還原技術案例分析（藥物合成技術課件）

教學培訓課件實用案例分析藥物合成技術實用案例生產實例—DL-蘇型-對硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇（氯霉素中間體C6）的合成反應原理生產實例—氯霉素中間體C6的合成工藝流程圖(1)首先將潔凈干燥的鋁片加入干燥的反應罐內，再加入少許HgCl2（或無水AlCl3）及無水異丙醇，升溫使反應液回流。此時放出大量熱和氫氣，溫度可達110℃左右。當回流稍緩和后，在保持不斷回流的情況下，緩緩加入其余的異丙醇。加畢，加熱回流至鋁片全部溶解，不再放出氫氣為止。冷卻后，將制得的異丙醇鋁-異丙醇溶液壓至還原反應罐中。(2)將異丙醇鋁-異丙醇溶液冷至35~37℃，加入無水三氯化鋁，升溫至45℃左右反應0.5小時，使部分異丙醇轉變?yōu)槁却惐间X。然后，向異丙醇鋁與氯代異丙醇鋁的混合物中加入對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮，于60~62℃反應4小時。操作過程生產實例—氯霉素中間體C6的合成(3)還原反應完畢后，將反應物壓至盛有水及少量鹽酸的水解罐中，在攪拌下蒸出異丙醇，蒸完后，稍冷，加入上批的“亞胺物”及濃鹽酸升溫至76~80℃，反應1小時左右，在此期間，減壓回收異丙醇。然后，將反應物冷至3℃，使DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽結晶析出。過濾，得DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽。濾液含大量鋁鹽，可回收用于制備氫氧化鋁。(4)將氯霉素中間體C6的鹽酸鹽加母液溶解，此時有紅棕色油狀物（即“紅油”）浮在上層，分離除去后，加堿中和至pH7~7.8，使鋁鹽變成氫氧化鋁析出。加入活性炭于50℃脫色，過濾，濾液用堿中和至pH9.5~10，DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇析出。冷至接近0℃過濾，產物（濕品）直接送下步拆分，母液套用于溶解DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇鹽酸鹽。（5）每批母液除部分供套用外還有剩余。向剩余的母液中加入苯甲醛，使母液中的DL-蘇型-對硝基-2-氨基-1，3丙二醇與苯甲醛反應生成Schiff堿（或稱“亞胺物”），過濾，在下批反應物加鹽酸水解前并入，可提高收率。生產實例—氯霉素中間體C6的合成反應條件及控制①水分對反應的影響。異丙醇的含水量應在0.2%以下。②異丙醇用量對反應的影響。異丙醇應該大大過量。在本反應中，異丙醇還起溶劑作用。③對硝基-α-乙酰氨基-β-羥基苯丙酮質量對反應的影響。熔點低、色澤差的物料會造成還原反應的收率降低，產品質量不佳。生產實例—氯霉素中間體C6的合成注意事項①異丙醇溶液不需要精制，但必須新鮮配制，否則影響收率。②三氯化鋁吸水性強，放熱強烈，嚴禁一次倒入釜內造成噴料傷人。③在制備異丙醇鋁和還原反應過程中，必須無水并嚴格控制溫度。因為水能引起異丙醇鋁水解，有礙還原反應進行；而溫度過高使反應過分激烈，罐內產生大量氫氣，易引起爆炸著火。④異丙醇鋁—異丙醇溶液靜置前必須保持正?；亓?，溫度