第十二章細胞的信號轉(zhuǎn)導

第十二章細胞的信號轉(zhuǎn)導當前1頁，總共37頁。

細胞感知環(huán)境中各種信號，把這種信號轉(zhuǎn)導入細胞內(nèi)并作出一定反應的過程。包括：

1.第一信使(firstmessenger)2.受體(receptor)3.第二信使(secondmessenger)4.細胞內(nèi)反應(cellularreaction)信號轉(zhuǎn)導（Signaltransduction）當前2頁，總共37頁。細胞的信號轉(zhuǎn)導KinaseSecondmessengerTranscriptionfactorGeneTranscriptionLigandReceptorIonchannelReceptor當前3頁，總共37頁。第一節(jié)細胞外信號當前4頁，總共37頁。化學信號分子的類型當前5頁，總共37頁。第一節(jié)細胞外信號當前6頁，總共37頁。第二節(jié)受體受體：一類存在于胞膜或胞內(nèi)的特殊蛋白質(zhì)，可以與細胞外信號分子特異性識別并結(jié)合，進而激活胞內(nèi)一系列生物化學反應，使細胞對外界刺激產(chǎn)生相應的效應。配體：與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、某些藥物等。受體分類膜受體胞內(nèi)受體離子通道型受體G蛋白耦聯(lián)受體具備酶活性的受體胞漿受體核受體I型II型III型當前7頁，總共37頁。三種類型的膜受體當前8頁，總共37頁。第二節(jié)受體1、離子通道型受體1).I型受體超家族：五個亞基構(gòu)成每個亞基4-5個跨膜域通過胞外區(qū)域與配體結(jié)合當前9頁，總共37頁。第二節(jié)受體2).II型和III型受體每個亞基有6個跨膜域與受體結(jié)合部位在細胞膜離子通道型受體特點和本質(zhì)：1.受體耦聯(lián)的離子通道2.一種快速的反應，主要在神經(jīng)系統(tǒng)突觸反應中起作用當前10頁，總共37頁。第二節(jié)受體2.G蛋白耦聯(lián)受體：一條多肽（一個亞基）7次跨膜，N端在胞外，C端在胞內(nèi)與配體結(jié)合部位在跨膜區(qū)的a螺旋與G蛋白結(jié)合的為跨膜域5、6間的胞質(zhì)內(nèi)環(huán)目前已發(fā)現(xiàn)超過1000種G蛋白偶聯(lián)受體，在神經(jīng)傳導、激素作用過程和感覺細胞中廣泛發(fā)揮作用當前11頁，總共37頁。（Gliman和Rodbell，1994對G蛋白研究獲諾貝爾獎）。

G蛋白是一種分子量約10萬的可溶性膜蛋白，由αβγ三個亞單位組成，位于細胞膜的胞質(zhì)面，由于結(jié)合鳥苷酸GDP或GTP，具有調(diào)節(jié)功能和信號轉(zhuǎn)導作用，故稱為結(jié)合鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（或信號轉(zhuǎn)導蛋白）?？煞譃椋?/p>

Gs：刺激性G蛋白；RsGi：抑制性G蛋白；Ri

Gt：與激活磷酯酶C的受體偶聯(lián)；

Go：與控制Ca2+通道的受體偶聯(lián)；

Gp：與激活磷酸二酯酶的受體偶聯(lián)；G-protein當前12頁，總共37頁。GTPGDP第二節(jié)受體G蛋白：LigandabgACPLC當前13頁，總共37頁。第二節(jié)受體當前14頁，總共37頁。第二節(jié)受體3.酪氨酸蛋白激酶受體：一條單次跨膜的多肽鏈配體結(jié)合區(qū)域為胞外區(qū)胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性往往通過配體介導受體二聚化，相互激活激活具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白并使之激活，傳遞信號主要介導細胞生長和分化，產(chǎn)生效應過程較慢當前15頁，總共37頁。第二節(jié)受體4.胞內(nèi)受體包括轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、配體結(jié)合區(qū)，DNA結(jié)合區(qū)，鉸鏈區(qū)分為胞漿受體和核受體配體多為脂溶性小分子甾體類激素受體為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白介導信號轉(zhuǎn)導反應過程很長當前16頁，總共37頁。第二節(jié)受體二、受體作用的特點：1.能選擇性地與特定配體結(jié)合2.具備強的親和力3.受體-配體結(jié)合具有可飽和性4.受體-配體結(jié)合具有可逆性5.受體-配體結(jié)合可以通過磷酸化與去磷酸化進行調(diào)節(jié)當前17頁，總共37頁。第三節(jié)細胞內(nèi)信使第二信使：受體被激活后在細胞內(nèi)產(chǎn)生的、能介導信號傳導的活性物質(zhì)。一、cAMP信使系統(tǒng)：當前18頁，總共37頁。cAMPsignalpathway◆cAMP信號途徑又稱PKA系統(tǒng)，是蛋白激酶A系統(tǒng)的簡稱(proteinkinaseAsystem,PKA)；◆該系統(tǒng)屬G蛋白偶聯(lián)受體信號傳導；◆在該系統(tǒng)中,細胞外信號要被轉(zhuǎn)換成第二信使cAMP引起細胞反應。當前19頁，總共37頁。第三節(jié)細胞內(nèi)信使G-proteinACcAMPPKA當前20頁，總共37頁。蛋白激酶A的作用機理被激活的蛋白激酶A可以以兩種方式起作用:

ProteinkinaseAphosphorylateskeytargetenzymes;

Inmanyanimalcells,increasesincAMPactivatethetranscriptionofspecifictargetgenesthatcontainaregulatorysequencecalledthecAMPresponseelement,orCRE.當前21頁，總共37頁。cAMP濃

度

變

化

引

起

的

細

胞

內(nèi)

反

應當前22頁，總共37頁。cAMP途徑的信號解除和抑制信號解除

●通過磷酸二酯酶將cAMP降解，形成5'-AMP；信號抑制

●通過抑制型的信號作用于Ri,然后通過Gi起作用。

當前23頁，總共37頁。第三節(jié)細胞內(nèi)信使二、cGMP信使體系：當前24頁，總共37頁。第三節(jié)細胞內(nèi)信使三、二脂酰甘油/三磷酸肌醇信使體系G-proteinPLCIP3DAGCa2+通道PKCCa2+釋放當前25頁，總共37頁。第三節(jié)細胞內(nèi)信使四、鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系1.胞內(nèi)鈣離子濃度低，主要從胞外或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)進入，調(diào)節(jié)濃度。2.鈣調(diào)蛋白與鈣離子結(jié)合激活，調(diào)控下游激酶、鈣泵或其他離子通道的活性。當前26頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶一、信號轉(zhuǎn)導的特點1.信號轉(zhuǎn)導分子激活機制的類同性2.信號轉(zhuǎn)導過程中的級聯(lián)式反應3.信號轉(zhuǎn)導途徑具有通用性和特異性4.胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的相互交叉當前27頁，總共37頁。當前28頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶二、酪氨酸激酶（PTK）1.受體型PTK：酪氨酸蛋白激酶受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有一個或幾個專一的Tyr,自身磷酸化后作用于Ras蛋白、AC和多種磷脂酶等。2.非受體型PTK：1）具有SH2/SH3結(jié)構(gòu)域，游離于胞質(zhì)中2）與非催化型的受體耦聯(lián)3）與受體結(jié)合后被激活，進一步激活下游蛋白，如STAT轉(zhuǎn)錄因子家族。當前29頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶三、絲氨酸/蘇氨酸激酶（STK）通過變構(gòu)激活絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化磷酸化調(diào)節(jié)有放大級聯(lián)效應，可逆性作用底物：PKA(proteinkinaseA)、PKC、PKG、CaMK(calmodulin-dependentproteinkinase)、MAPK(mitogen-activatedproteinkinase)。當前30頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶四、幾種信號傳導途徑1.MAPK信號通路生長因子、促細胞分裂原、G蛋白耦聯(lián)受體應激、G蛋白耦聯(lián)受體、炎性細胞因子、生長因子應激、生長因子、促細胞分裂原、G蛋白耦聯(lián)受體ERKp38MAPKJNKERK5增殖、分化、發(fā)育炎癥、凋亡、增殖、分化MAPKKKMAPKK增殖、分化、發(fā)育當前31頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶2.JAK-STAT信號傳導途徑當前32頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶3.Wnt信號通路當前33頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶TGF-b信號轉(zhuǎn)導通路當前34頁，總共37頁。第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導與蛋白激酶NF-kB信號通路kBsitep65p5026SProtosomeTRADDRIPTRAF2gbaPI-kBPPUUUUUgeneTNF-aIKKExpressionNuclearcytoplasm當前35頁，總共37頁。第五節(jié)信號轉(zhuǎn)導與疾病一、受體異常與疾病1.遺傳性或原發(fā)性受體疾病2.自身性免疫受體疾病3.繼發(fā)性受體疾病二、G蛋白與疾病三、蛋白激酶與疾病當前36頁，總共37頁。第五節(jié)信號轉(zhuǎn)導與疾病霍亂毒素(Choleratoxin),是由霍亂致病菌產(chǎn)生的一種酶,其能催化ADP核糖從胞內(nèi)NAD+

轉(zhuǎn)移到Gs的α亞基.ADP核糖化(ribosylation)改變了α亞基的性質(zhì),使其不能將結(jié)合的GTP水解從而一直保持活化狀態(tài).并持續(xù)激活腺苷酸