基層醫(yī)學研究常見問題

基層醫(yī)學研究常見問題第1頁/共62頁醫(yī)學研究設(shè)計概述第2頁/共62頁

觀察性研究：以客觀、真實的觀察為依據(jù)，對觀察結(jié)果進行研究類型描述和對比分析，推論關(guān)聯(lián)程度實驗性研究：在排除其他因素影響的條件下推論干預(yù)措施的因果效應(yīng)

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專業(yè)設(shè)計：選題、建立假說、確定研究對象和技術(shù)方法研究設(shè)計統(tǒng)計設(shè)計：確定統(tǒng)計設(shè)計類型樣本大小分組方法，統(tǒng)計分析第4頁/共62頁研究設(shè)計的原則：重復(fù)原則：要有一定數(shù)量的重復(fù)觀察的樣本對照原則：要設(shè)立對照組隨機化原則：要做到隨機化分組和抽樣均衡原則第5頁/共62頁專業(yè)設(shè)計中常見的問題第6頁/共62頁一、選題（建立假設(shè)）缺乏創(chuàng)新性（一）選題重復(fù)（二）選題滯后（三）不善于檢索查新難以適應(yīng)醫(yī)學研究的發(fā)展，在論文質(zhì)量方面或科技進步獎評比方面處于落后地位。第7頁/共62頁資料來源

1、學術(shù)期刊論文摘抄綜述性文獻

2、學術(shù)會議

3、上級疾控機構(gòu)提供

4、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)檢索第8頁/共62頁中國知網(wǎng)

（首頁）

（中國知識資源總庫）萬方數(shù)據(jù)

（萬方數(shù)據(jù)庫）第9頁/共62頁二、研究手段仍停留在較原始的階段（一）不善于使用病原學、血清學、分子生物學或其他現(xiàn)代技術(shù)作為研究方法。（二）不善于使用現(xiàn)代流行病學研究方法，仍局限在描述流行病學或最初級的分析流行病學研究方法，特別缺乏前瞻性研究。第10頁/共62頁統(tǒng)計設(shè)計中常見的問題第11頁/共62頁一、樣本量大小問題：研究的樣本量設(shè)計沒有原則，基大小隨心所欲，是當前基層醫(yī)學研究中最普遍的存在問題。第12頁/共62頁如何確定研究所需要的樣本量選擇研究樣本除了要遵循隨機原則外，還要保證有一定的樣本量。樣本太小，不容易發(fā)現(xiàn)本應(yīng)存在的差異，即假陰性，統(tǒng)計學上的“第Ⅱ類錯誤”；樣本太大，又會造成不必要的浪費，而且不容易控制試驗條件。第13頁/共62頁目前基層醫(yī)學研究大多數(shù)不做樣本量估計，由此帶來的問題是論文發(fā)表上的偏倚：當P＞0.05時則不發(fā)表，或得出“兩種干預(yù)的效果無差異”、“兩種檢驗方法可以替代”等結(jié)論。只有樣本量足夠，才能保證得到陽性結(jié)果時，假陽性的概率（α）很??；當?shù)玫疥幮越Y(jié)果時，假陰性的概率（β）也很小。第14頁/共62頁樣本量的估計必須有四個數(shù)值：1、希望發(fā)現(xiàn)的最小差異（δ）,包括均數(shù)之差、率之差。2、總體標準差（σ）的估計值。3、檢驗水準（α），一般取值α＝0.05。4、第Ⅱ類錯誤的概率（β），一般取β＝0.10或0.20。

1－β即把握度，指發(fā)現(xiàn)差異的概率。第15頁/共62頁（一）樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較

例1、某醫(yī)師試驗?zāi)撤N升白細胞藥的療效，先以9例低白細胞病人做預(yù)實驗，結(jié)果計算出用藥前后白細胞差值的標準差為2.5×109/L，現(xiàn)要做正式臨床試驗，且要求白細胞平均上升1×109/L才算該藥臨床有效，問要多少病人進行正式臨床試驗？第16頁/共62頁第一步公式：這里：δ

=1σ

=2.5t

0.05,∞=1.645（α＝0.05）

t

0.1,∞=1.28(β＝0.1)第17頁/共62頁代入公式：n取54第18頁/共62頁第二步：

δ=1σ=2.5ν=54-1=53t

0.05,53=1.674t

0.1,53=1.298n取56可以認為需56個病人進行正式臨床試驗，才有90%（即1-β

）的把握發(fā)現(xiàn)差別。第19頁/共62頁（二）兩樣本均數(shù)比較例2.在進行有兩種處理的動物冠狀動脈竇的血流量實驗時，A處理使平均血流量增加1.8ml/min,B處理使平均血流量增加2.4ml/min。設(shè)兩種處理的標準差相等，均為1.0ml/min,α=0.05，β=0.10，若要得出兩處理之差別有統(tǒng)計學意義的結(jié)論，需多少實驗動物？第20頁/共62頁第一步公式：這里：δ=2.4－1.8=0.6

σ=1

t

0.05/2,∞=1.96

t

0.1,∞=1.282第21頁/共62頁代入公式：n取59第22頁/共62頁第二步：

δ=0.6σ=1

ν=2×(59-1)=116

t

0.05/2,116=1.982

t

0.1,116=1.289代入公式：n1=n2=60可以認為每組需動物60只，兩組共需120只。第23頁/共62頁（三）樣本率與總體率的比較（大樣本）例3.

已知用常規(guī)疫苗對某種疾病的保護率是80%，現(xiàn)實驗一種新型疫苗，預(yù)計有效率是90%。設(shè)定α=0.05，β=0.10，問至少需要觀察多少試驗對象？公式：這里：p0=0.8p1=0.9δ=p1－p0＝0.9－0.8=0.1u0.05/2=1.96u0.1=1.282第24頁/共62頁代入公式：n取169即至少需觀察169個試驗對象。第25頁/共62頁（四）兩組樣本率比較例6.觀察甲、乙兩藥對某種疾病的療效，初步實驗得甲藥有效率為60%，乙藥為85%?，F(xiàn)擬進一步作臨床試驗，設(shè)α=0.05，β=0.10，問每組至少需要觀察多少病例？第26頁/共62頁公式：p1=0.6p2=0.85u0.05/2,∞=1.96u0.1,∞=1.282第27頁/共62頁代入公式：n1=n2=64可以認為每組至少需要觀察64例。第28頁/共62頁簡易公式p1、p2為兩個樣本總體率的估計值δ=p1－p2當α取0.05、β取0.1時，f（α，δ）＝

10.5當α取0.05、β取0.2時，f（α，δ）＝8.0第29頁/共62頁代入公式（α取0.05，β取0.1）即每組至少應(yīng)觀察62例，僅比以上公式少2例。第30頁/共62頁二、對照組設(shè)計問題：不設(shè)對照組或?qū)φ战M分配不隨機，又是當前基層醫(yī)學研究中第二個常見問題。第31頁/共62頁如何設(shè)置對照組設(shè)置對照組的原則是，在施加干預(yù)前，最大限度地保證對照組和試驗組的所有總體特征相同。第32頁/共62頁（一）對照的形式

1、無對照：適用于藥物Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗、探索性預(yù)試驗以及有可靠的潛在對照（如某手術(shù)無成功先例）、形態(tài)學觀察和病例個案報導(dǎo)。

2、標準對照：以現(xiàn)行公認標準作對照

3、歷史對照：注意要用公認的標準值、診斷標準、指標的檢測方法無變化。第33頁/共62頁

4、自身前后對照：應(yīng)用此法應(yīng)注意排除非處理因素，如時間、處理前后的外界剌激、心理因素和環(huán)境變化的影響。

5、非隨機化同期對照：在受倫理學要求的限制下，有時只能采取非隨機化同期對照，此法缺乏可重復(fù)性。

6、隨機化同期對照：此法實驗結(jié)果具可重復(fù)性，P值具有統(tǒng)計學推論作用，可形成因果關(guān)系。在醫(yī)學研究中應(yīng)盡量用這種方法。第34頁/共62頁（二）隨機分組方法

1、分組方法與采用的實驗設(shè)計模型有關(guān)（1）單因素模型：①完全隨機分組設(shè)計②配對分組設(shè)計③隨機區(qū)組設(shè)計（2）多因素模型：其中完全隨機分組與配對分組設(shè)計是最基本、最常用的方法。第35頁/共62頁2、完全隨機分組的注意事項：

（1）不能把“隨機”與“隨意”、“隨便”和“非選擇性”相混淆。隨機是統(tǒng)計學的一個術(shù)語，它具有一套嚴格的分組程序；（2）可利用隨機數(shù)進行分組，保證隨機性，同時應(yīng)對分組限定一定條件，保證組間的可比性。（3）完全隨機分組設(shè)計通常需要較大樣本，需要正確地估算樣本量。第36頁/共62頁

3、配對設(shè)計與隨機區(qū)組設(shè)計（1）配對設(shè)計能有效減少個體差異帶來的試驗誤差，因而所需要的樣本量大大減少；（2）配對設(shè)計中如果將2個以上的實驗單位配成對，就構(gòu)成了隨機區(qū)組設(shè)計。（3）配對設(shè)計也可應(yīng)用隨機數(shù)進行排序、分配。第37頁/共62頁常用的對照研究形式

1、病例-對照研究（回顧性研究）：選擇患有和未患有某種疾病的人群分別作為病例組和對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種或某些可疑危險因素的比例，了解暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究。應(yīng)注意：所謂“暴露”是指接觸某種因素，而這種因素不一定是對人不利的，如暴露于某種治療方法下，結(jié)果是治愈或有效；暴露于疫苗接種結(jié)果是形成免疫保護。第38頁/共62頁是一種由“果”推及“因”的研究方法?！肮笨梢允腔疾?，也可以是死亡、某檢測陽性等其他情況。所以病例-對照研究的分組是“病例組”和“對照組”。

“病例組”不一定是病例，也可能是其他的“果”，對照組就是沒有出現(xiàn)這種“果”的對象。然后回顧性地調(diào)查兩組對某種或某些因素的暴露情況,比較兩組的某因素暴露率。第39頁/共62頁近期使用口服避孕藥（暴露）

合計有無病例組29（a）205(b)

234(a+b)對照組135(c)1607(d)

1742(c+d)合計164(a+c)1812(b+d)1976(a+b+c+d＝n)心肌梗塞與近期服用避孕藥的關(guān)系例如，調(diào)查心肌梗塞與使用口服避孕藥的關(guān)系，結(jié)果見下表：第40頁/共62頁

病例組暴露率

p1＝a/a+b＝29/234＝12.4（%）對照組暴露率

p0＝c/c+d＝135/1976＝6.8（%）比值比（表示結(jié)果與某因素關(guān)聯(lián)度）

OR＝(a/b)/(c/d)＝ad/bc

＝29×1812/135×205＝1.9

第41頁/共62頁2、隊列研究（前瞻性研究）：將研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪一段時間后，比較兩組或多組之間研究結(jié)局（發(fā)病或死亡等）發(fā)生率的差異，判斷暴露因素與結(jié)果之間的關(guān)系。這是一種由“因”及“果”的研究方法。即先控制暴露因素，然后觀察結(jié)果的發(fā)生情況。一般基層醫(yī)院進行的對某種治療方法的療效觀察均屬此類研究。第42頁/共62頁此類研究將暴露于干預(yù)因素的對象作為暴露組（或試驗組），以未暴露于干預(yù)因素的對象作為對照組，觀察結(jié)果的發(fā)生情況。觀察結(jié)果合計＋－暴露組aba+b對照組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d=n第43頁/共62頁可以計算以下參數(shù)：暴露組結(jié)果發(fā)生率：p1＝a/a＋b對照組結(jié)果發(fā)生率：p0＝c/c＋d可比較兩個率，如發(fā)病率、治愈率、有效率、陽性率等等，適用于一般臨床研究?；蛴嬎阆鄬ξｋU度RR＝p1/p0，適用于病因探討。第44頁/共62頁隨機抽樣方法抽樣前首先要確定抽樣的框架，抽樣框架必需是有限的總體，如某醫(yī)院某時段的病例。然后對抽樣框架按研究需要設(shè)定附加信息，如年齡、性別、職業(yè)、住址等，這是選取抽樣方法的重要依據(jù)。第45頁/共62頁分組方法1、完全隨機設(shè)計將受試對象按簡單隨機抽樣或系統(tǒng)抽樣的方法隨機分配到各個處理組或?qū)φ战M中，或分別從不同總體（抽樣柜架）中隨機抽樣進行研究。本中心是兩組比較，也本中心是多組比較。樣本量可以相等，也可以不等，但不宜相差太大。第46頁/共62頁2、配對設(shè)計將受試者按一定條件配成對子，然后隨機分到兩個組中。配對條件是指有可能影響實驗效應(yīng)的非主要因素，如性別、年齡、職業(yè)、文化等等。第47頁/共62頁3、隨機區(qū)組設(shè)計也稱配伍設(shè)計，是配對設(shè)計的擴展。配對設(shè)計是“對子”，適用于兩個處理組的研究。而配伍設(shè)計中每個配伍組包含著多個條件相同的受試對象，然后將它們隨機分配到各個處理組，適用于多個處理組的研究。

第48頁/共62頁不管采用哪種配對方法，原則是要最大限度地保證實驗組與對照組之間的均衡性（可比性）。第49頁/共62頁

分配時盡可能用盲法，研究參與者和受試對象都不知道哪個對象分入哪個組為“雙盲法”，僅有受試者不知道自己的分組為“單盲法”，以保證分組的隨機性。第50頁/共62頁三、統(tǒng)計學分析問題：對研究資料缺乏正確的統(tǒng)計學分析，也是基層醫(yī)學研究中常見的存在問題。主要是不能按數(shù)據(jù)性質(zhì)正確選用統(tǒng)計學分析方法，或是對統(tǒng)計指標缺乏正確的認識。第51頁/共62頁如何對數(shù)據(jù)資料進行一般性統(tǒng)計分析為了分析所得出的數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學意義，醫(yī)學論文中常用一些統(tǒng)計分析，如t檢驗、F檢驗、χ2檢驗等。這些統(tǒng)計計算都不難，但是由于對其中的統(tǒng)計學原理不是很明白，容易出現(xiàn)應(yīng)用或判斷上的錯誤。第52頁/共62頁（一）t檢驗和F檢驗（方差分析）推論兩個均數(shù)的差異多用t檢驗是，推論多個均數(shù)之間的差異則通常用F檢驗。在應(yīng)用它們時常見的錯誤有：

第53頁/共62頁1、資料不滿足應(yīng)用條件：

應(yīng)用t檢驗和F檢驗的先決條件是必須是正態(tài)分布資料。而且平均數(shù)X＞3S（方差齊性），所以當遇到標準差S過大的資料時就不能應(yīng)用t檢驗和F檢驗。有些資料如血清效價、病人存活時間、住院天數(shù)、醫(yī)療費用、潛伏期等偏態(tài)分布資料，不能應(yīng)用這兩種檢驗方法。第54頁/共62頁

2.資料不滿足條件時必須用變量轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換為對數(shù)；改用非參數(shù)檢驗方法；第55頁/共62頁

3、配對資料與團體資料相混淆：配對資料是一種高效率的資料，所以在進行t檢驗和F檢驗時，有專用的統(tǒng)計量計算公式，而不適用于團體資料的公式。第56頁/共62頁

4、兩組以上的均數(shù)比較：一般我們要盡量避免多組計量資料進行“一攬子比較”，如果的確需要進行一個因素，多個水平的比較，應(yīng)先做方差分析，P＜0.05后再做各組均數(shù)的兩兩比較。如果直接用t檢驗兩兩比較