細(xì)胞通訊與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)理級(jí)研究生YU

細(xì)胞通訊(cellcommunication)

：體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，另一部分細(xì)胞接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)

：細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程。1當(dāng)前1頁(yè)，總共142頁(yè)。主要內(nèi)容細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子基礎(chǔ)主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2當(dāng)前2頁(yè)，總共142頁(yè)。第一節(jié)細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞間通訊方式二、信息物質(zhì)(信號(hào)分子)三、受體四、細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式3當(dāng)前3頁(yè)，總共142頁(yè)。①通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸②通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)自身和其他細(xì)胞的代謝和功能。一、細(xì)胞間通訊的方式細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊4當(dāng)前4頁(yè)，總共142頁(yè)。

1、細(xì)胞間隙連接(gapjunction)：連接蛋白，直接通訊，使相鄰的細(xì)胞共享一些具有特殊功能的小分子物質(zhì)，使細(xì)胞群成為整體。

2、膜表面分子接觸通訊(contact-dependent

signaling)：細(xì)胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子作為細(xì)胞的觸角，可以與其他細(xì)胞的膜表面分子特異性的識(shí)別和相互作用，直接通訊。

3、化學(xué)信號(hào)通訊(chemicalsignaling)：一些細(xì)胞分泌化學(xué)物質(zhì)至細(xì)胞外（化學(xué)信號(hào)）作用于其它細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能，間接通訊。5當(dāng)前5頁(yè)，總共142頁(yè)。6當(dāng)前6頁(yè)，總共142頁(yè)。二、信息物質(zhì)（SignalMolecules）

把具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì)。（一）基本概念7當(dāng)前7頁(yè)，總共142頁(yè)。細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)(詳見(jiàn)后)細(xì)胞間信息物質(zhì)是指由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)，通常又稱作第一信使。細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)指第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。8當(dāng)前8頁(yè)，總共142頁(yè)。１.化學(xué)性質(zhì)

蛋白質(zhì)和肽類:如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等氨基酸及其衍生物:如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等類固醇激素:如糖皮質(zhì)激素、性激素等脂酸衍生物:如前列腺素等氣體:如一氧化氮、一氧化碳等（二）細(xì)胞間信息物質(zhì)9當(dāng)前9頁(yè)，總共142頁(yè)。（1）神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號(hào)特點(diǎn):由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用距離最短（nm)；作用于膜受體。例如：乙酰膽堿等2.分類10當(dāng)前10頁(yè)，總共142頁(yè)。（2）內(nèi)分泌激素又稱內(nèi)分泌信號(hào)特點(diǎn):由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞作用距離最遠(yuǎn)（m）作用于膜受體或胞內(nèi)受體

例如:胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等11當(dāng)前11頁(yè)，總共142頁(yè)。（3）局部化學(xué)介質(zhì)又稱旁分泌信號(hào)特點(diǎn):由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞（μm）作用于膜受體例如:生長(zhǎng)因子、前列腺素等。12當(dāng)前12頁(yè)，總共142頁(yè)。有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對(duì)同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號(hào)。自分泌信號(hào)13當(dāng)前13頁(yè)，總共142頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共142頁(yè)。三、受體

受體(receptor)：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)。個(gè)別是糖脂。配體(ligand)：能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子，包括細(xì)胞間信息分子、藥物、維生素、毒物等。15當(dāng)前15頁(yè)，總共142頁(yè)。(一)受體作用的特點(diǎn)

高度專一性高度親和力可飽和性可逆性特定的作用模式16當(dāng)前16頁(yè)，總共142頁(yè)。受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞表面受體細(xì)胞內(nèi)受體

接收的是不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)分子和其它細(xì)胞表面的信號(hào)分子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。接收的信號(hào)是可以直接通過(guò)脂雙層胞膜進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。（二）受體的分類、一般結(jié)構(gòu)與功能17當(dāng)前17頁(yè)，總共142頁(yè)。18當(dāng)前18頁(yè)，總共142頁(yè)。存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。1.膜受體(membranereceptor)19當(dāng)前19頁(yè)，總共142頁(yè)。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：

配體依賴性離子通道受體：環(huán)狀受體

G蛋白偶聯(lián)受體：七個(gè)跨膜受體

單次跨膜受體：

單個(gè)跨膜α螺旋受體20當(dāng)前20頁(yè)，總共142頁(yè)。(1)環(huán)狀受體(配體依賴性離子通道受體)乙酰膽堿受體舉例：21當(dāng)前21頁(yè)，總共142頁(yè)。22當(dāng)前22頁(yè)，總共142頁(yè)。特征：離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開(kāi)放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體依賴性離子通道受體。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)23當(dāng)前23頁(yè)，總共142頁(yè)。離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過(guò)將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成電信號(hào)而影響細(xì)胞功能。離子通道型受體可以是陽(yáng)離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。24當(dāng)前24頁(yè)，總共142頁(yè)。（2）G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七次跨膜螺旋受體/蛇型受體這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。25當(dāng)前25頁(yè)，總共142頁(yè)。ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2C1C2C3E1E2E3H1H2H3H4H5H6H7-S-S-與配體結(jié)合G蛋白作用部位26當(dāng)前26頁(yè)，總共142頁(yè)。特點(diǎn)：由一條肽鏈組成，N端在胞外側(cè)，C端在胞內(nèi)，中段形成七個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。有三個(gè)胞外環(huán)和三個(gè)胞內(nèi)環(huán)。

受體的N端可有不同的糖基化。

27當(dāng)前27頁(yè)，總共142頁(yè)。

受體內(nèi)有一些高度保守的半胱氨酸殘基，對(duì)維持受體的結(jié)構(gòu)起到關(guān)鍵作用。

胞內(nèi)的第二和第三個(gè)環(huán)能與G-蛋白相偶聯(lián)。

28當(dāng)前28頁(yè)，總共142頁(yè)。（３）單個(gè)跨膜α螺旋受體蛋白酪氨酸激酶受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶受體具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體非催化型單個(gè)跨膜受體—細(xì)胞因子受體催化型受體29當(dāng)前29頁(yè)，總共142頁(yè)。蛋白酪氨酸激酶受體（proteintyrosinekinase,PTK)生長(zhǎng)因子類受體屬于PTK

30當(dāng)前30頁(yè)，總共142頁(yè)。EGF:表皮生長(zhǎng)因子IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子PDGF:血小板衍生生長(zhǎng)因子FGF:成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子31當(dāng)前31頁(yè)，總共142頁(yè)。蛋白酪氨酸激酶受體的活化當(dāng)前32頁(yè)，總共142頁(yè)。*受體跨膜區(qū)由22～26個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)α-螺旋，高度疏水。

*

胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)，位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。蛋白酪氨酸激酶受體特點(diǎn):33當(dāng)前33頁(yè)，總共142頁(yè)。自身磷酸化(autophosphorylation)當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)。

34當(dāng)前34頁(yè)，總共142頁(yè)。具有蛋白絲/蘇氨酸激酶受體如：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體（TGFβ）Ⅰ型Ⅱ型35當(dāng)前35頁(yè)，總共142頁(yè)。具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）活性的受體

膜受體：

由同源的三聚體或四聚體組成配體：心鈉素（ANP）、鳥(niǎo)苷蛋白部位：心血管細(xì)胞、小腸、精子、視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞可溶性受體：α、β二聚體，具有GC結(jié)合域和血紅素結(jié)合域

配體：NO、CO

部位：腦、肺、肝、腎36當(dāng)前36頁(yè)，總共142頁(yè)。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）

具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)當(dāng)前37頁(yè)，總共142頁(yè)。非催化型單個(gè)跨膜受體：γ-干擾素（IFNγ）受體

38當(dāng)前38頁(yè)，總共142頁(yè)。

細(xì)胞膜表面受體特性特性離子通道G蛋白偶聯(lián)單次跨膜

配體

神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、味、光等細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子

結(jié)構(gòu)

寡聚體

單體單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)

功能

離子通道

激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶等

細(xì)胞應(yīng)答

去極化與超極化去極化與超極化，調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)調(diào)節(jié)蛋白功能和表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增值和分化當(dāng)前39頁(yè)，總共142頁(yè)。2.胞內(nèi)受體

包含四個(gè)區(qū)：高度可變區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)、激素結(jié)合區(qū)和鉸鏈區(qū)。40當(dāng)前40頁(yè)，總共142頁(yè)。胞內(nèi)受體41當(dāng)前41頁(yè)，總共142頁(yè)。相關(guān)配體：類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等功能：多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。42當(dāng)前42頁(yè)，總共142頁(yè)。離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體小結(jié)43當(dāng)前43頁(yè)，總共142頁(yè)。四、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子

小分子物質(zhì)---第二信使大分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子---蛋白質(zhì)44當(dāng)前44頁(yè)，總共142頁(yè)。（一）小分子物質(zhì)---第二信使第二信使(secondarymessenger)概念

在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等稱為第二信使。45當(dāng)前45頁(yè)，總共142頁(yè)。第二信使的主要類型：環(huán)核苷酸類脂類無(wú)機(jī)離子：鈣離子氣體分子：NO46當(dāng)前46頁(yè)，總共142頁(yè)。1.環(huán)核苷酸類cAMPcGMP47當(dāng)前47頁(yè)，總共142頁(yè)。

核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）AC：為膜結(jié)合的糖蛋白GC：一種是膜結(jié)合的受體分子；另一種存在于細(xì)胞質(zhì)。48當(dāng)前48頁(yè)，總共142頁(yè)。

細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶水解環(huán)核苷酸細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性。49當(dāng)前49頁(yè)，總共142頁(yè)。cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶50當(dāng)前50頁(yè)，總共142頁(yè)。

環(huán)核苷酸的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)蛋白激酶活性蛋白激酶（proteinkinase):能將ATP分子中的γ－磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上的一大類酶。是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。51當(dāng)前51頁(yè)，總共142頁(yè)。蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)。52當(dāng)前52頁(yè)，總共142頁(yè)。cAMP激活PKA的作用機(jī)理

機(jī)制：

C2R2(無(wú)活性PKA)

4cAMPR2-4cAMP

C2(有活性PKA)R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基53當(dāng)前53頁(yè)，總共142頁(yè)。蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。

54當(dāng)前54頁(yè)，總共142頁(yè)。cGMP激活PKG示意圖55當(dāng)前55頁(yè)，總共142頁(yè)。2.脂類二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）神經(jīng)酰胺（ceramide）……等56當(dāng)前56頁(yè)，總共142頁(yè)。磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特異的磷脂酶C(PI-PLC)+IP3和DAG的生成57當(dāng)前57頁(yè)，總共142頁(yè)。DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC。IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放。58當(dāng)前58頁(yè)，總共142頁(yè)。IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加59當(dāng)前59頁(yè)，總共142頁(yè)。淋巴細(xì)胞和嗅覺(jué)細(xì)胞

IP3＋I(xiàn)P3受體（細(xì)胞膜上）鈣離子通道開(kāi)放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加60當(dāng)前60頁(yè)，總共142頁(yè)。DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。61當(dāng)前61頁(yè)，總共142頁(yè)。催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG和Ca2+活化PKC的作用機(jī)制示意圖62當(dāng)前62頁(yè)，總共142頁(yè)。PKC

一條多肽鏈組成，N端為調(diào)節(jié)區(qū)段，C端為催化區(qū)段。調(diào)節(jié)區(qū)段與DAG、磷脂酰絲氨酸、Ca2+結(jié)合時(shí)，PKC構(gòu)象改變發(fā)揮活性，使底物蛋白Ser/Thr殘基磷酸化。包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。

PKC對(duì)代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增殖起作用。

63當(dāng)前63頁(yè)，總共142頁(yè)。3.鈣離子（1）鈣離子在細(xì)胞中的分布細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1mol/L）。64當(dāng)前64頁(yè)，總共142頁(yè)。導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：

一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開(kāi)放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)膜上的鈣通道開(kāi)放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫(kù)膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫(kù)，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。65當(dāng)前65頁(yè)，總共142頁(yè)。（2）鈣離子的信號(hào)功能主要是通過(guò)鈣調(diào)蛋白實(shí)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）66當(dāng)前66頁(yè)，總共142頁(yè)。67當(dāng)前67頁(yè)，總共142頁(yè)。4.NONO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋68當(dāng)前68頁(yè)，總共142頁(yè)。NO的生理調(diào)節(jié)作用:NO與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成cGMP引起鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP69當(dāng)前69頁(yè)，總共142頁(yè)。（二）細(xì)胞內(nèi)大分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控結(jié)合元件銜接蛋白和支架蛋白70當(dāng)前70頁(yè)，總共142頁(yè)。1.GTP結(jié)合蛋白(G蛋白)

(GTPbindingprotein,Gprotein)是一類和GDP或GTP結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面與七次跨膜受體相結(jié)合的外周蛋白。由三個(gè)亞基組成三聚體：α、β、γ兩種構(gòu)象活化型(GTP)：α與β、γ解聚結(jié)合GTP。非活化型(GDP)：α、β、γ三聚體結(jié)合GDP。α亞基有磷酸酶（GTPase）活性71當(dāng)前71頁(yè)，總共142頁(yè)。G蛋白72當(dāng)前72頁(yè)，總共142頁(yè)。RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP73當(dāng)前73頁(yè)，總共142頁(yè)。已發(fā)現(xiàn)多種類型的G蛋白，常見(jiàn)的有激動(dòng)型Gs，抑制型Gi和磷脂酶C型Gq。74當(dāng)前74頁(yè)，總共142頁(yè)。兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變下游分子當(dāng)前75頁(yè)，總共142頁(yè)。Gα種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子αsAC活化cAMPPKAαiAC抑制cAMPPKAαq磷脂酶c活化Ca2+,IP3,DAGPKCαtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道關(guān)閉G蛋白的α亞基的效應(yīng)分子及其功能76當(dāng)前76頁(yè)，總共142頁(yè)。

與G蛋白三聚體比，分子量要小得多（21KD），主要位于MAPK系統(tǒng)的上游，非活化狀態(tài)時(shí)結(jié)合GDP，在外源信號(hào)的作用下釋放GDP，結(jié)合GTP而被活化。Ras超家族成員。小G蛋白(smallGprotein)77當(dāng)前77頁(yè)，總共142頁(yè)。

與G蛋白相同點(diǎn)：

GTP/GDP轉(zhuǎn)換；GTPase與G蛋白不同點(diǎn)：受酪氨酸蛋白激酶調(diào)節(jié)，需蛋白中介：接頭蛋白(GRB2)和Sos、GTP

酶激活蛋白(GAPs)，類似G蛋白中的α亞基。78當(dāng)前78頁(yè)，總共142頁(yè)。舉例：小G蛋白79當(dāng)前79頁(yè)，總共142頁(yè)。2.蛋白激酶和蛋白磷酸酶（1）蛋白激酶：能將ATP分子中的γ－磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至底物蛋白氨基酸殘基上的一大類酶。分類：(1)絲/蘇氨酸蛋白激酶：磷酸基團(tuán)受體為羥基(2)酪氨酸蛋白激酶：磷酸基團(tuán)受體為酚羥基80當(dāng)前80頁(yè)，總共142頁(yè)。酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白81當(dāng)前81頁(yè)，總共142頁(yè)。重要的蛋白激酶：

蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)

蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)

蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)

鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶

蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)

有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)等。82當(dāng)前82頁(yè)，總共142頁(yè)。蛋白酪氨酸激酶(PTK)分類跨膜的蛋白酪氨酸激酶受體胞漿的蛋白酪氨酸激酶：為受體和最終效應(yīng)分子之間的中間介導(dǎo)分子；Src家族：包括Src,Fyn,Lck,Lyn等常與受體結(jié)合存在。ZAP70家族：包括ZAP70和Syk等。Tec家族：包括Btk,Itk,Tec等。JAK家族：包括JAK1,JAK2,JAK3等。83當(dāng)前83頁(yè)，總共142頁(yè)。Abl：存在于核內(nèi)和胞漿，參與轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。Wee：調(diào)節(jié)cyclin2，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂。核內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶：84當(dāng)前84頁(yè)，總共142頁(yè)。有絲分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶。作用途徑：被MAPKK磷酸化激活，轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，可使一些轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，從而改變基因表達(dá)狀態(tài)。作用：接受膜受體轉(zhuǎn)換和傳遞的信號(hào)并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞增殖、分化及調(diào)亡等多種細(xì)胞功能的調(diào)控。85當(dāng)前85頁(yè)，總共142頁(yè)。（2）蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)使磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化的一類酶。蛋白磷酸酶與蛋白激酶相對(duì)應(yīng)，構(gòu)成蛋白質(zhì)活性的開(kāi)關(guān)系統(tǒng)。分為蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶兩大類。86當(dāng)前86頁(yè)，總共142頁(yè)。蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號(hào)PTKPTK無(wú)活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無(wú)活性活化SrcfamilyPTK無(wú)活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號(hào)抑制信號(hào)87當(dāng)前87頁(yè)，總共142頁(yè)。3.蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控結(jié)合元件

概念：

調(diào)控結(jié)合元件(modularbindingdomain)

是蛋白質(zhì)分子中的特殊結(jié)構(gòu)域，是信號(hào)分子相互識(shí)別的部位。88當(dāng)前88頁(yè)，總共142頁(yè)。SH2結(jié)構(gòu)域（srchomology2domain)：介導(dǎo)信號(hào)分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域(srchomology3domain)：

介導(dǎo)信號(hào)分子與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（Pleckstrinhomologydomain）：其功能尚未確定，可以與PIP2、PIP3等結(jié)合。PTB結(jié)構(gòu)域(proteintyrosinebindingdomain)：識(shí)別一些含磷酸酪氨酸的基序。常見(jiàn)類型：89當(dāng)前89頁(yè)，總共142頁(yè)。90當(dāng)前90頁(yè)，總共142頁(yè)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB91當(dāng)前91頁(yè)，總共142頁(yè)。特點(diǎn)：一個(gè)信號(hào)分子可含兩種以上結(jié)合元件。同一類調(diào)控結(jié)合元件可存在于多種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中。這些結(jié)構(gòu)域本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。92當(dāng)前92頁(yè)，總共142頁(yè)。（四）銜接蛋白和支架蛋白銜接蛋白（adaptorprotein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子93當(dāng)前93頁(yè)，總共142頁(yè)。銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc

CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam6894當(dāng)前94頁(yè)，總共142頁(yè)。支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合很多位于同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①

保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；③增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。95當(dāng)前95頁(yè)，總共142頁(yè)。五、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：信號(hào)分子信號(hào)分子相互作用進(jìn)行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(pathway)，交互調(diào)控(crosstalking)，形成網(wǎng)絡(luò)(network)。大分子蛋白質(zhì)小分子活性物96當(dāng)前96頁(yè)，總共142頁(yè)。

信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞的基本方式

1.小分子信使分子：濃度、細(xì)胞內(nèi)定位的改變。

2.大分子信使構(gòu)象變化化學(xué)修飾：磷酸化與去磷酸化（最主要的方式)，

GTP/GDP結(jié)合形式變化。小分子信使的變構(gòu)效應(yīng):

如cAMP的變構(gòu)效應(yīng)大分子信使的變構(gòu)作用：蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用97當(dāng)前97頁(yè)，總共142頁(yè)。3.蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改變：

轉(zhuǎn)位（translocation）4.蛋白質(zhì)分子的細(xì)胞內(nèi)水平調(diào)節(jié)：

合成與分解的變化98當(dāng)前98頁(yè)，總共142頁(yè)。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線外源信號(hào)受體小分子信使：濃度或分布變化大分子信使化學(xué)修飾蛋白質(zhì)相互作用效應(yīng)分子構(gòu)象變化細(xì)胞應(yīng)答

反應(yīng)99當(dāng)前99頁(yè)，總共142頁(yè)。第二節(jié)主要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

及其作用機(jī)制

細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)單次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的基本規(guī)律膜受體100當(dāng)前100頁(yè)，總共142頁(yè)。一、細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

受體屬轉(zhuǎn)錄因子，其鋅指結(jié)構(gòu)作為DNA結(jié)合區(qū)。沒(méi)有激素時(shí)，受體—熱休克蛋白(heatshockproteins,Hsps)形成復(fù)合物，阻止受體向細(xì)胞核移動(dòng)及與DNA的結(jié)合。激素與受體結(jié)合后，Hsps解離，形成激素—受體復(fù)合物，結(jié)合于DNA上的激素反應(yīng)元件。(hormoneresponseelement,HRE)101當(dāng)前101頁(yè)，總共142頁(yè)?！皕incfinger”structure當(dāng)前102頁(yè)，總共142頁(yè)。103當(dāng)前103頁(yè)，總共142頁(yè)。HRE:hormoneresponseelementBoundhormone-receptorcomplexcaneitherenhanceorsuppresstheexpressionofspecificgenesadjacenttoHREs.當(dāng)前104頁(yè)，總共142頁(yè)。細(xì)胞內(nèi)受體（轉(zhuǎn)錄因子）激素受體復(fù)合物DNA激素反應(yīng)元件（HRE）開(kāi)放或關(guān)閉下游基因細(xì)胞內(nèi)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程

激素基本轉(zhuǎn)錄因子熱休克蛋白105當(dāng)前105頁(yè)，總共142頁(yè)。二、離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)配體：主要為神經(jīng)遞質(zhì)作用：導(dǎo)致細(xì)胞膜電位改變舉例：乙酰膽堿受體組成：5個(gè)高度同源的亞基構(gòu)成，即α2βγδ每個(gè)亞基都是四次跨膜蛋白。乙酰膽堿的結(jié)合部位位于α亞基。106當(dāng)前106頁(yè)，總共142頁(yè)。107當(dāng)前107頁(yè)，總共142頁(yè)。三、G蛋白偶聯(lián)型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

激素

受體Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物學(xué)效應(yīng)信息傳遞基本途徑：108當(dāng)前108頁(yè)，總共142頁(yè)。激素（H）

HR

G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP受體（R）蛋白激酶A（PKA）酶或功能蛋白磷酸化生物學(xué)效應(yīng)1、cAMP-蛋白激酶A途徑109當(dāng)前109頁(yè)，總共142頁(yè)。與第二信使cAMP有關(guān)的激素激活腺苷酸環(huán)化酶（促cAMP生成

）的激素抑制腺苷酸環(huán)化酶（抑cAMP生成

）的激素促腎上腺皮質(zhì)素（ACTH）乙酰膽堿抗利尿激素(ADH)血管緊張素Ⅱβ腎上腺素α腎上腺素

降鈣素類鴉片

卵泡刺激素（FSH）生長(zhǎng)激素釋放抑制因子

黃體生成激素（LH）

甲狀旁腺素（PTH）促甲狀腺素（TSH）胰高血糖素110當(dāng)前110頁(yè)，總共142頁(yè)。如：胰高血糖素受體通過(guò)cAMP-PKA途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)111當(dāng)前111頁(yè)，總共142頁(yè)。GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細(xì)胞膜核膜對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白當(dāng)前112頁(yè)，總共142頁(yè)。ＣＣ結(jié)構(gòu)基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細(xì)胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質(zhì)cAMP應(yīng)答元件當(dāng)前113頁(yè)，總共142頁(yè)。PKA的作用

Ser/Thr殘基磷酸化對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用

cAMP應(yīng)答元件（cAMPresponseelement,CRE）

cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)（轉(zhuǎn)錄因子）對(duì)功能蛋白的調(diào)節(jié)作用114當(dāng)前114頁(yè)，總共142頁(yè)。115當(dāng)前115頁(yè)，總共142頁(yè)。2、Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑

在收縮、運(yùn)動(dòng)、分泌和分裂等復(fù)雜的生命活動(dòng)中，需要Ca2+參與，胞漿內(nèi)Ca2+濃度在10-8--10-6mol/L比細(xì)胞外Ca2+濃度（約2.5mmol/L）低得多。116當(dāng)前116頁(yè)，總共142頁(yè)。Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑HHRG蛋白PI-PLC膜上PIP2水解

R

DAG蛋白激酶C(PKC)

生物學(xué)效應(yīng)

IP3胞內(nèi)Ca2+升高

CaM

117當(dāng)前117頁(yè)，總共142頁(yè)。當(dāng)前118頁(yè)，總共142頁(yè)。如：血管緊張素II受體通過(guò)PLC-IP3/DAG-PKC通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)119當(dāng)前119頁(yè)，總共142頁(yè)。四、單次跨膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

1.鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2.受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

3.非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑4.絲/蘇氨酸蛋白激酶受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

120當(dāng)前120頁(yè)，總共142頁(yè)。1.鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使有關(guān)蛋白Ser/Thr殘基磷酸化而發(fā)揮生物學(xué)作用。此途徑多存在于心血管系統(tǒng)與腦組織內(nèi)121當(dāng)前121頁(yè)，總共142頁(yè)。1.鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ＮＯ激活胞漿可溶性ＧＣ心鈉素腦鈉素激活膜結(jié)合性ＧＣGTPcGMP激活PKG磷酸化靶蛋白引起血管舒張等生物學(xué)效應(yīng)當(dāng)前122頁(yè)，總共142頁(yè)。

cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），