生產(chǎn)工藝規(guī)程制定 化學(xué)藥物殘留溶劑的分類及研究原則

主講人:XXX化學(xué)制藥技術(shù)化學(xué)藥物殘留溶劑的分類及研究原則殘留溶劑系指藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中、以及在制劑制備過程中使用或產(chǎn)生而又未能完全去除的有機(jī)溶劑。藥物中的殘留溶劑國際化學(xué)品安全性綱要美國環(huán)境保護(hù)機(jī)構(gòu)世界衛(wèi)生組織權(quán)威組織公布的研究結(jié)果：很多有機(jī)溶劑對環(huán)境、人體都有一定的危害，因此，為保障藥物的質(zhì)量和用藥安全，以及保護(hù)環(huán)境，需要對殘留溶劑進(jìn)行研究和控制。殘留溶劑的危害USP（ICH）結(jié)合EPChPBP參考制定原則人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會頒布的殘留溶劑研究指導(dǎo)原則我國藥物研發(fā)特點(diǎn)通過分析、研究殘留溶劑問題與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的。中國藥典英國藥典歐洲藥典美國藥典指導(dǎo)原則適用范圍考慮到藥物研究開發(fā)的階段性，本指導(dǎo)原則適用于藥物研發(fā)的整個(gè)過程。可參考本指導(dǎo)原則對制劑和輔料的殘留溶劑問題進(jìn)行研究。02研發(fā)全過程原料藥01本指導(dǎo)原則主要對原料藥的殘留溶劑問題進(jìn)行討論，并以此為基礎(chǔ)，探討和總結(jié)藥物研究過程中對殘留溶劑問題的一般性原則。11合成原料或反應(yīng)溶劑本身2原料藥制備工藝殘留溶劑的來源3由合成原料或反應(yīng)溶劑引入的反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物殘留溶劑的引入:(1)水楊酸本身引入的殘留溶劑(2)醋酐引入的殘留溶劑(3)合成過程中，催化劑硫酸引入的殘留溶劑(4)重結(jié)晶的活性炭引入的殘留溶劑案例分析：阿司匹林的合成?；瘎┐呋瘎〤因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素3后續(xù)步驟中使用的有機(jī)溶劑對之前使用溶劑的影響2有機(jī)溶劑在其中使用的步驟合成路線的長短4中間體的純化方法、干燥條件終產(chǎn)品精制方法和條件等。5C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素1合成路線對于較長路線的工藝，尤其需要關(guān)注后幾步所使用的各類溶劑，其殘留可能性較大。如異煙肼中游離肼的殘留。由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)及后處理工藝的復(fù)雜性，前幾步工藝中使用的溶劑在終產(chǎn)物中殘留不能準(zhǔn)確定論；NH2NH2C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素2后續(xù)溶劑的影響后續(xù)使用的溶劑對此前使用溶劑的影響是非常復(fù)雜的，取決于各溶劑的性質(zhì)、后續(xù)反應(yīng)中物料狀態(tài)以及后續(xù)步驟除去溶劑的方法等。C因素影響終產(chǎn)物中殘留溶劑的主要因素3中間體的影響中間體的處理方法、純化方法和干燥條件等影響中間體的殘留溶劑情況，從而影響終產(chǎn)品的溶劑殘留情況。如對乙酰氨基酚：對氨基酚的重結(jié)晶引入的殘留溶劑。從理論上講：藥物制備過程中所使用的有機(jī)溶劑均有殘留的可能，均應(yīng)進(jìn)行殘留量的研究。A實(shí)際上：研發(fā)者需要通過對有機(jī)溶劑的性質(zhì)、藥物制備工藝等進(jìn)行分析，有選擇性地確定何種溶劑需要進(jìn)行殘留量的檢測和控制。B1.確定殘留溶劑的研究對象殘留溶劑研究的基本原則2.確定殘留溶劑時(shí)需要考慮的問題原料藥制備工藝制劑及其臨床應(yīng)用特點(diǎn)合成路線；后續(xù)溶劑的影響；中間體的影響劑型、給藥途徑；處方；工藝；適應(yīng)癥；劑量、用藥周期等殘留溶劑研究的基本原則3.殘留溶劑分類及研究原則二類一類三類未知毒性溶劑分類及研究原則建議可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。需要嚴(yán)格控制殘留量，均需進(jìn)行殘留量檢測。建議對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究殘留溶劑研究的基本原則研究原則第一類溶劑第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。溶劑濃度限制（ppm）利害苯2致癌四氯化碳54有毒、污染環(huán)境1.2-二氯乙烷8有毒1.1-二氯乙烯1500有毒1.1.1-三氯乙烷污染環(huán)境因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用或者進(jìn)行替代研究。無論任何步驟使用，則需要嚴(yán)格控制殘留量，進(jìn)行殘留量檢測。殘留溶劑分類及研究原則C第二類溶劑及研究原則1是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。原則：考慮其毒性，建議控制使用。應(yīng)對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。227種溶劑，濃度限度范圍從50ppm(甲基丁基酮)到3880ppm(環(huán)己烷)。3殘留溶劑分類及研究原則研究原則第三類溶劑第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%。原則：為低毒溶劑，建議可以使用。但仍應(yīng)該控制其量，使結(jié)果需符合藥典相關(guān)規(guī)定，建議可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。殘留溶劑分類及研究原則C1這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究。第四類溶劑及研究原則尚無足夠毒性資料的溶劑21.1-二乙氧基丙烷甲基異丙基酮三氯乙酸1.1-二甲氧基甲烷甲基四氫呋喃三氟乙酸2.2-二甲氧基丙烷異辛烷石油醚殘留溶劑分類及研究原則問題不合理使用第一類溶劑案例對策殘留溶劑研究中的案例分析某精神病類藥物的生產(chǎn)工藝中，采用四氯化碳作為某一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑。重新評價(jià)四氯化碳使用的合理性，一般不建議使用第一類溶劑作為中間體的精制溶劑。尋找是否有替代溶劑問題不合理使用第一類溶劑案例對策殘留溶劑研究中的案例分析有合成文獻(xiàn)報(bào)道某鎮(zhèn)咳藥早期用苯為脫水劑，近期用甲苯。目前研發(fā)人員仍采用盤苯為脫水劑。重新評價(jià)苯使用的合理性，跟蹤新的研究結(jié)果。有替代可能性的情況下需使用替代溶劑原因案例問題123對策4殘留溶劑研究中的案例分析根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照殘留溶劑研究的原則進(jìn)行研究，必要時(shí)需將此項(xiàng)檢查增訂入注冊標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量研究方面突出問題：不進(jìn)行研究、研究不全面。某藥具有國家標(biāo)準(zhǔn)，合成過程中使用了甲苯、DMP，但未進(jìn)行殘留量檢測。國家標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查，故未進(jìn)行研究原因案例問題123對策4殘留溶劑研究中的案例分析考慮第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對合成過程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量檢測。質(zhì)量研究方面突出問題：不進(jìn)行研究、研究不全面。某藥物經(jīng)縮合、取代、乙基化、精制等過程，使用了第二類溶劑DMF、乙腈、氯仿等，只檢測了氯仿的殘留量。氯仿收載于中國藥典附錄中，而DMF、乙腈未收載，且在合成前段使用。1234殘留溶劑研究中的案例