細胞增殖分化凋亡與疾病詳解演示文稿

細胞增殖分化凋亡與疾病詳解演示文稿當前1頁，總共82頁。（優(yōu)選）細胞增殖分化凋亡與疾病當前2頁，總共82頁。3疾病的細胞機制：細胞“生”的過程和/或“死”的過程的失控細胞增殖異常與疾病細胞分化異常與疾病細胞凋亡異常與疾病細胞自噬異常與疾?。ㄗ詫W）3當前3頁，總共82頁。4第一節(jié)細胞增殖異常與疾病

(AbnormalCellProliferationandDiseases)細胞增殖：細胞分裂和再生的過程細胞生長→DNA復制→細胞分裂細胞周期4當前4頁，總共82頁。55一、細胞周期（Cellcycle）的概述定義：增殖細胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂的結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化分期G1期(firstgapphase,DNA合成前期)S期（syntheticphase,DNA合成期）M期（mitoticphase,有絲分裂期）G2期（secondgapphase,DNA合成后期）當前5頁，總共82頁。6Interphase

Prophase

Prometaphase

Metaphase

Telophase

Cytokinesis

MitosisAnaphase

有絲分裂視頻：有絲分裂視頻：當前6頁，總共82頁。77特點單向性：G1→S→G2→M階段性：細胞周期停滯（cellcyclearrest）檢查點（checkpoint）：細胞內(nèi)存在的監(jiān)控機制，只有通過檢查點的檢查，細胞才能進入下一個時相微環(huán)境影響checkpoint當前7頁，總共82頁。88人體細胞的分類周期性細胞（Cyclingcells）：表皮細胞、骨髓干細胞、生殖細胞等G0期細胞（G0cells）：肝細胞、腎細胞終端分化細胞（Terminallydifferentiatedcells）：神經(jīng)細胞、心肌細胞當前8頁，總共82頁。99二、細胞周期的調(diào)控（RegulationofCellCycle）自身調(diào)控（Self-control）周期蛋白（Cyclin）和周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDK）檢查點（checkpoint）細胞外信號（Extracellularsignals）的調(diào)控當前9頁，總共82頁。10101、周期蛋白（Cyclin）cyclinA、B1-2、C、D1-3、E、F、G1-2、H、I、K、T1-2作用：活化CDK，使不同底物磷酸化而實現(xiàn)對細胞周期不同時相的推進和轉(zhuǎn)換作用結(jié)構(gòu)：含周期蛋白框（cyclinbox），引導區(qū)域PSTAIREcyclinCDKCyclin/CDKCombineCyclinboxCyclinCatalyticsubnuitRegulatorysubunitCDK下游底物磷酸化當前10頁，總共82頁。1111當前11頁，總共82頁。1212周期蛋白的降解：通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UbiquitinProteasomeSystem）進行降解M期周期蛋白：降解盒（destructionbox）G1期周期蛋白：PESTsite當前12頁，總共82頁。1313Ubiquitin-activatingenzymeE1（泛素激活酶）Ubiquitin-conjugatingenzymeE2（泛素結(jié)合酶）Ubiquitin-proteinligaseE3（泛素連接酶）降解第一步:泛素結(jié)合（UbiquitinConjugation）當前13頁，總共82頁。1414降解第二步:泛素化蛋白被蛋白酶體（proteasome）水解泛素-蛋白酶體系統(tǒng)視頻：當前14頁，總共82頁。15152、周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDK）絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK1~9作用：CDK與不同cyclin結(jié)合后活化，調(diào)控細胞周期下游的蛋白質(zhì)如Rb磷酸化通過G1/S限制點而進入S期組蛋白H1磷酸化導致染色體凝縮，核纖層蛋白磷酸化使核膜解體等當前15頁，總共82頁。1616主要底物--視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Retinoblastomaprotein，Rb)抑癌蛋白(tumorsuppressorprotein)Rb家族包括Rbprotein、p107和p130三種調(diào)節(jié)細胞從G1→S期的轉(zhuǎn)變：RB-E2Fpathway當前16頁，總共82頁。1717G1早期Rb并不一定以非磷酸化形式存在，也可以低磷酸化形式存在（pRb）當前17頁，總共82頁。18CDK活性的調(diào)控(1)周期蛋白(2)磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)：只有當CDK分子中的活化部位被磷酸化，同時抑制部位被去磷酸化時，CDK才被激活

CDK1的激活需要Thr161的磷酸化，以及Thr14和Tyr15去磷酸化Wee1激酶Cdc25CDK活化激酶（CDK-activatingkinase,CAK）Thr蘇氨酸Tyr酪氨酸當前18頁，總共82頁。19(3)CDK抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitor,CDI/CKI）

INK4（inhibitorsofkinase4）家族成員：p16INK4A,p15INK4B,p18INK4C,p19INK4D主要抑制CDK4、CDK6CIP(Cdkinhibitoryprotein)/KIP(kinaseinhibitoryprotein)家族成員：p21Cip1,p27Kip1,andp57Kip2主要抑制CDK2大多數(shù)CDIs是通過直接結(jié)合CDK-cyclin復合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性只有p16

INK4A是通過結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合當前19頁，總共82頁。2020☆

p21一種廣泛作用的CDI與增殖細胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen，PCNA）結(jié)合，直接抑制DNA的合成中介了在p53蛋白的細胞周期DNA損傷檢查點的調(diào)控當前20頁，總共82頁。2121（4）癌基因和抑癌基因（OncogenandTumorsuppressorgene）

癌基因：src，ras，sis，myc，myb抑癌基因：Rb、p53當前21頁，總共82頁。22223、細胞周期檢查點（Checkpoint）DNA損傷檢查點（DNAdamagecheckpoint）：G1/S交界處DNA復制檢查點：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點(Spindleassemblycheckpoint):G2/M交界處當前22頁，總共82頁。2323G1/S檢測點檢測主要通過腫瘤抑制蛋白p53分子完成當前23頁，總共82頁。24G2/M檢測點檢測主要通過Cdc25完成的

當前24頁，總共82頁。2525P53也參與G2/MDNA損傷的檢查當前25頁，總共82頁。26264、細胞外信號對細胞周期的調(diào)控

通過限制點（restrictionpoint，R點）起作用當前26頁，總共82頁。2727（1）增殖信號包括大多數(shù)的肽類生長因子通過啟動ras-MAPK通路，使cyclinD表達增加當前27頁，總共82頁。2828（2）抑制信號轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）：通過p38MAPK通路，下調(diào)cyclin和CDK4；或通過促進p21和p15等CDI產(chǎn)生不利于細胞生長的微環(huán)境當前28頁，總共82頁。2929細胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）監(jiān)控（檢查）機制受損三、細胞周期調(diào)控異常（Dysregulationofcellcycle）細胞增殖異常與相關疾病增殖過度 增殖分化異常惡性腫瘤、前列腺肥大 糖尿病腎病銀屑病、原發(fā)性血小板增多癥 神經(jīng)退行性疾病家族性紅細胞增多癥、類風濕關節(jié)炎 再生障礙性貧血肝肺腎纖維化、腎小管間質(zhì)性病變動脈粥樣硬化當前29頁，總共82頁。30301、惡性腫瘤:生物學特征是惡性增殖（1）周期蛋白異常與cyclin（D、E）過量表達有密切的關系CyclinD1（bcl-1）：295個氨基酸，由染色體11q13上的CCND1基因編碼Amplification(基因擴增)Translocation(染色體易位)如t(11:14)(q13:q32)Inversion(染色體倒位)如inv(11)(p15：q13)乳腺癌、胃癌、食道癌甲狀旁腺瘤B細胞淋巴瘤當前30頁，總共82頁。3131（2）CDK增多

CDK4和CDK6過表達（3）CDI表達不足和突變p16蛋白失活較為多見黑色素瘤、食管癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等都報道存在較高頻率的p16InK4基因異常原因：p16

InK4

基因缺失、突變、CpG島高度甲基化p27蛋白失活與乳腺癌，前列腺癌，肺癌，胃癌，大腸癌和卵巢癌等有關當前31頁，總共82頁。3232（4）細胞周期監(jiān)控機制受損G1/S交界處失察：50%的腫瘤發(fā)生與p53基因突變有關G2/M交界處失察

當前32頁，總共82頁。33332、銀屑病（俗稱為牛皮癬）臨床表現(xiàn)：皮膚出現(xiàn)大小不等、境界清楚的紅斑鱗屑性斑塊，上覆大量干燥的銀白色鱗屑原因：表皮細胞過度增生機制表皮生長因子受體（EGF）的增加：正常皮膚表皮中EGFR只存在基底細胞層和基底上層，而銀屑病EGFR分布于皮膚的全層，導致角質(zhì)形成細胞過度增殖

cAMP水平下降當前33頁，總共82頁。34343、原發(fā)性血小板增多癥（primarythrobocythemia）臨床特征：出血傾向及血栓形成機制：骨髓巨核細胞過度增殖，外周血血小板持續(xù)明顯增多（為正常的2-12倍），功能也不正常病因：與X染色體遺傳有關，血小板生成抑制因子TGF-1減少、血液微環(huán)境中輔助細胞的缺乏等當前34頁，總共82頁。35第二節(jié)細胞分化異常與疾病

（AbnormalCellDifferentiationandDiseases）一、細胞分化的概述

定義：指在細胞增殖時，子代細胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程受精卵：全能性→多能性→單能性→成熟定型干細胞（stemcell）35當前35頁，總共82頁。3636細胞分化的結(jié)果時間上的分化空間上的分化當前36頁，總共82頁。3737人體干細胞分類全能干細胞：胚胎干細胞多能干細胞：骨髓造血干細胞定向干細胞：精原細胞、紅細胞系、白細胞系等

當前37頁，總共82頁。3838細胞分化特點穩(wěn)定性：分化一旦確立，分化狀態(tài)穩(wěn)定全能性：子代細胞保留受精卵的全部信息選擇性：基因選擇性表達，出現(xiàn)不同的表型細胞分化條件的可逆性：已分化的細胞在一定條件下可以逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，形成去分化現(xiàn)象

SkincellsReprogramintoESlikeiPScells2007年11月，美國和日本科學家分別宣布獨立發(fā)現(xiàn)將普通皮膚細胞誘導成為具備類似胚胎干細胞的功能，即為誘導多能干細胞（inducedpluripotentstemcells,iPScells）當前38頁，總共82頁。39二、細胞分化的機制及其調(diào)控1、細胞分化的機制“決定”先于分化：細胞決定（determination）是指細胞內(nèi)某些基因永久地關閉，而另一些基因順序表達，具備向某一特定方向分化的能力細胞質(zhì)在決定細胞差別中作用細胞間相互作用微環(huán)境：壁龕（niche）結(jié)構(gòu)包括壁龕細胞、細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）和來源于壁龕細胞的可溶性因子當前39頁，總共82頁。402、細胞分化的調(diào)控基因水平的調(diào)控奢侈基因（luxurygene）：編碼細胞中特異性蛋白的基因，對細胞分化起重要作用管家基因（housekeepinggenes）：對細胞分化只起協(xié)作作用轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控：調(diào)節(jié)蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）對專一基因的啟動子和增強子進行調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控：對mRNA前體的處理和加工翻譯與翻譯后水平調(diào)控細胞外因素調(diào)控：激素、細胞因子、黏附分子、藥物等

當前40頁，總共82頁。41三、細胞分化異常（AbnormalCellDifferentiation

）1、腫瘤腫瘤細胞的共同特征：細胞分化不足，而只是保持持續(xù)增殖確定腫瘤細胞的分化程度對于腫瘤病情的判斷具有重要意義惡性腫瘤細胞異常分化的表現(xiàn)為：低分化；去分化（dedifferentiation）或反分化(retrodifferentiation)；趨異性分化（divergentdifferentiation）即腫瘤細胞分化程度和分化方向的差異性當前41頁，總共82頁。42惡性腫瘤細胞異常分化的機制細胞的增殖和分化脫耦聯(lián)：在體外培養(yǎng)的癌細胞表現(xiàn)為失去密度依賴性抑制，無限傳代成為“永生的”細胞系基因表達時空上失調(diào)特異性基因表達受到抑制：如肝癌細胞不合成白蛋白；結(jié)腸腫瘤不合成粘蛋白胚胎性基因重現(xiàn)表達：如肝癌細胞過多合成甲胎蛋白和胎兒型醛縮酶A等癌基因和抑癌基因的協(xié)同失衡當前42頁，總共82頁。4343細胞分化理論可用以指導臨床腫瘤治療采取適當?shù)姆椒ㄕT導其發(fā)生終末分化，腫瘤的增殖能力就可能會被抑制能誘導腫瘤細胞發(fā)生分化的物質(zhì)稱為分化誘導劑對正常細胞的非特異性毒副作用小，有非常好的應用前景作用機理：誘導癌細胞向終未階段分化的同時，啟動了細胞死亡程序代表----維甲類（Retinoids）：如全反式維甲酸已用于早幼粒細胞白血病的臨床治療，視黃醇與干擾素a合用治療皮膚鱗癌或?qū)m頸鱗癌當前43頁，總共82頁。44442、肺纖維化（Pulmonaryfibrosis）彌漫性肺間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為活動性呼吸困難，限制性通氣功能障礙，彌散功能降低和低氧血癥等3、肥胖癥（Morbidobesity）脂肪細胞體積增大，分化異常前脂肪細胞大量向脂肪細胞分化，導致脂肪細胞數(shù)量增加當前44頁，總共82頁。45454、畸胎瘤（teratoma）在胚胎不同時期，某些多能細胞脫落下來，分化發(fā)生異常具有內(nèi)胚層、中胚層和外胚層三個胚層的異常分化組織當前45頁，總共82頁。46第三節(jié)細胞凋亡異常與疾病一、細胞死亡形式1、細胞壞死（Necrosis）細胞在嚴重損傷因素刺激時，所發(fā)生的一種被動的死亡現(xiàn)象形態(tài)改變是由酶性消化和蛋白變性引起的形態(tài)特征線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、崩解炎癥反應46壞死凋亡當前46頁，總共82頁。47472、細胞凋亡（apoptosis）細胞在體內(nèi)外因素的誘導下，在嚴格和復雜的信號網(wǎng)絡調(diào)控下，發(fā)生的一種主動的有序的死亡形態(tài)特征細胞皺縮、核固縮、胞膜空泡化，形成凋亡小體核酸內(nèi)切酶激活→DNA的片段化（180～200bp的倍數(shù)）當前47頁，總共82頁。48細胞凋亡的生理學意義清除多余的和失去功能的細胞，確保組織器官正常發(fā)育、生長清除受損、突變或者衰老的細胞，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮積極的防御功能：當細胞受到病毒感染時，受感染的細胞可以通過凋亡來阻止病毒的增殖，或通過DNA的降解，把病毒的DNA進行分解當前48頁，總共82頁。49細胞凋亡與細胞壞死的比較壞死凋亡1.性質(zhì)病理性，非特異性生理性/病理性，特異性2.誘因強烈刺激，隨機發(fā)生較弱刺激，非隨機發(fā)生3.基因調(diào)控無有4.生化特點被動過程,無新蛋白合成,不耗能主動過程,有新蛋白合成,耗能5.形態(tài)改變細胞腫脹結(jié)構(gòu)溶解，破壞細胞皺縮，核固縮胞膜/細胞器相對完整6.凋亡小體無有7.DNA變化彌散性降解電泳呈均一片狀片段化（180-200bp）電泳呈“梯”狀條帶8.溶酶體改變破裂相對完整9.炎癥反應局部炎癥反應局部無炎癥反應當前49頁，總共82頁。50二、細胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除生理性凋亡信號：許多激素和細胞因子；生存信號的缺乏或不足病理性凋亡信號：促進細胞凋亡：生物及化學毒物、病毒感染、射線、應激和化療藥抑制細胞凋亡：化學促癌物、某些病毒（EB病毒，人類乳頭狀瘤病毒）甲狀腺素在蝌蚪轉(zhuǎn)變?yōu)榍嗤艿钠鞴俚蛲鲂酝嘶衅鹬匾淖饔卯斍?0頁，總共82頁。51二、細胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)

cAMP/PKA信號系統(tǒng)

Fas/FasL信號系統(tǒng)神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng)二酰甘油／PKC信號系統(tǒng)酪氨酸蛋白激酶信號系統(tǒng)等等當前51頁，總共82頁。52這個系統(tǒng)的特點多樣性：不同種類的細胞有不同的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)耦聯(lián)性：死亡信號的轉(zhuǎn)導系統(tǒng)與細胞增殖、分化過程中的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在某些環(huán)節(jié)上有交叉、耦聯(lián)同一性：不同的凋亡誘導因素可以通過同一信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)觸發(fā)細胞凋亡多途性：同一凋亡誘導因素可經(jīng)過多條信號轉(zhuǎn)導途徑觸發(fā)凋亡當前52頁，總共82頁。53胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)

化學毒物、細菌及病毒的毒素、過量的興奮性氨基酸、氧化應激等干擾細胞的Ca2+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和Ca2+通道鈣穩(wěn)態(tài)失衡激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，有利于凋亡小體形成激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細胞凋亡相關因子的合成使DNA鏈舒展，有利于DNA內(nèi)切酶切割DNA當前53頁，總共82頁。54氧化應激

TNF-α、電離輻射等氧化應激激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈激活P53基因消耗大量ATP活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，AP-1等誘發(fā)細胞凋亡各種氧化劑，抑制SOD當前54頁，總共82頁。55Fas又稱作CD95，屬TNF受體家族Fas基因編碼產(chǎn)物為分子量45KD的跨膜蛋白分布于胸腺細胞，激活的T和B淋巴細胞，巨噬細胞，肝、脾、肺、心、腦、腸、睪丸和卵巢細胞等Fas蛋白與FasL結(jié)合后，會激活caspase，導致靶細胞走向凋亡當前55頁，總共82頁。56Fas所介導的細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導機制

FasL或抗Fas抗體與Fas蛋白結(jié)合，引起神經(jīng)鞘磷脂酶的活性迅速上升，使神經(jīng)鞘磷脂分解產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺作為第二信使激活相應的蛋白激酶，從而誘導細胞凋亡抗Fas抗體或TNF與Fas蛋白結(jié)合后可激活ICE樣的caspase，后者可降解H1組蛋白，使染色體松弛，DNA鏈舒展而暴露出核酸內(nèi)切酶的酶切位點，使DNA鏈更容易被切割

Fas蛋白被激活后也可以通過Ca2+信號系統(tǒng)傳遞死亡信息而導致細胞凋亡當前56頁，總共82頁。57神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng)神經(jīng)酰胺（ceramide）是神經(jīng)鞘磷脂（sphingomyelin,SM）在SM酶的作用下產(chǎn)生的一類新型第二信使生物學效應包括：誘導凋亡；抑制細胞生長；引起細胞周期阻滯，細胞周期通常被阻滯于G0/G1期電離輻射、TNF-a、Fas、糖皮質(zhì)激素均可通過神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng)誘導細胞凋亡當前57頁，總共82頁。58線粒體損傷凋亡的早期就會出現(xiàn)線粒體內(nèi)膜通透性增大，線粒體跨膜電位（△ψm）明顯下降線粒體損傷引起細胞凋亡的可能機制是：線粒體內(nèi)、外膜之間的PTP具有調(diào)節(jié)線粒體膜通透性的作用，使細胞凋亡的啟動因子如細胞色素C（Cyt.C）、凋亡蛋白酶激活因子(Apaf)和凋亡誘導因子（AIF）等從線粒體內(nèi)釋放出來當前58頁，總共82頁。59二、細胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除Caspases內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（如EndoG)作用：切割染色質(zhì)DNA特點：這些酶多數(shù)為Ca2+/Mg2+依賴的，但Zn2+可抑制其活性當前59頁，總共82頁。60Caspases屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個成員Caspase活性位點是半胱氨酸，剪切位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，因此稱為Cysteineasparticacidspecificprotease，即Caspase分類：啟動型caspases(caspase-8，-9，-10，-12)，效應型caspases（caspase-3，-6，-7）當前60頁，總共82頁。61Caspase的結(jié)構(gòu)和活化Caspases酶原包含三個結(jié)構(gòu)域：NH2末端結(jié)構(gòu)域（Prodomain）、約20KD大亞基、約10KD小亞基活化：剪切的位置是特異性的天冬氨酸殘基的肽鍵（Asp-X）

當前61頁，總共82頁。62Caspase的功能滅活凋亡抑制蛋白：如CAD/ICAD，Bcl-2直接破壞細胞結(jié)構(gòu)，如Lamina分解與細胞骨架構(gòu)成相關的蛋白：如FAK、PAK2可使一些與DNA修復、復制和mRNA縫接有關的蛋白的調(diào)節(jié)區(qū)和催化區(qū)解離，瓦解核結(jié)構(gòu)當前62頁，總共82頁。63按照啟動型caspase的不同，凋亡信號轉(zhuǎn)導途徑分為外在途徑(extrinsicpathway)或死亡受體途徑：由細胞表面的死亡受體如Fas和腫瘤壞死因子受體家族(tumournecrosisfactorreceptor，TNF-R)引發(fā)，導致caspase-8或10的活化內(nèi)在途徑(intrinsicpathway)或線粒體途徑(mitochondrialpathway)：由許多應激條件、化學治療試劑和藥物所起始，導致caspase-9的活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑：各凋亡信號導致的caspase-12的活化，從而導致凋亡當前63頁，總共82頁。64外在途徑(Extrinsicpathway)或死亡受體途徑（Deathreceptorpathway）64當前64頁，總共82頁。65內(nèi)在途徑(Intrinsicpathway)或線粒體途徑(Mitochondrialpathway)當前65頁，總共82頁。66內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑(Endoplasmicreticulumstresspathway)66當前66頁，總共82頁。6767二、細胞凋亡的過程凋亡信號的轉(zhuǎn)導接受凋亡信號凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除凋亡后細胞產(chǎn)生凋亡小體，后者可以被鄰近巨噬細胞識別，并將其吞噬后分解。機制：磷脂酰絲氨酸遷移至細胞外側(cè)磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)外翻當前67頁，總共82頁。68三、細胞凋亡的調(diào)控機制

功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Bel-x當前68頁，總共82頁。69691、Bcl-2家族BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域BH3是與促進凋亡有關的結(jié)構(gòu)域當前69頁，總共82頁。70Bcl-2等抗凋亡蛋白存在于線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜以及外核膜上，但主要定位于線粒體外膜抗凋亡的機制直接抗氧化抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白質(zhì)抑制促凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bax、Bak的細胞毒作用抑制凋亡蛋白酶的激活維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)當前70頁，總共82頁。71促凋亡蛋白主要定位于細胞質(zhì)受到凋亡因子的誘導而激活后，向線粒體轉(zhuǎn)位，通過寡聚化在線粒體外膜形成跨膜通道，或者開啟線粒體的PT孔，從而導致線粒體中的凋亡因子釋放，激活caspase，導致細胞凋亡激活方式：去磷酸化，如Bad被caspase加工為活性分子，如Bid從結(jié)合蛋白上釋放出來，如Bim是與微管蛋白結(jié)合在一起的當前71頁，總共82頁。722、p53：“分子警察”(molecularpoliceman)促凋亡機制P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達P53誘導細胞凋亡的靶蛋白表達（線粒體和死亡受體介導）P53誘導線粒體內(nèi)凋亡的相關蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表達，并觸發(fā)細胞色素C釋放和caspase活化P53誘導死亡受體Fas表達

P53能使死亡受體再定位于細胞膜上當前72頁，總共82頁。73四、細胞凋亡異常與疾病當前73頁，總共82頁。74（一）細胞凋亡不足腫瘤Bcl-2基因高表達p53基因突變或缺失自身免疫病未能將針對自身抗原的免疫細胞以細胞凋亡的方式有效清除增殖過度，細胞凋亡減弱增殖并不增加，但細胞凋亡減弱當前74頁，總共82頁。75（二）細胞凋亡過度心肌缺血與缺血-再灌注損傷缺血早期以凋亡為主，晚期以細胞的壞死為主在梗死灶的中心以壞死為主，梗死灶周邊以凋亡為主輕度缺血以凋亡為主，重度缺血以壞