f-富馬酸替諾福吡呋酯片說明書

核苷類似物（包括富馬酸替諾福二吡呋酯片）與其它抗逆轉(zhuǎn) 治療（包括富馬酸替諾福二吡呋酯片）的HBV 治療（包括富馬酸替諾福二吡呋酯片）的患者，應(yīng)在至少數(shù)月的臨 TenofovirDisoproxilFumarate漢語拼音：FumasuanTinuofuwei’erbifuzhi1使用富馬酸替諾福二吡呋酯開始治療HIV-1時，應(yīng)考慮以下幾點：艾維雷/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福二吡呋酯 次次72Fanconi綜合征）的發(fā)生，并已有導(dǎo)致骨骼異常的（有時導(dǎo)致骨折）。推薦服用本品者進(jìn)行腎富馬酸替諾福二吡呋酯與其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)用時，有接近三分之一的患者可能發(fā)生不義如下：非常常見（≥1/10），常見（≥1/100，＜1/10），不常見（≥1/100,1/100）， 呼吸、胸和縱隔：呼吸；酐升高、急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質(zhì)性腎炎（包括急例）；軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥?！究赡苁?。在有已知肝險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意；然而，在沒有已知的患者中也曾經(jīng)有病例報告。任何患者的臨床或結(jié)果如果提示有乳酸性酸替諾福二吡呋酯治療。對HBV但中斷富馬酸替諾福二吡呋酯治療的患者必須嚴(yán)密監(jiān)測，包括臨床及隨訪在停止治療后還要持續(xù)至少幾個月的時間。如果條件適當(dāng)，可以準(zhǔn)許患者重新開始抗治療。告，包括出現(xiàn)急性腎衰和Fanconi綜合征（腎小管損傷伴嚴(yán)重低磷酸血癥）的病例。建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福二吡呋酯治療期間臨適當(dāng)時對所有患者進(jìn)行良的患者，應(yīng)定期監(jiān)測計算出的肌酐清除率和磷。艾維雷/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福二吡呋酯，用于HBV和HIV-1合并患者。與富馬酸替諾福二吡呋酯聯(lián)合給藥時，去羥肌酐緩釋片或腸溶制劑的最大濃度(Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積(AUC)（參見表）羥肌酐濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌酐有關(guān)的不良，包括胰腺炎和外周神經(jīng)病變。在接受替諾福去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4+細(xì)胞計數(shù)下降在體重＞60kg的患者中，與富馬酸替諾福二吡呋酯聯(lián)用時，去羥肌酐的劑量應(yīng)當(dāng)減至250mg。在體重＜60kg的成人或兒童患者中，目前還沒有去羥肌酐劑量調(diào)整建議的數(shù)據(jù)。聯(lián)合給藥脂肪）同時給藥。去羥肌酐緩釋片與富馬酸替諾福二吡呋酯應(yīng)當(dāng)在空腹?fàn)顟B(tài)下聯(lián)合給藥。小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福的 度增高。此類藥物包括但不限于阿德福酯、西多福、阿昔洛、萬乃洛、更昔洛纈更昔洛。 和洛匹那/利托那可使替諾福濃度增加。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。在接受洛匹那/利托那富馬酸替諾福二吡呋酯的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其與富馬酸替諾福二吡呋酯相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與富馬酸替諾福二吡呋酯相關(guān)的不良的患者中，應(yīng)當(dāng)停用富馬酸替諾福二吡呋酯。建議阿扎那300mg與利托那100mg同時給藥。如果沒有利托那，阿扎那不應(yīng)與與富馬酸替諾福二吡呋酯聯(lián)合給藥。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受過富馬酸替諾福二吡呋酯治療的HIV成人患者中，腰椎和髖至第144周，下降保持穩(wěn)定。并有患者報告了臨相關(guān)的骨折（手指和腳趾除外）。此外，富馬酸替諾福二吡呋酯組中骨代謝的生化標(biāo)記物（骨特異性堿性磷酸酶、降鈣素、羧基端肽、尿氨基端肽）顯著升高，提示骨轉(zhuǎn)化增加。富馬酸替諾福二吡呋酯組中甲狀旁曾經(jīng)過與使用富馬酸替諾福二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關(guān)）病例胖、項背脂肪增加（水牛背）的機(jī)制和長期目前未明確。因果關(guān)系尚未確立。接受包括富馬酸替諾福二吡呋酯在內(nèi)抗反轉(zhuǎn)錄聯(lián)合治療的HIV患者中，曾經(jīng)報告綜合征）的報告，然而，發(fā)病的時間樣化，也可能在開始治療后數(shù)個月內(nèi)發(fā)生。或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的藥物治療方案總體上有效性較弱。尤其應(yīng)考慮到已有早期學(xué)失敗和高耐藥性替代妊娠分級B類：顯示沒有表明因為替諾福造成力受損害或?qū)ε咛ビ?。然而，沒有在妊娠婦女中進(jìn)應(yīng)使用富馬酸替諾福二吡呋酯，除非十分需要。哺乳婦女：疾病控制和預(yù)防中心建議，HIV的婦女不應(yīng)以喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV的風(fēng)險。在大鼠中進(jìn)行的研究證明替諾福被分泌到中。在人類中，取自產(chǎn)后一周內(nèi)的五名HIV-1婦女的乳液樣本顯示，有少量替諾福被分泌到人。這種暴所以母親如果正在接受富馬酸替諾福二吡呋酯治療，應(yīng)當(dāng)要求她們不要以喂養(yǎng)。底物的代謝中觀察到小幅度（6%）替諾福主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結(jié)合的方式被清除。富馬酸替諾福二吡呋酯與能夠?qū)е履I功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物聯(lián)合用藥，能夠使替諾福的 高和/或使其他經(jīng)腎臟清除的藥物濃度增高。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加替諾福的在健康中，通過與阿扎那、去羥肌酐、依非倫、恩曲他濱、茚地那、、洛匹那/利托那、、奈非那、口服、利巴林、沙奎那/利托那他克莫司34總結(jié)了合用藥物對替諾福藥代動力學(xué)的影響以及富馬酸替諾福二吡呋酯對合用藥物藥代動力學(xué)的影響。400mgCmax和AUC250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福二吡呋酯聯(lián)合用藥時，對去羥肌酐的全身水平與空腹?fàn)顟B(tài)下400mg腸溶膠（90%300810阿扎那400114（8（21（1540025040017依非6001天 80037（315027洛匹那400/100次14（25（371250214沙奎那1000/10014（16患者接受富馬酸替諾福二吡呋酯300mg每天一次NCREYATAZ?酸替諾福二吡呋酯后，穩(wěn)定狀態(tài)下替諾福的藥代動力學(xué)和先前研究中所觀察到的相似，表明這些藥物和富馬酸替諾福二吡呋酯之間不存在有臨床意義的藥物相互作用。N（90%3008（110阿扎那400114（27（30（48阿扎那阿扎那/利托那300/100142（50（42（46依非6001天 （128003天（3015027（34洛匹那/利托那400/100每214440–110114M81250214口服）7利巴600洛匹那/利托那1000/100每214（6（12（23（30.05mg/kg次x7（1NAREYATAZ在HIV患者中，將替諾福DF加入阿扎那300mg＋利托那100mg，結(jié)果顯示阿扎那的AUC和Cmin值分別比阿扎那400mg單用時所觀測值高2.3倍和4倍因為預(yù)計不會出現(xiàn)臨床相關(guān)的AUC和Cmin增加，所以富馬酸替諾福酯和以利托那增強的沙奎那聯(lián)合用藥時，無須調(diào)整劑量。 呋酯的給藥方法2N400mg百分比（90%可信區(qū)間）340017給藥后1小時（11（31400（25（31400（41（44250（22250（0250（39（23告。更高劑量可能產(chǎn)生的影響尚不清楚。單次給藥后，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福給藥劑量的10%作用機(jī)制：富馬酸替諾福酯是一種一磷酸腺苷的開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物。富馬酸替諾福二吡呋酯首先需要經(jīng)二酯的水解轉(zhuǎn)化為替諾福，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶和HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福對哺乳動物DNADNADNA。 活性：在淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周巴細(xì)胞中評估了替諾福 和臨床分離HIV-1抗活性。替諾福的EC50（50%有效濃度值在0.04M至8.5M之間。在替諾福與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡、去羥基苷、 齊多夫定）、非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉定、依非倫、奈拉平）、蛋白酶抑制劑（安普至2.2M），對HIV-2有因株而異的活性（EC50值范圍為：1.6M至5.5～4.9M）。轉(zhuǎn)錄酶都出現(xiàn)K65R取代，對替諾福的敏感性降低了2–4倍。在對未接受過治療的患者進(jìn)行的研究中（富馬酸替諾福二吡呋酯+ 倫），對144周內(nèi)學(xué)失敗受患中分離的 分析結(jié)果顯 耐藥有關(guān)的取代最為常見，兩個治療組之間沒有差異。在所分析的患者 二吡呋酯組中K65R突變的發(fā)生率為8/47（17%），司他夫定組為2/49（4%）。馬酸替諾福二吡呋酯組144周內(nèi)出現(xiàn)K65R的8名患者中，有7名發(fā)生在治療的前48周內(nèi)，另1名發(fā)生在第96周。該研究中沒有發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致對富馬酸替諾福二吡呋酯耐藥的突變。 HIV進(jìn)行了 酯+恩曲他濱組發(fā)生頻率為2/19，在齊多夫定/ 組為7/22（32%）。在持續(xù)144周的研究中，使用標(biāo)準(zhǔn)的型分析，沒有在患者的HIV中檢測到K65R突變。在該治療方案延長用藥期，沒有足夠數(shù)據(jù)對其間發(fā)生的K65R突變進(jìn)行評估。變在一些接受阿巴卡、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離株對恩曲他濱和的敏感性下降。因此，在攜有K65R突變的患203種與齊多夫定相關(guān)的反轉(zhuǎn)錄酶突變（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的患者中分離出的HIV-1株顯示，對替諾福的敏感性下降了3.1倍。反轉(zhuǎn)錄酶中含有T69S雙插入突變的多核苷耐藥HIV-1對替諾福在對接受過治療的患者進(jìn)行的研究中（（SBT）與安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)背景治療），第96周期間接受富馬酸替諾福二吡呋酯治療發(fā)生學(xué)失敗的患者有14/304（5%），對替諾福的敏感性下降超過1.4倍（中位值為2.7倍）。對在基線和失敗時分離出的株進(jìn)行型分析的結(jié)果表明，HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶中出現(xiàn)了K65R突變。酸替諾福二吡呋酯的學(xué)反應(yīng)。在這些臨床試驗中，94%接受評價參與者的基線HIV-1分離株表達(dá)了至少一種核苷反轉(zhuǎn)突變。在亞型研究中，受試者學(xué)反應(yīng)與總體研究結(jié)果相似。所以沒有進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗。富馬酸替諾福二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關(guān)的突變呈現(xiàn)不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數(shù)目相關(guān)。接受富馬酸替諾福二吡呋酯治療、出現(xiàn)3種或以上齊多夫定耐藥相關(guān)突變（包含了M41L或L210W反轉(zhuǎn)錄酶突變）的HIV-1患者對T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現(xiàn)，似乎不影響對富馬酸替諾福二吡呋酯治療的應(yīng)答。在試驗方案規(guī)定的分析中，出現(xiàn)與阿巴卡/恩曲他濱/耐藥相關(guān)的M184V突變的HIV-1患者對富馬酸替諾福二吡呋酯的 學(xué)應(yīng)答沒有降低。在有與齊多夫定耐藥相關(guān)突變的RNA反應(yīng)在第48周期間持續(xù)存在。毒對富馬酸替諾福二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福二吡呋酯治療的應(yīng)答之間存在相關(guān)性。表表按照基線富馬酸替諾福二吡呋酯的敏感性總結(jié)了HIV-1RNA的應(yīng)答。表6 療）1HIV-1RNA3-0.74>1且-0.56>3且-0.3-0.1224HIV-1RNA（DAVG24）log10拷貝/mL替諾福富馬酸替諾福二吡呋酯，出現(xiàn)了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度降低。骨毒性的潛在機(jī)制未知。尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2–20的水平（AUC）在小鼠和大鼠中進(jìn)行了富馬酸替諾福二吡呋酯的長期口服性研究，水平最高大約為HIV治療劑量的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。在雌性小鼠中的高劑量水平下，給藥結(jié)果為。果表明富馬酸替諾福二吡呋酯對能力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均無影響。然而，在雌性大鼠中出現(xiàn)周期的改變。在健康和HIV-1者中評價了富馬酸替諾福二吡呋酯的藥代動力學(xué)。這些人群中替諾福的藥代動力學(xué)相似。吸收：富馬酸替諾福二吡呋酯是活性成分替諾福的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬Cmax和AUC值分別是29690ng/mL和2287685ng·小時/mL。食物對口服吸收的影響：在進(jìn)食高脂肪餐（~700–1000kcal，含40%–50%的脂肪）后，口服富馬酸替諾福二吡呋酯300mg，口服生物利用度增加，替諾福AUC0-增加約40%，Cmax增加約14%。然而富馬酸替諾福二吡呋酯和清淡食物一起給藥時，與空腹給藥相比，對替諾福的藥代動力學(xué)沒有顯著影響。食物使替諾福到達(dá)Cmax的時間延遲了大約1小時。在進(jìn)食狀態(tài)下，不控制食物的成分，富馬酸替諾福二吡呋酯300mg每天一次，多次給藥后替諾福的Cmax和AUC分別是0.330.12g/mL和3.321.37g?hr/mL。分布：在替諾福濃度范圍0.01～25g/mL之間，其在體外與人血漿或蛋白的體內(nèi)結(jié)合率分別小于0.7%和7.