁

病例組暴露率

p1＝a/a+b＝29/234＝12.4（%）對照組暴露率

p0＝c/c+d＝135/1976＝6.8（%）比值比（表示結(jié)果與某因素關(guān)聯(lián)度）

OR＝(a/b)/(c/d)＝ad/bc

＝29×1812/135×205＝1.9

第41頁/共62頁2、隊(duì)列研究（前瞻性研究）：將研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪一段時(shí)間后，比較兩組或多組之間研究結(jié)局（發(fā)病或死亡等）發(fā)生率的差異，判斷暴露因素與結(jié)果之間的關(guān)系。這是一種由“因”及“果”的研究方法。即先控制暴露因素，然后觀察結(jié)果的發(fā)生情況。一般基層醫(yī)院進(jìn)行的對某種治療方法的療效觀察均屬此類研究。第42頁/共62頁此類研究將暴露于干預(yù)因素的對象作為暴露組（或試驗(yàn)組），以未暴露于干預(yù)因素的對象作為對照組，觀察結(jié)果的發(fā)生情況。觀察結(jié)果合計(jì)＋－暴露組aba+b對照組cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d=n第43頁/共62頁可以計(jì)算以下參數(shù)：暴露組結(jié)果發(fā)生率：p1＝a/a＋b對照組結(jié)果發(fā)生率：p0＝c/c＋d可比較兩個(gè)率，如發(fā)病率、治愈率、有效率、陽性率等等，適用于一般臨床研究?；蛴?jì)算相對危險(xiǎn)度RR＝p1/p0，適用于病因探討。第44頁/共62頁隨機(jī)抽樣方法抽樣前首先要確定抽樣的框架，抽樣框架必需是有限的總體，如某醫(yī)院某時(shí)段的病例。然后對抽樣框架按研究需要設(shè)定附加信息，如年齡、性別、職業(yè)、住址等，這是選取抽樣方法的重要依據(jù)。第45頁/共62頁分組方法1、完全隨機(jī)設(shè)計(jì)將受試對象按簡單隨機(jī)抽樣或系統(tǒng)抽樣的方法隨機(jī)分配到各個(gè)處理組或?qū)φ战M中，或分別從不同總體（抽樣柜架）中隨機(jī)抽樣進(jìn)行研究。本中心是兩組比較，也本中心是多組比較。樣本量可以相等，也可以不等，但不宜相差太大。第46頁/共62頁2、配對設(shè)計(jì)將受試者按一定條件配成對子，然后隨機(jī)分到兩個(gè)組中。配對條件是指有可能影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的非主要因素，如性別、年齡、職業(yè)、文化等等。第47頁/共62頁3、隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)也稱配伍設(shè)計(jì)，是配對設(shè)計(jì)的擴(kuò)展。配對設(shè)計(jì)是“對子”，適用于兩個(gè)處理組的研究。而配伍設(shè)計(jì)中每個(gè)配伍組包含著多個(gè)條件相同的受試對象，然后將它們隨機(jī)分配到各個(gè)處理組，適用于多個(gè)處理組的研究。

第48頁/共62頁不管采用哪種配對方法，原則是要最大限度地保證實(shí)驗(yàn)組與對照組之間的均衡性（可比性）。第49頁/共62頁

分配時(shí)盡可能用盲法，研究參與者和受試對象都不知道哪個(gè)對象分入哪個(gè)組為“雙盲法”，僅有受試者不知道自己的分組為“單盲法”，以保證分組的隨機(jī)性。第50頁/共62頁三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析問題：對研究資料缺乏正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也是基層醫(yī)學(xué)研究中常見的存在問題。主要是不能按數(shù)據(jù)性質(zhì)正確選用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，或是對統(tǒng)計(jì)指標(biāo)缺乏正確的認(rèn)識(shí)。第51頁/共62頁如何對數(shù)據(jù)資料進(jìn)行一般性統(tǒng)計(jì)分析為了分析所得出的數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，醫(yī)學(xué)論文中常用一些統(tǒng)計(jì)分析，如t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)等。這些統(tǒng)計(jì)計(jì)算都不難，但是由于對其中的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理不是很明白，容易出現(xiàn)應(yīng)用或判斷上的錯(cuò)誤。第52頁/共62頁（一）t檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)（方差分析）推論兩個(gè)均數(shù)的差異多用t檢驗(yàn)是，推論多個(gè)均數(shù)之間的差異則通常用F檢驗(yàn)。在應(yīng)用它們時(shí)常見的錯(cuò)誤有：

第53頁/共62頁1、資料不滿足應(yīng)用條件：

應(yīng)用t檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)的先決條件是必須是正態(tài)分布資料。而且平均數(shù)X＞3S（方差齊性），所以當(dāng)遇到標(biāo)準(zhǔn)差S過大的資料時(shí)就不能應(yīng)用t檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)。有些資料如血清效價(jià)、病人存活時(shí)間、住院天數(shù)、醫(yī)療費(fèi)用、潛伏期等偏態(tài)分布資料，不能應(yīng)用這兩種檢驗(yàn)方法。第54頁/共62頁

2.資料不滿足條件時(shí)必須用變量轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換為對數(shù)；改用非參數(shù)檢驗(yàn)方法；第55頁/共62頁

3、配對資料與團(tuán)體資料相混淆：配對資料是一種高效率的資料，所以在進(jìn)行t檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)時(shí)，有專用的統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式，而不適用于團(tuán)體資料的公式。第56頁/共62頁

4、兩組以上的均數(shù)比較：一般我們要盡量避免多組計(jì)量資料進(jìn)行“一攬子比較”，如果的確需要進(jìn)行一個(gè)因素，多個(gè)水平的比較，應(yīng)先做方差分析，P＜0.05后再做各組均數(shù)的兩兩比較。如果直接用t檢驗(yàn)兩兩比較