細(xì)胞鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病細(xì)胞調(diào)亡和疾病

鈣信號(hào)傳導(dǎo)與疾病正常細(xì)胞Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)方法:電生理,Fura-2熒光探針。（Tsein)拮抗劑，激動(dòng)劑當(dāng)前1頁(yè)，總共133頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫(kù)

細(xì)胞內(nèi)主要的Ca2+儲(chǔ)存、緩沖、信號(hào)傳遞細(xì)胞器為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。其他作為鈣庫(kù)的還有線粒體和細(xì)胞核。已知IP3作用于非線粒體鈣庫(kù)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則是關(guān)鍵的信號(hào)Ca2+庫(kù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，鈣結(jié)合蛋白:肌細(xì)胞肌鈣蛋白（calsequestrin），其他細(xì)胞主要為鈣網(wǎng)硬蛋白（calreticulin）當(dāng)前2頁(yè)，總共133頁(yè)。線粒體可通過耗能過程積累Ca2+

ATP的水解驅(qū)使H+積聚，通過H-ATPase的反轉(zhuǎn)產(chǎn)生膜電位。驅(qū)動(dòng)Ca2+積累的能量來(lái)自于線粒體膜電位。干擾電子轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物如protonophore解聯(lián)劑可封閉線粒體攝入Ca2+。

當(dāng)前3頁(yè)，總共133頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)其它鈣庫(kù)（1）分泌性顆粒在分泌性顆粒中的Ca2+通常被認(rèn)為是相對(duì)無(wú)活性的，只是一種結(jié)構(gòu)性Ca2+容量。但有些證據(jù)顯示Ca2+在細(xì)胞受到刺激時(shí)可以釋放出來(lái)并參與調(diào)控分泌過程。（2）細(xì)胞核：核膜可以儲(chǔ)存Ca2+，因?yàn)楹四な莾?nèi)質(zhì)網(wǎng)的延續(xù)。細(xì)胞刺激能夠?qū)е翪a2+直接釋放到核質(zhì)，在核質(zhì)內(nèi)可能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞核的功能。

當(dāng)前4頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前5頁(yè)，總共133頁(yè)。正常細(xì)胞Ca2+信號(hào)胞質(zhì)Ca2+濃度升高的機(jī)制(一)胞外Ca2+內(nèi)流1Na+/Ca2+交換:按濃度轉(zhuǎn)運(yùn)(神經(jīng)細(xì)胞和肌細(xì)胞)2“漏系統(tǒng)”機(jī)制:病理?xiàng)l件下,膜不穩(wěn)定,漏進(jìn)細(xì)胞的Ca2+增加

當(dāng)前6頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前7頁(yè)，總共133頁(yè)。3Ca2+通道:(1)電壓依賴性:L,T,N型(突觸前)，P(蒲肯野細(xì)胞),興奮性細(xì)胞，去極化激活，膜片鉗，（step模式）（2）配基門通道，非特異性的陽(yáng)離子通道，NMDA，(3)受體操控性（容量性Ca2+內(nèi)流）光敏感通道。當(dāng)前8頁(yè)，總共133頁(yè)。L型鈣通道，慢鈣通道，其激活較慢激活電壓相對(duì)較高，維持時(shí)間較長(zhǎng)主要存在于突觸后膜主要的亞單位決定鈣離子通透特性另一種類型的L型鈣通道啞鈴型，結(jié)構(gòu)4個(gè)鈣，與鈣結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，暴露疏水端當(dāng)前9頁(yè)，總共133頁(yè)。Presynapticcomponent:

Neurotransmitterrelease:exo-andendocytosis

當(dāng)前10頁(yè)，總共133頁(yè)。GeneralFusionMechanism:2.SNAREs(SNAPReceptor)

:

thecoremembranefusionmachinery(priming)SNAP(solubleNSFattachmentprotein);NSF(N-ethylmaleimideSensitiveFactor)Vesicle-Snares(V-snares):VAMPs(synaptobrevin)Target-Snares(t-snares):syntaxin,SNAP-25Fig.1.DCVexocytosisviewedassequentialstagesofdocking,primingandfusion.KineticcomponentsofcapacitanceforDCVexocytosishavebeeninterpretedintermsofamodel[14]inwhichvesiclestransitionthroughsequentialstages.Cytoplasmicorundockedvesiclesundergodocking(1).PrimingofdockedvesiclesmayoccurintwostagestogenerateSRP(slowlyreleasablepool)andRRP(rapidlyreleasablepool)ofvesicles(2and3).ThefirstprimingsteprequiresmoderateincreasesincytoplasmicCa2+.ActivatinglevelsofCa2+triggerfusionofvesiclesfromeithertheSRP(notshown)orfromtheRRP(4).Eachstepisthoughttobereversiblealthoughtheyaredepictedassinglearrowsinthefigure.Approximateforwardrateconstants[14]foreachstepare0.003s1(1),0.03s1(2),0.3s1(3)and30s1(4).PrimingreactionsarethoughttoinvolveassemblyoftransSNAREcomplexes,whichmayinitiatebyanchoringN-terminaldomainsofSNAREmotifs(2)andtheirsubsequent‘‘zippering’’toC-terminal,membraneproximalregions(3).InSVexocytosis,complexinsmaystabilizetransSNAREcomplexesatalatestageofassemblyrenderingthemfusion-readyuponCa2+influx.當(dāng)前11頁(yè)，總共133頁(yè)。TimerelationshipbetweenpresynapticCainfluxandpostsynapticpotential當(dāng)前12頁(yè)，總共133頁(yè)。容量性Ca2+內(nèi)流遞質(zhì)（去甲腎上腺素），激活G蛋白，興奮磷脂酶C（PI-PLC），磷脂酸肌醇IP3+DG當(dāng)前13頁(yè)，總共133頁(yè)。鈣庫(kù)依賴鈣信號(hào)胞內(nèi)Ca2+庫(kù)的釋放導(dǎo)致Ca2+庫(kù)耗竭，激發(fā)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，故稱為Ca2+庫(kù)依賴Ca2+內(nèi)流，是保持細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的基礎(chǔ)1）Ca2+內(nèi)流有細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫(kù)釋放激活；

2）細(xì)胞受到持續(xù)刺激，Ca2+庫(kù)耗竭，則Ca2+內(nèi)流持續(xù)活化；

3）靜息狀態(tài)下，Ca2+庫(kù)充盈；

4）當(dāng)Ca2+庫(kù)充盈完畢，則Ca2+內(nèi)流失活。

以上結(jié)果表明：細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫(kù)的充盈狀態(tài)調(diào)節(jié)著質(zhì)膜上的Ca2+內(nèi)流通路的活性狀態(tài)。鈣庫(kù)激活：IP3受體，Ryanodine受體，

當(dāng)前14頁(yè)，總共133頁(yè)。但近來(lái)的觀點(diǎn)認(rèn)為，PLC相關(guān)刺激調(diào)節(jié)的Ca2+內(nèi)流并不是質(zhì)膜上的IP3作用直接引起的，而是由IP3引起的細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放的結(jié)果。Tg和環(huán)鹽酸嗎甲吡嗪酸(cyclopiazonicacid,CPA)等的發(fā)現(xiàn)直接證實(shí)了這一結(jié)論。這兩個(gè)藥均可激活I(lǐng)P3敏感鈣庫(kù)Ca2+的儲(chǔ)存所必需的ATPase的活性，從而使得鈣庫(kù)釋放耗竭。實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)應(yīng)用這些試劑處理細(xì)胞時(shí)，跨質(zhì)膜Ca2+內(nèi)流被激活。當(dāng)前15頁(yè)，總共133頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)耗竭可能存在兩種機(jī)制與質(zhì)膜相聯(lián)系。（1）IP3受體與細(xì)胞骨架相連，這種相聯(lián)系使得IP3受體固定于細(xì)胞膜上。細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的耗竭使IP3受體構(gòu)象發(fā)生改變，再通過細(xì)胞骨架或其他蛋白-蛋白相互作用，將IP3受體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上。（2）鈣內(nèi)流因子（calciuminfluxfactor,CIF）：細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)耗竭釋放出信號(hào)分子作用在質(zhì)膜上的Ca2+通道上。這一信號(hào)分子可能是cGMP、細(xì)胞色素P450代謝物，但兩種機(jī)制都有一些疑點(diǎn)。近來(lái)研究表明可能一些囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)參與其中，囊泡預(yù)先形成，通過囊泡融合活化的鈣通道插入質(zhì)膜。當(dāng)前16頁(yè)，總共133頁(yè)。TRP通道是一類六次跨膜的非選擇性陽(yáng)離子通道。它們?cè)谶M(jìn)化中高度保守，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛表達(dá)，參與了許多重要的生理學(xué)功能，如對(duì)溫度、痛覺、聽覺的感知以及受精。感光受體突變體選擇性的Ca2+通道Ca2+池耗竭而激活當(dāng)前17頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前18頁(yè)，總共133頁(yè)。溫度、滲透壓、pH值、機(jī)械力,以及一些內(nèi)、外源性配體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子當(dāng)前19頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前20頁(yè)，總共133頁(yè)。鈣的信號(hào)傳導(dǎo)在發(fā)病學(xué)中的作用細(xì)胞凋亡（Kuiser和Edelman）糖皮質(zhì)激素引起胸腺細(xì)胞的調(diào)亡上游：細(xì)胞外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體內(nèi)鈣的釋放，激活蛋白水解酶，磷酸脂酶，蛋白激酶Ca2+/Mg2+依賴低分子核酸內(nèi)切酶NUC18，Ca2+依賴內(nèi)核酶DNaseI，當(dāng)前21頁(yè)，總共133頁(yè)。TNF-α、抗CD3抗體、TCDD等

胞漿[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切割DNA。鈣超載引起凋亡機(jī)制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡異常當(dāng)前22頁(yè)，總共133頁(yè)。缺血、缺氧損傷與Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)心肌缺血性損傷，阻斷Ca2+通道，動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)芨纳迫毖Y狀，但人的試驗(yàn)并不能阻止心梗的發(fā)生。ATP合成障礙，Na+泵功能下降，Na+/H+交換，細(xì)胞內(nèi)Na+增加，Na+/

Ca2+交換，胞內(nèi)Ca2+增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+泵功能障礙細(xì)胞膜Ca2+泵功能障礙當(dāng)前23頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前24頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前25頁(yè)，總共133頁(yè)。腦缺血當(dāng)前26頁(yè)，總共133頁(yè)。缺血中心區(qū)半影區(qū)興奮毒作用/谷氨酸局部腦缺血20min～2h，缺血腦區(qū)灌流液中谷氨酸的量升高2.5～20倍NMDA受體，AMDA和KA(kainicacid)受體缺血發(fā)生，N型電壓依賴性鈣通道開放，引起Ca2+和鈉離子的內(nèi)流增加；代謝性受體與G蛋白偶連可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)第二信使的表達(dá)，引起細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)釋放鈣，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。當(dāng)前27頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前28頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前29頁(yè)，總共133頁(yè)。Ca2+超載又可加重缺血性腦損傷其主要途徑是：①引起線粒體內(nèi)Ca2+超載，影響氧化磷酸化功能，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少；②激活一些破壞性的Ca2+依賴性酶，如溶酶體中的中性蛋白酶、胞膜的磷脂酶A、核酸內(nèi)切酶等，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞；③誘發(fā)腦血管痙攣，通透性增加，引起進(jìn)一步的缺血和腦水腫的形成；④突觸前、后膜蛋白磷酸化，導(dǎo)致進(jìn)一步Ca2+超載當(dāng)前30頁(yè)，總共133頁(yè)。

一氧化氮(NO)過度生成

NO是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多功能神經(jīng)介質(zhì)，是精氨酸通過三種NO合酶（NOS）代謝而成。神經(jīng)性NOS（nNOS）是一種鈣依賴性結(jié)構(gòu)蛋白，主要來(lái)源于神經(jīng)細(xì)胞當(dāng)缺血發(fā)生后，nNOS產(chǎn)生增加，NO同活性氧類反應(yīng)產(chǎn)生大量活性基團(tuán)破壞神經(jīng)細(xì)胞當(dāng)前31頁(yè)，總共133頁(yè)。活性氧類（ROS）生成過多：Ca2+濃度升高激活膜Ca2+依賴性磷酸酯酶A，使膜磷脂代謝為花生四稀酸，最后生成為自由基激活Ca2+依賴的蛋白水解酶，calpainI的激活，細(xì)胞支架的崩解Ca2+依賴的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活，細(xì)胞調(diào)亡，延發(fā)性的神經(jīng)元死亡。最近的研究發(fā)現(xiàn)，只有在細(xì)胞內(nèi)的特定區(qū)域Ca2+濃度升高，才能觸發(fā)一連串的病理性反應(yīng)。當(dāng)前32頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前33頁(yè)，總共133頁(yè)。鈣通道與人類遺傳病迄今已發(fā)現(xiàn)7種人類遺傳病與鈣通道基因突變

CACNL1A4基因P/Q型電壓門控鈣通道α1A亞單位（神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，蒲肯野細(xì)胞）該基因不同類型的突變可導(dǎo)致以下三種疾病：

當(dāng)前34頁(yè)，總共133頁(yè)。1家族性偏癱型偏頭痛該病呈常染色體顯性遺傳，發(fā)作常于兒童期或青年期，典型者頭痛伴有偏癱先兆，為短暫性偏癱，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，可伴發(fā)眼顫，共濟(jì)失調(diào)和小腦萎縮等。目前已發(fā)現(xiàn)了4種CACNL1A4的錯(cuò)義突變，這些突變可能通過改變電壓敏感性、離子選擇性或滲透性、通道失活等影響鈣通道功能，從而引起臨床癥狀。對(duì)應(yīng)的小鼠Cchl1a4基因發(fā)生錯(cuò)義突變后，小鼠可表現(xiàn)為失神發(fā)作，運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)。當(dāng)前35頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前36頁(yè)，總共133頁(yè)。發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型此病是常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、眼顫、構(gòu)音不清和眩暈，可呈進(jìn)行性，發(fā)作性眼顫和小腦萎縮常見。兒童后期或青年期發(fā)病，常因應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)或疲勞誘發(fā)，持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，約50%患者有偏頭痛癥狀，包括基底動(dòng)脈型偏頭痛，臨床上嚴(yán)重者可表現(xiàn)失神發(fā)作、嚴(yán)重的共濟(jì)失調(diào)和早亡，與發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅰ型比較，無(wú)肌纖維顫搐。本病已發(fā)現(xiàn)CACNL1A基因的一種缺失突變4073delC和一個(gè)影響到第24位內(nèi)含子5’拼接位點(diǎn)的G→A改變，這兩種病變均導(dǎo)致翻譯提前終止，產(chǎn)生截短蛋白。1997年Jodice在一個(gè)臨床診斷為發(fā)作性濟(jì)失調(diào)Ⅱ型的家系中發(fā)現(xiàn)一個(gè)23次CAG三核苷重復(fù)與疾病共分離，提示CAG三核苷酸重復(fù)可能在EA-2發(fā)病中也有一定的作用。

當(dāng)前37頁(yè)，總共133頁(yè)。脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)Ⅵ型為常染色體顯性遺傳性疾病，共8型，臨床表現(xiàn)為慢性進(jìn)行全小腦功能障礙，多于成年發(fā)病，可伴或不伴認(rèn)知功能、眼、錐體外系和周圍神經(jīng)受累。該病病理機(jī)制是由于基因編碼區(qū)內(nèi)編碼多聚谷氨酰胺的CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致。在SCAⅥ家系中CACNL1A4基因編碼區(qū)內(nèi)

cAG三核苷酸重復(fù)從正常的4～6個(gè)增加至21～27個(gè)，臨床上于40～50歲發(fā)病，表現(xiàn)為眼顫、構(gòu)音困難、肢體和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、振動(dòng)覺和位置覺損害等，晚期可出現(xiàn)吞咽困難，影像學(xué)顯示小腦萎縮。

當(dāng)前38頁(yè)，總共133頁(yè)。

CACNL1A3基因?qū)型電壓門控鈣通道α1S亞單位HPP呈常染色體顯性遺傳，兒童或成年早期發(fā)病，為發(fā)作性軀干和肢體無(wú)力，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天，延髓肌、呼吸肌和通常不受累，發(fā)作時(shí)常伴血清鉀降低，補(bǔ)鉀和醋氮酰胺治療有效。1994年，Ptacek等在HPP家系發(fā)現(xiàn)3個(gè)CACNL1A3的錯(cuò)義突變，即Arg1239His,ARG1239Gly和Arg528His,這些突變可通過干擾去極化信號(hào)傳遞給肌漿網(wǎng)中RYR而損傷興奮收縮耦聯(lián)，但該病的發(fā)作性和低鉀現(xiàn)象不好解釋。對(duì)應(yīng)的小鼠Cchl1a3基因發(fā)生突變后，純合子小鼠完全失去了興奮收縮耦聯(lián)而表現(xiàn)為致死性。當(dāng)前39頁(yè)，總共133頁(yè)。CACNAIF鈣通道α1亞單位F型：不完全X-連鎖先天性夜盲的致病突變當(dāng)前40頁(yè)，總共133頁(yè)。RYR1不同類型突變導(dǎo)致以下兩種遺傳病中央軸空癥該病是一種先天性非進(jìn)行常色體顯性遺傳性肌病，臨床特點(diǎn)是嬰兒或兒童期出現(xiàn)肌張力低下和近端肌無(wú)力，腱反射減弱或消失，骨骼肌和心肌異常，易出現(xiàn)惡性高熱，目前發(fā)現(xiàn)的致病病變有Arg248Gly、Ile403Met和Arg2163His。

當(dāng)前41頁(yè)，總共133頁(yè)。

惡性高熱該病為常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為惡性高溫，伴自主肌肉張力增高，乳酸酸中毒，血清中CPK增高，血清磷酸鹽和鉀升高，麻醉、酒精、感染等可誘導(dǎo)嚴(yán)重的橫紋肌溶解。該病中已發(fā)現(xiàn)RYR1的基因突變有Arg163Cys、Arg2248Gly、Arg163His、Arg163Cys、Gly341Arg、Gly2433Arg、Arg2458Cys、Arg2458His和Arg2163Cys當(dāng)前42頁(yè)，總共133頁(yè)?！巴ǖ啦　保╟hannelopathies)已被確立的為一大類疾病。小鼠鈣通道β4亞單位Cchb4基因的移碼突變可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳淡漠表型，小鼠鈣通道α1A亞單位Cchla4基因的點(diǎn)突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性蹣跚（tg）表型，小鼠鈣通道γ亞單位Cacng2基因的插入突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性引起的失神經(jīng)性癲癇（stg）表型，對(duì)小鼠鈣通道的研究提示通道孔形成或輔助性通道亞單位受累均可產(chǎn)生鈣通道病。

當(dāng)前43頁(yè)，總共133頁(yè)。顯性突變引起鈣通道病通常有3種機(jī)制①功能增強(qiáng)，因改變的通道蛋白質(zhì)活性異常增加，如低鉀型周期性麻痹和家族性偏癱性偏頭痛的錯(cuò)義突變均屬于此種；②功能喪失，功能性通道蛋白質(zhì)的量不足以維持正常細(xì)胞功能，如發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ型由于多肽鏈過早終止，不能產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)；③顯性負(fù)效應(yīng)（dominant

negative

effect),突變的蛋白質(zhì)干擾正常蛋白質(zhì)活性，常發(fā)生在多聚體蛋白質(zhì)，如SCA6異常的α1A亞單位可能干擾了P/Q通道的裝配。當(dāng)前44頁(yè)，總共133頁(yè)。常見疾病的Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常原發(fā)性高血壓血管平滑肌張力的增加，引起血壓升高是原發(fā)性高血壓的基本病理改變。Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是血管平滑肌張力的增加的原因（10-5M，10-7M）1：胞膜“漏系統(tǒng)”2：通過Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流增多當(dāng)前45頁(yè)，總共133頁(yè)。通過Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流增多(1)高血壓狀態(tài)，跨膜電位變?。ㄗ园l(fā)性高血壓大鼠對(duì)低濃度KCL（10mmol）反應(yīng)比wt鼠大，對(duì)Ca2+拮抗劑nifedipine敏感Ca2+拮抗劑和VDC結(jié)合的親合力與去極化程度成正比(2)受體操縱Ca2+通道開放增加,機(jī)制不太清楚當(dāng)前46頁(yè)，總共133頁(yè)。(3)胞內(nèi)Ca2+緩沖系統(tǒng)功能障礙Ca2+池的不完全耗竭狀態(tài)(不能正常的把Ca2+泵入肌漿網(wǎng))檢測(cè)無(wú)Ca2+外液,檢測(cè)苯腎上腺素引起的血管收縮.(4)胞膜Ca2+泵功能失調(diào)當(dāng)前47頁(yè)，總共133頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移并增殖是動(dòng)脈粥樣硬化病變的特征。(1)各種生長(zhǎng)因子PDGF,EDGF,FGF,血管活性物質(zhì)(內(nèi)皮素等)共同的中介Ca2+濃度Ca2+和Ca2+調(diào)蛋白,激活MAPK,啟動(dòng)c-fos原癌基因，DNA的表達(dá)增加.(2)Ca2+濃度血小板聚集,非電壓依賴的鈣通道,nifedipine作用不大.當(dāng)前48頁(yè)，總共133頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)前49頁(yè)，總共133頁(yè)。支氣管哮喘哮喘發(fā)作時(shí)，表現(xiàn)為膽堿受體敏感，引起迷走神經(jīng)興奮，使大量乙酰膽堿釋放，導(dǎo)致支氣管平滑肌上的鈣離子專用通道開放，鈣離子內(nèi)流增加.同時(shí)細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高，后者促進(jìn)肌膜及肌漿網(wǎng)釋放鈣離子進(jìn)入肌漿，進(jìn)一步使鈣離子內(nèi)流增加，支氣管平滑肌的興奮―收縮耦聯(lián)加強(qiáng)，引起支氣管平滑肌強(qiáng)烈收縮。鈣通道阻滯藥阻止鈣離子內(nèi)流，能明顯抑制支氣管平滑肌收縮，并可阻止肥大細(xì)胞釋放組胺等介質(zhì)，減少LTD4的合成，可用于防治支氣管哮喘。

當(dāng)前50頁(yè)，總共133頁(yè)。疼痛與鈣通道

脊髓背角上的鈣通道

強(qiáng)烈傷害性刺激導(dǎo)致脊髓感覺整合過程改變，可出現(xiàn)疼痛過敏現(xiàn)象，其機(jī)制可能為：①脊髓背角的感受野擴(kuò)大及感受閾降低；②“卷?yè)P(yáng)”(windup)現(xiàn)象，由于C纖維受到重復(fù)刺激，導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元反性應(yīng)增強(qiáng)；③強(qiáng)腓肽基因表達(dá)增強(qiáng)。當(dāng)前51頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前52頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前53頁(yè)，總共133頁(yè)。去極化電位，使谷氨酸及速激肽釋放增多，依賴Mg2+阻斷的N-甲基-天門冬氨酸(NMDA)受體相關(guān)通道開放，Ca2+通過這些通道流入，激活磷脂酶C，催化細(xì)胞內(nèi)第二信使形成，使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放增強(qiáng)AMPA受體的獲得性(availability)，導(dǎo)致細(xì)胞興奮性升高，基因表達(dá)增強(qiáng)，逆行信使(retrogrademessenger)釋放，導(dǎo)致中樞敏感性，出現(xiàn)“卷?yè)P(yáng)”現(xiàn)象及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(longtermpotentiation，LTP)當(dāng)前54頁(yè)，總共133頁(yè)。Russ等發(fā)現(xiàn)“卷?yè)P(yáng)”現(xiàn)象與脊髓背角神經(jīng)元L型鈣通道開放引起的平臺(tái)電位有關(guān)，L型鈣通道主要位于脊髓神經(jīng)元突觸后膜在C纖維尚未興奮，突觸后膜處于負(fù)電位即靜息狀態(tài)時(shí)，L型鈣通道在疼痛調(diào)控中的作用并不大；只有當(dāng)組織損傷后，神經(jīng)元持續(xù)去極化，L型鈣通道才形成較強(qiáng)的離子流。鈣離子進(jìn)入細(xì)胞后，除自身作為第二信使外，還可激活其他第二信使，最終引發(fā)脊髓背角神經(jīng)元的敏化，提示疼痛敏化狀態(tài)的持續(xù)與L型鈣通道有關(guān)。由L型鈣通道的激活引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多可能介導(dǎo)著C纖維興奮后的諸多變化。當(dāng)前55頁(yè)，總共133頁(yè)。CCBs顯示其鎮(zhèn)痛效應(yīng)L型CCBs如維拉帕米、尼莫地平等不僅可加強(qiáng)阿片類藥的鎮(zhèn)痛作用，其自身也具有一定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。維拉帕米可抑制創(chuàng)傷后大鼠脊髓后角cfos表達(dá)以及創(chuàng)傷后的痛覺過敏。N型CCBsZiconotide鞘內(nèi)注射，可緩解術(shù)后疼痛。與嗎啡連用,可以降低其用量

當(dāng)前56頁(yè)，總共133頁(yè)。癲癇今年來(lái),胞內(nèi)Ca2+濃度的增高可以誘發(fā)癲癇當(dāng)前57頁(yè)，總共133頁(yè)。腫瘤Ca2+在細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。在一些正常細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、粘附過程中，有G蛋白敏感信號(hào)通路的參與，控制這一信號(hào)通路可能也參與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移過程。NO在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中通過Ca2+依賴過程參與了基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌活化機(jī)制而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。當(dāng)前58頁(yè)，總共133頁(yè)。CellApoptosisandDiseases細(xì)胞凋亡與疾病當(dāng)前59頁(yè)，總共133頁(yè)。當(dāng)前60頁(yè)，總共133頁(yè)。裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）瘤細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生？當(dāng)前61頁(yè)，總共133頁(yè)。AbnormalApoptosisandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases當(dāng)前62頁(yè)，總共133頁(yè)。TeachingcontentsOverviewPathogenesisofApoptosisApoptosisandDiseases

概述凋亡發(fā)生機(jī)制凋亡與疾病當(dāng)前63頁(yè)，總共133頁(yè)。WhatisApoptosis

?Apoptosisreferstotheprocessinwhichthedyingproceduresthathavebeeninadvancedepositedincellaretriggeredbyvariouscausesfrominvitroandinvivo,andeventuallycausecelldeath.（由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程）Programmedcelldeath（PCD）：程序性細(xì)胞死亡當(dāng)前64頁(yè)，總共133頁(yè)。Chromatolysis(1885,Flemming)KerrJF,WyllieAHandCurrieARApoptosis:abasicbiologicalphenomenonwithwide-rangingimplicationsintissuekinetics.

Br.JCancer,1972,26(4):239-257.Cellapoptosis(1972)Programmedcelldeath(1956,clucksmann,saunders)染色質(zhì)溶解程序性細(xì)胞死亡當(dāng)前65頁(yè)，總共133頁(yè)。MorphologicalchangesinapoptosisCellmembraneCytoplasmCellnucleusApoptoticbodyPhagocytoseCellundergoingapoptosis

膜漿吞噬體當(dāng)前66頁(yè)，總共133頁(yè)。Figuresshowtime-lapsemicroscopyimagesofatrophoblastcellundergoingapoptosis.apoptoticbody當(dāng)前67頁(yè)，總共133頁(yè)。ChangesofCellmembraneBudding出芽當(dāng)前68頁(yè)，總共133頁(yè)。NormalCell

ApoptoticCell

condensationmargination細(xì)胞質(zhì)和核的變化濃縮邊集當(dāng)前69頁(yè)，總共133頁(yè)。ApoptoticBodies凋亡小體當(dāng)前70頁(yè)，總共133頁(yè)。PhagocytoseEversionofPhosphatidylserine磷脂酰絲氨酸吞噬當(dāng)前71頁(yè)，總共133頁(yè)。碘化丙啶當(dāng)前72頁(yè)，總共133頁(yè)。BiochemicalChangesinApoptosisApoptosisinitiatingfactorsCaspaseactivationEndonucleaseactivationDNAfragmentation凋亡啟動(dòng)因子凋亡蛋白酶活化核酸內(nèi)切酶活化DNA片段化當(dāng)前73頁(yè)，總共133頁(yè)。凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者?細(xì)胞凋亡大致過程(Theprocessofapoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞清除

一、細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控（Process®ulationofcellapoptosis）細(xì)胞凋亡異常當(dāng)前74頁(yè)，總共133頁(yè)。Apoptosisinitiatingfactorspermeabilitytransitionpore(PTP)cytochromec(Cyto-C)apoptoticproteaseactivatingfactor(Apaf)apoptosisinducingfactor,AIF線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔凋亡誘導(dǎo)因子細(xì)胞色素C凋亡蛋白酶激活因子當(dāng)前75頁(yè)，總共133頁(yè)。Apoptosome

CARD:caspaseactivationandrecruitmentdomain細(xì)胞色素C(cytochromec，Cyto-C)凋亡復(fù)合體apoptoticproteaseactivatingfactor(Apaf)凋亡蛋白酶激活因子王曉東，劉雪松當(dāng)前76頁(yè)，總共133頁(yè)。AIF:ApoptosisinducingfactorDNAfragmentationAIFAIF對(duì)凋亡的誘導(dǎo)作用是非Caspase依賴性當(dāng)前77頁(yè)，總共133頁(yè)。BiochemicalChangesinApoptosisApoptosisinitiatingfactorsCaspaseactivationEndogenousendonucleaseactivationDNAfragmentation當(dāng)前78頁(yè)，總共133頁(yè)。OverviewConceptionofapoptosisMorphologicalchangesinapoptosisBiochemicalChangesinapoptosisDifferencesinapoptosisandnecrosisPhasesofapoptosis當(dāng)前79頁(yè)，總共133頁(yè)。Differencesinapoptosisandnecrosis當(dāng)前80頁(yè)，總共133頁(yè)。DifferencesinapoptosisandnecrosisDNA'ladder'

當(dāng)前81頁(yè)，總共133頁(yè)。PhasesofapoptosisInductionphaseExecutionphaseDyingoutphase當(dāng)前82頁(yè)，總共133頁(yè)。OverviewConceptionofapoptosisMorphologicalchangesinapoptosisBiochemicalChangesinapoptosisDifferencesinapoptosisandnecrosisPhasesofapoptosis當(dāng)前83頁(yè)，總共133頁(yè)。TeachingcontentsOverviewPathogenesis（發(fā)生機(jī)制）ofApoptosisApoptosisandDiseases

當(dāng)前84頁(yè)，總共133頁(yè)。PathogenesisofApoptosisApoptosis-relatedfactorsSignaltransductionpathwaysinapoptosisApoptosis-relatedgenes當(dāng)前85頁(yè)，總共133頁(yè)。

?Themainlyinducedfactorsofapoptosis

Table：Influenceoffactorsofapoptosis誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

細(xì)胞凋亡異常Apoptosis-relatedfactors當(dāng)前86頁(yè)，總共133頁(yè)。Signaltransductionpathwaysinapoptosis

DeathreceptorpathwayMitochondrial線粒體pathway

CaspasesEndogenousendonuclease當(dāng)前87頁(yè)，總共133頁(yè)。DeathreceptorpathwayTrimerizationFADD:fas-associatedproteinwithdeathdomainDD:deathdomainDED:deatheffectordomain當(dāng)前88頁(yè)，總共133頁(yè)。DeathreceptorpathwayCAD:caspase-activateddeoxyribonulease當(dāng)前89頁(yè)，總共133頁(yè)。Mitochondrionpathway1、線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的提出當(dāng)前90頁(yè)，總共133頁(yè)。膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c2．線粒體途徑（Intrinsicormitochondrialpathway）

Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosome細(xì)胞凋亡異常

AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3當(dāng)前91頁(yè)，總共133頁(yè)。CaspasesCaspases:cysteine-containingaspartate-specificproteaseN末端區(qū)大亞單位小亞單位當(dāng)前92頁(yè)，總共133頁(yè)。ClassificationofCaspasesInitiatorcaspasesEffectorcaspasesInflammationrelatedcaspases起始凋亡蛋白酶效應(yīng)凋亡蛋白酶當(dāng)前93頁(yè)，總共133頁(yè)。1.Concept,Classification,ConstructionofCaspases■概念Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員(Caspase1-14)。細(xì)胞凋亡異常?細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)（Caspases依賴的pathway）■Caspase信號(hào)通路分類

上游（Caspase-8,-9,-10）下游（Caspase-2,-3,-6,-7）（共同通路）▲

Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體）caspase活化（四聚體）■結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切當(dāng)前94頁(yè)，總共133頁(yè)。Substrateofcaspases1.凋亡蛋白酶激活的DNA

酶抑制物（ICAD)2.核纖層(lamina)蛋白3.細(xì)胞骨架蛋白4.其它c(diǎn)aspases5.滅活細(xì)胞凋亡的抑制物當(dāng)前95頁(yè)，總共133頁(yè)。EndogenousendonucleaseCAD:凋亡蛋白酶激活的DNA酶當(dāng)前96頁(yè)，總共133頁(yè)。Endogenousendonuclease當(dāng)前97頁(yè)，總共133頁(yè)。Signaltransductionpathwaysinapoptosis

DeathreceptorpathwayMitochondrialpathway

CaspasesEndogenousendonuclease當(dāng)前98頁(yè)，總共133頁(yè)。?細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制（Mechanismofapoptosis）1．氧化損傷（Oxidationdamage）氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2．鈣超載（Calciumoverload

）3．線粒體損傷（Mitochondriadamage）細(xì)胞凋亡異常當(dāng)前99頁(yè)，總共133頁(yè)。TNF-α、抗CD3抗體、TCDD等

胞漿[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切割DNA。鈣超載引起凋亡機(jī)制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡異常當(dāng)前100頁(yè)，總共133頁(yè)。?細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制表細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Belx【調(diào)控基因】細(xì)胞凋亡異常（Regulatedmechanismofapoptosis）當(dāng)前101頁(yè)，總共133頁(yè)。Bcl-2family

（Bcelllymphoma/leukemia-2）Bcelllymphoma/leukemia-2(CED-9)

Bcl-2subfamily:Bcl-2、Bcl-x（Bcl-xL,Bcl-xS)、Bcl-w、Mcl-1

Baxsubfamily:Bax,Bak,Bok(Mtd)

BH3subfamily:Bik、Bad、Bid、Bim、Hrk(DP5)BH:Bcl-2homologyTM:transmembraneregion當(dāng)前102頁(yè)，總共133頁(yè)。Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c、AIF釋放↓■

Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C■Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對(duì)caspase-9活化Caspase抑制劑1．Bcl-2基因家族（Bcl-2Family®ulatingfunctions）細(xì)胞凋亡異常CARDMPT開放膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-independentapoptosis當(dāng)前103頁(yè)，總共133頁(yè)。Bcl-2familyBcl-2familycontainsmembersthatarebothproandanti-apoptotic

Anti:Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-w,Mcl-1Pro:Bax,Bim,Bik,Bad,Bid,Hrk,Bcl-xS,Bok(Mtd)當(dāng)前104頁(yè)，總共133頁(yè)。【促凋亡機(jī)制】

■

P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)。■

P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）?！鯬53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡的相關(guān)蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表達(dá)，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和caspase活化?！?/p>

P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表達(dá)?！?/p>

P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。2．p53基因（抑癌基因）Asatranscriptionfactor,p53regulatesdownstreamgenesimportantincellcyclearrest,DNArepair,andapoptosis.AfterDNAdamage,p53holdsthecellatacheckpointuntilthedamageisrepaired.Ifthedamageisirreversible,apoptosisistriggered.細(xì)胞凋亡異常當(dāng)前105頁(yè)，總共133頁(yè)。p53wtp53Pro-apoptosis(molecularpoliceman)當(dāng)前106頁(yè)，總共133頁(yè)。wtp53andmtp53當(dāng)前107頁(yè)，總共133頁(yè)。PathogenesisofApoptosisApoptosis-relatedfactorsSignaltransductionpathwaysinapoptosisApoptosis-relatedgenes當(dāng)前108頁(yè)，總共133頁(yè)。TeachingcontentsOverviewPathogenesisofApoptosisApoptosisandDiseases

當(dāng)前109頁(yè)，總共133頁(yè)。ApoptosisandDiseasesPhysiologicalSignificanceofApoptosisRelationshipofApoptosisanddiseases當(dāng)前110頁(yè)，總共133頁(yè)。PhysiologicalSignificanceofApoptosisInsuringnormalgrowthanddevelopmentMaintaininginternalhomeostasisExertingdefensivefunction當(dāng)前111頁(yè)，總共133頁(yè)。細(xì)胞凋亡與疾病發(fā)生的關(guān)系

當(dāng)前112頁(yè)，總共133頁(yè)。

Pathogenesisoftumor:

stimulatingcellproliferation

inhibitingcellapoptosis

Cellsurvival>celldeathindiseasedtissue

Etiologically,cellapoptosisisactuallyoneofthenaturalanti-carcinogenicmechanisms在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用(皮膚的基底細(xì)胞癌調(diào)亡高,轉(zhuǎn)移少)

細(xì)胞凋亡在腫瘤發(fā)生中的作用當(dāng)前113頁(yè)，總共133頁(yè)。Tumor----P53mutationChemicalsVirusRadiation當(dāng)前114頁(yè)，總共133頁(yè)。Tumor-OverexpressionofBcl2當(dāng)前115頁(yè)，總共133頁(yè)。腫瘤治療,促進(jìn)調(diào)亡,哈醫(yī)大癌靈一號(hào)(AS2O3)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病生長(zhǎng)因子與腫瘤治療(1)應(yīng)用存活因子的單抗(2)用糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞存活因子的合成,大劑量甲基潑尼松誘導(dǎo)兒童急性髓性白血病.當(dāng)前116頁(yè)，總共133頁(yè)。

Thelesioncausedbyattackofauto-antibodyorsensitizedTcelltoauto-antigen(T細(xì)胞對(duì)自身抗體的敏感)

Normally,Tcellsagainstauto-antigenareeliminatedbyapoptosisduringthedevelopment

Whenthenegativeselectionwasderegulated(thymusdiseases),TheTcellssurviveandabnormallyproliferate,thenattackselftissue,leadtoautoimmunediseasesAutoimmuneDiseases

針對(duì)自身抗原的免疫細(xì)胞未被及時(shí)清除，機(jī)體產(chǎn)生了針對(duì)自身抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫，導(dǎo)致器官組織損傷。當(dāng)前117頁(yè)，總共133頁(yè)。自身免疫病的MRL小鼠模型:

類似人的系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Fas突變?cè)赥細(xì)胞的下游,轉(zhuǎn)入野生型的FascDNA,不發(fā)生腎小球腎炎和淋巴結(jié)腫大,自身抗體水平也大大下降.當(dāng)前118頁(yè)，總共133頁(yè)。腎小球腎炎：用Thy抗體制造模型,注射抗體當(dāng)天無(wú)細(xì)胞凋亡,第五天凋亡增多,第14天才恢復(fù)正常。非肥胖細(xì)胞糖尿?。篢細(xì)胞介導(dǎo)的抗胰島β細(xì)胞的自身免疫疾病。當(dāng)前119頁(yè)，總共133頁(yè)。Rheumatoidarthritis(RA)ItiscausedbydecreasedapoptosisandincreasedproliferationofarthralcellIncreasedIL-1andTGF-β1anddecreasedFasexpression,whichinhibitapoptosisIncreasedBcl-2、Bcl-XL,whichincreasedthethresholdofapoptosisinhibitsFas/FasLapoptoticpathwayResistanceofT-cellstoapoptosis

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎當(dāng)前120頁(yè)，總共133頁(yè)。病毒感染宿主細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生P53蛋白，TNF-α，IFN-γ，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。病毒可能的抗調(diào)亡機(jī)制（1）滅活p53：腺病毒（2）高表達(dá)Bcl-2或Bcl-2樣蛋白：EB病毒感染B淋巴細(xì)胞引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使之無(wú)限傳代，與Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)病有關(guān)當(dāng)前121頁(yè)，總共133頁(yè)。AIDS,Neurodegenerativediseases,cardiovasculardiseasesExcessinApoptosis當(dāng)前122頁(yè)，總共133頁(yè)。AcquiredImmuneDeficiencySyndrome（AIDS）

IncreasedFasgeneexpressionHIVinfectionGp120glycoproteinexpression，啟動(dòng)細(xì)胞死亡程序syncytinformation,合胞素CD4T-lymphocyteapoptosisTcellactivationCytokine：TNF↑Tatprotein-FASAIDSAIDS是由人免疫缺陷病毒感染引起，關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制是CD4淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，與HIV感染引起的細(xì)胞凋亡有關(guān)當(dāng)前123頁(yè)，總共133頁(yè)。移植排斥反應(yīng)凋亡增加跟免疫損害，病毒感染，藥物毒性，缺血有關(guān)當(dāng)前124頁(yè)，總共133頁(yè)。Cardiovasculardiseases

Celldeathinducedbyischemia-reperfusion