藥物磷脂復(fù)合物的鑒別

藥物磷脂復(fù)合物的鑒別第一頁，共四十六頁，2022年，8月28日

環(huán)糊精結(jié)構(gòu)與性質(zhì)包合影響因素考察及制備包合物鑒定包合物應(yīng)用β-環(huán)糊精衍生物β-環(huán)糊精衍生物應(yīng)用第二頁，共四十六頁，2022年，8月28日一、環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)環(huán)糊精是由6,7,8個葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成的環(huán)狀化合物，分別稱為α，β，γ-環(huán)糊精，較為常用的是β-環(huán)糊精。第三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

第四頁，共四十六頁，2022年，8月28日

項目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單體數(shù)678Mr97311361297分子空洞內(nèi)徑0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空洞體積17.6nm34.6nm51.0nm溶解度（g/L)14518.5232結(jié)晶形狀（水中得到）針狀棱柱狀棱柱狀第五頁，共四十六頁，2022年，8月28日

第六頁，共四十六頁，2022年，8月28日

三種CYD的空洞內(nèi)徑及物理性質(zhì)有很大差別。以β-CYD空洞大小適中，水中溶解度最小18.5g/L，最易從水中析出結(jié)晶，隨著水中溫度升高溶解度增大，這些性質(zhì)為β-CYD包合物制備提供有利條件。第七頁，共四十六頁，2022年，8月28日可與環(huán)糊精形成固體包合物用于

口服劑型的有機物化合物結(jié)構(gòu)中原子數(shù)大于5個（）?；衔镌谒械娜芙舛刃∮?0mg/ml。化合物的熔點小于250℃?；衔锏某憝h(huán)小于5個?；衔锏姆肿恿吭?00400之間。第八頁，共四十六頁，2022年，8月28日二、環(huán)糊精包合物的制備方法

1.飽和水溶液法①將CYD制成飽和水溶液，加入客分子藥物，對于水中不溶的藥物，可加少量適當溶劑溶解后，攪拌混合30分鐘以上，使客分子藥物被包合，但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液中，可加一種有機溶劑，使析出沉淀。將析出的包合物過濾，再用適當?shù)娜軇┫磧?、干燥，即得穩(wěn)定的包合物。②包合揮發(fā)油時，若由水蒸汽蒸餾所得，可將揮發(fā)油蒸餾液直接加入β-CYD制成飽和溶液，再攪拌混合如①法制成包合物。第九頁，共四十六頁，2022年，8月28日

2.超聲波法將CYD飽和水溶液加入客分子藥物溶解，混合后立即用超聲波破碎儀或超聲波清洗機，選擇合適的強度，超聲適當時間，將析出沉淀如1法處理得包合物。第十頁，共四十六頁，2022年，8月28日

3.研磨法取CYD加入2~5倍量水研勻，加入客分子藥物置研磨機中充分混合研磨成糊狀，低溫干燥后用適當溶劑洗凈，再干燥，即得包合物。第十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日

4.冷凍干燥法如制得的包合物易溶于水，不易析出結(jié)晶沉淀，或在加熱干燥時易分解、變色，可用冷凍干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。第十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日

5.噴霧干燥法如制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)又較穩(wěn)定，可用噴霧干燥法制備包合物，干燥溫度高，受熱時間短，產(chǎn)率高。第十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

6.溶液-攪拌法

γ-CYD在水中溶解度較大，則可在未飽和的γ-CYD溶液中，加入客分子藥物，在攪拌過程中形成微晶，過濾，干燥即得。第十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日三、影響包合工藝的因素分子結(jié)構(gòu)及大小投料比例的選擇包合方法的選擇包合溫度攪拌速度及時間第十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日

分子結(jié)構(gòu)及大小客分子的大小、分子形狀應(yīng)與主分子提供的空間相適應(yīng)。若客分子小，選擇的主分子較大，包合力弱，客分子可自由進出洞穴；若客分子太大，只有側(cè)鏈進入空洞，包合力也弱，均不易形成穩(wěn)定的包合物。只有主、客分子大小適合時，主客分子間隙小，產(chǎn)生足夠強度的VanderWaals力，則穩(wěn)定的包合物形成。第十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日

投料比例選擇大多數(shù)CYD包合物組成摩爾比為1：1形成穩(wěn)定的單分子包合物。但體積大的客分子比較復(fù)雜，當主分子CYD用量不合適時，可使包合物不易形成。第十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日四、環(huán)糊精包合物的鑒定溶解度法薄層色譜法X射線粉末衍射法熱分析法核磁共振法紫外可見分光光度法熒光光譜法紅外分光光度法圓二色譜法第十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日例子：苯佐卡因-β-CYD包合物

苯佐卡因是局麻藥，由于極微溶于水，吸收差，起效慢，且易氧化變色而失效，故用β-CYD包合，以增加溶解度和穩(wěn)定性。第十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日

包合方法的選擇對飽和水溶液法、超聲波法和研磨法進行比較。通過比較制得的包合物中藥物含量和包合物產(chǎn)率，綜合考慮，選擇用飽和水溶液法。第二十頁，共四十六頁，2022年，8月28日

影響因素考察最佳投料比選擇以一系列不同投料比，用飽和水溶液法包合，結(jié)果以苯佐卡因：β-CYD=1：2摩爾比的投料較合適。第二十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日

攪拌時間的選擇用飽和水溶液法，1：2投料，攪拌4、5、10、15小時，結(jié)果表明以攪拌5小時為好。第二十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日

包合物的物相鑒定用X-射線衍射法，分別作苯佐卡因、β-CYD、苯佐卡因與β-CYD混合物和包合物的圖譜。由于包合物衍射峰完全不同于以上三種物質(zhì)的衍射峰，是全新的譜形，說明苯佐卡因與β-CYD已形成新的物相。第二十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

溶解度的比較在電磁攪拌下，分別將苯佐卡因及包合物加入水中，攪拌一定時間（25℃）使達到平衡，過濾，測濾液含量，溶解度由0.1%增至0.178%（w/v)，表示包合物形成。第二十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日

穩(wěn)定性研究結(jié)果表明，包合物溶液中的苯佐卡因比苯佐卡因溶液穩(wěn)定，二者都符合一級動力學(xué)規(guī)律。第二十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日五、包合物的穩(wěn)定常數(shù)的測定在不同濃度的環(huán)糊精水溶液中，加入稱定的過量客體化合物，在一定的溫度下連續(xù)攪拌至溶液中的包合物達到穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，隨后濾除溶液中剩余的客體化合物，并測定水溶液中客體化合物的溶解量。第二十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日

以客體化合物溶解度對不同物質(zhì)量濃度的環(huán)糊精作圖，繪出溶解度曲線，此曲線的上升部分為直線。

K=斜率/截距（1-斜率）第二十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日包合作用的熱力學(xué)參數(shù)測定

△Gθ=－RTlnK

lnK=－△Hθ/RT+△Sθ/R

測得不同溫度下的包合物穩(wěn)定常數(shù)K，以lnK對1/T回歸得線性方程，△Hθ=－斜率×R△Sθ=截距×R第二十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日六、環(huán)糊精包合物的應(yīng)用增加藥物溶解度增加藥物溶解度有利于藥物制劑的制備，而且藥物被包合后呈分子狀態(tài)，吸收快，提高了生物利用度。第二十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日

液體藥物粉末化與防揮發(fā)中藥中含有的多種揮發(fā)性成分，特別是揮發(fā)油，通常是有效成分，一般不易溶于水，穩(wěn)定性差。環(huán)糊精包合后藥物在生產(chǎn)過程中就不易揮發(fā)損失。第三十頁，共四十六頁，2022年，8月28日

增加藥物穩(wěn)定性藥物被環(huán)糊精包合后，使藥物免受光、氧、熱及水解的影響，延長藥效和貯藏期。第三十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日

掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性藥物中有的具有不良臭味、苦味、澀味，甚至有些具有較強的刺激性，影響制劑的應(yīng)用。藥物包合后可掩蓋不良臭味，降低刺激性。第三十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日

改變藥物的釋放速度包合物中藥物解離速度快慢取決于包合物的穩(wěn)定常數(shù)。用穩(wěn)定常數(shù)小、溶解性好的γ-CYD，藥物釋放速度加快；用穩(wěn)定常數(shù)大、溶解度小的β-CYD，藥物緩慢釋放。第三十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日七、β-環(huán)糊精的衍生物烷基化β-CD衍生物

2，6-二甲基-β-CD(DM-β-CD)

不定位甲基化-β-CD(RM-β-CD)3-甲基-β-CD(3-M-β-CD)2，3，6-三甲基-β-CD(TM-β-CD)2，6-二乙基-β-CD(DE-B-CD)2，3，6-三乙基-β-CD(TM-β-CD)第三十四頁，共四十六頁，2022年，8月28日

羥烷基化β-CD衍生物

2-羥丙基-β-CD(HP-β-CD)2-羥乙基-β-CD(HE-β-CD)3-羥丙基-β-CD(3-HP-β-CD)2,3-二羥丙基-β-CD(DHP-β-CD)

第三十五頁，共四十六頁，2022年，8月28日

支鏈β-CD衍生物

6-葡萄糖基-β-CD(G1-β-CD)6-麥芽糖基-β-CD(G2-β-CD)2，6-二麥芽糖基-β-CD((G2)2-β-CD)第三十六頁，共四十六頁，2022年，8月28日

?；?CD衍生物

2，3-二己酰-β-CD(DHA-β-CD)2，3，6-三己酰-β-CD(THA-β-CD)2，3，6-三丁酰-β-CD(TBA-β-CD)2，3，6-三丙酰-β-CD(TPA-β-CD)2，3，6-三乙酰-β-CD(TA-β-CD)第三十七頁，共四十六頁，2022年，8月28日

羧基β-CD衍生物

6-羧甲基-β-CD(CM-β-CD)β-CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物

2，3，6-硫酸鈉或氫-β-CD(S-β-CD)2，3，6-丁磺基鈉或氫-β-CD(SBE-β-CD)第三十八頁，共四十六頁，2022年，8月28日

親水性β-環(huán)糊精衍生物甲基-β-CYD2,6-二甲基

-β-CYD（DM-β-CYD)2,3,6-三甲基-β-CYD（TM-β-CYD)3-甲基-β-CYD（3-M-β-CYD）羥丙基-β-CYD2-羥丙基-β-CYD（HP-β-CYD)2,3-二羥丙基-β-CYD（D-HP-β-CYD）第三十九頁，共四十六頁，2022年，8月28日

糖基-β-CYD6-葡萄糖基-β-CYD（G1-β-CYD）6-麥芽糖基-β-CYD（G2-β-CYD）2，6-二麥芽糖基-β-CYD（（G2）2-β-CYD）羥乙基-β-CYD2-羥乙基-β-CYD（HE-β-CYD）第四十頁，共四十六頁，2022年，8月28日

疏水性β-環(huán)糊精衍生物乙基-β-CYD2，6-二乙基-β-CYD（DE-β-CYD)2,3,6-三乙基-β-CYD(TE-β-CYD)第四十一頁，共四十六頁，2022年，8月28日β-環(huán)糊精衍生物的安全性與天然環(huán)糊精相比，溶血活性順序如下：二甲基-環(huán)糊精>三甲基-環(huán)糊精>支鏈-環(huán)糊精>-環(huán)糊精>羥丙基-環(huán)糊精>羥乙基-環(huán)糊精。第四十二頁，共四十六頁，2022年，8月28日β-CYD衍生物在藥劑學(xué)上的應(yīng)用增加藥物的溶解度提高藥物的穩(wěn)定性促進藥物吸收，減輕藥物對機體的刺激作為藥物的載體提高藥物的生物利用度降低藥物毒副作用第四十三頁，共四十六頁，2022年，8月28日

1.在口服制劑中作為控制藥物釋放的載體口服制劑需要根據(jù)其治療目的和藥理活性控制其釋放的時間和速率，親水性和疏水性的CD衍生物分別用于速釋、緩釋制劑中。第四十四