臨床流行病學(xué)：診斷與篩檢試驗(yàn)

1診斷與篩檢試驗(yàn)2篩檢（screening）描述性研究的一個(gè)組成部分，屬觀察性研究范疇。診斷試驗(yàn)的主要目的是診斷，也用于療效評(píng)價(jià)、副反應(yīng)監(jiān)測(cè)；一個(gè)試驗(yàn)既可以是診斷試驗(yàn)也可以是篩檢試驗(yàn)3篩檢（Screening）

通過快速的檢驗(yàn)、檢查或其它措施，將可能有病但表面上健康的人，同那些可能無病的人區(qū)分開來。篩檢試驗(yàn)不是診斷試驗(yàn)，僅是一種初步檢查，對(duì)篩檢試驗(yàn)陽性者或可疑陽性者，必須進(jìn)行進(jìn)一步確診，以便對(duì)確診病人采取必要的措施。

4篩檢（Screening）

通過快速的檢驗(yàn)、檢查或其它措施，將可能有病但表面上健康的人，同那些可能無病的人區(qū)分開來。篩檢試驗(yàn)不是診斷試驗(yàn)，僅是一種初步檢查，對(duì)篩檢試驗(yàn)陽性者或可疑陽性者，必須進(jìn)行進(jìn)一步確診，以便對(duì)確診病人采取必要的措施。

5診斷試驗(yàn)（diagnostictest）為病人做出診斷所應(yīng)用的各種實(shí)驗(yàn)室檢查、醫(yī)療儀器檢查及其他方法稱診斷試驗(yàn)。包括實(shí)驗(yàn)室檢查，也包括放射線、B超等物理檢查以及體檢等。6篩檢試驗(yàn)診斷試驗(yàn)治療疾病預(yù)防再次篩檢試驗(yàn)陰性無病者試驗(yàn)陽性無病者試驗(yàn)陽性確診患該病圖1疾病篩檢流程示意圖7篩檢應(yīng)用原則與條件

被篩檢的疾病和人群篩檢的條件和設(shè)備篩檢的干預(yù)和隨訪篩檢的社會(huì)倫理8篩檢應(yīng)用原則當(dāng)前重大的衛(wèi)生問題有可供識(shí)別的檢查與測(cè)量的標(biāo)志對(duì)疾病的自然史有足夠的了解篩檢試驗(yàn)快速、簡便、準(zhǔn)確、可靠、可行、安全、經(jīng)濟(jì)、群眾易于接受發(fā)現(xiàn)病人及高危人群能進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)和治療9篩檢應(yīng)用原則具備條件有連續(xù)而完整的篩檢計(jì)劃好的收益目標(biāo)人群接受，并可從生理、心理和社會(huì)生活等方面獲益。對(duì)人群不應(yīng)產(chǎn)生負(fù)面影響，篩檢者及其篩檢結(jié)果的保密措施10篩檢/診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)基本步驟金標(biāo)準(zhǔn)的確定研究對(duì)象的選擇樣本含量的估計(jì)資料的整理評(píng)價(jià)指標(biāo)的分析偏倚的控制11確定金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)(goldstandard)/標(biāo)準(zhǔn)診斷(standarddiagnosis)指目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷某種疾病最準(zhǔn)確的方法。金標(biāo)準(zhǔn)能正確區(qū)分研究對(duì)象是否患病病理學(xué)檢查、手術(shù)、尸體解剖、特殊的影像學(xué)診斷以及微生物學(xué)培養(yǎng)、生物學(xué)標(biāo)志檢測(cè)12

確定研究對(duì)象

病例組：金標(biāo)準(zhǔn)確診病例臨床類型:輕、中、重型，早、中、晚期非病例組或?qū)φ战M：未患所研究疾病未患研究疾病的健康人其它無關(guān)疾病病例研究對(duì)象來源社區(qū)

醫(yī)院13

估計(jì)樣本含量影響樣本大小的因素１．顯著性水平αα值越小，樣本含量越大，一般取α＝0.05。２．容許誤差δδ越小，樣本含量越大δ越大，樣本含量越小δ一般在0.05～0.10。３．靈敏度或特異度的估計(jì)值：∝50%時(shí)，樣本量最大病例組樣本含量由靈敏度估計(jì)，對(duì)照組樣本含量由特異度估計(jì)。14樣本含量的計(jì)算

樣本含量的估計(jì)可以采用率的抽樣調(diào)查時(shí)的樣本含量估計(jì)的公式，即

n

為樣本含量；為正態(tài)分布累計(jì)概率等于α/2時(shí)的u值，一般取α=0.05,u0.05=1.96；為容許誤差；

p為待評(píng)價(jià)方法的靈敏度或特異度的估計(jì)值。15例：一項(xiàng)以靜脈造影為“金標(biāo)準(zhǔn)”評(píng)價(jià)腿部掃描篩檢下肢深部靜脈栓塞的研究，據(jù)查閱文獻(xiàn)腿部掃描方法的靈敏度為50%，特異度為90%，規(guī)定α＝0.05，δ=0.05，估計(jì)病例組和非病例組的樣本含量。病例組樣本量：

n=(1.96/0.05)2×(1—0.50）×0.50=384.16非病例組樣本量：

n=(1.96/0.05)2×（1—0.90）×0.90=138.3016篩檢試驗(yàn)的評(píng)價(jià)真實(shí)性（validity）可靠性（reliability）收益（yield）17真實(shí)性（validity）指測(cè)量值與實(shí)際值的符合程度，即測(cè)量值與真值（truevalue）的接近程度。在篩檢/診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)中，真實(shí)性是指待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的測(cè)量結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”測(cè)量結(jié)果的吻合程度。真實(shí)性是強(qiáng)調(diào)將患者和正常人正確區(qū)分開的能力18試驗(yàn)評(píng)價(jià)整理表（一）評(píng)價(jià)指標(biāo)試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病例對(duì)照陽性A（真陽性）B（假陽性）A+B陰性C（假陰性）D（真陰性）C+D合計(jì)A+CB+DN19１．靈敏度

靈敏度（sensitivity）又稱敏感度，是指按“金標(biāo)準(zhǔn)”確診的病人中試驗(yàn)陽性或異常人數(shù)所占的比例。靈敏度=A/(A+C)×100%靈敏度又稱為真陽性率（truepositiverate），它表示篩檢/診斷試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際有病的病人正確地判為患者的能力。20２．特異度

特異度（specificity）是指按“金標(biāo)準(zhǔn)”確定的非病人中試驗(yàn)陰性或正常人數(shù)所占的比例。特異度=D/(B+D)×100%特異度又稱為真陰性率（truenegativerate），它表示篩檢/診斷試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際無病的人正確地判為非患者的能力。21３．假陰性率（falsenegativerate）又稱漏診率，指按“金標(biāo)準(zhǔn)”確定的病人中試驗(yàn)檢查為陰性或正常的人數(shù)所占的比例。

假陰性率=C/(A+C)×100%

假陰性率與靈敏度之和為１假陰性率＝１－靈敏度。22４．假陽性率（falsepositiverate）

又稱誤診率，指按“金標(biāo)準(zhǔn)”確定的非病人中試驗(yàn)檢查為陽性或異常的人數(shù)所占的比例。

假陽性率=B/(B+D)×100%假陽性率與特異度之和為１假陽性率＝１－特異度。235.約登指數(shù)（Youden’sindex）

正確診斷指數(shù)約登指數(shù)=靈敏度＋特異度－１

=[A/(A+C)+D/(B+D)]-1

指數(shù)范圍從０～１，約登指數(shù)越接近于１，篩檢試驗(yàn)的真實(shí)性越好，反之越差。約登指數(shù)表示試驗(yàn)?zāi)軌蛘_地判斷病人和非病人的能力。24６．一致性

分為粗一致性（crudeagreement）和調(diào)整一致性(adjustedagreement)，下式計(jì)算：粗一致性=(A+D)/(A+B+C+D)調(diào)整一致性=[A/(A+C)+A/(A+B)+D/(C+D)+D/(B+D)]/4粗一致性和調(diào)整一致性說明試驗(yàn)陽性與陰性結(jié)果均正確的百分比。表示篩檢試驗(yàn)的真實(shí)性。25例１.７０例糖尿病患者及５１０例正常人在口服葡萄糖２小時(shí)后進(jìn)行血糖試驗(yàn)，若以血糖≥１1０mg/100ml為陽性標(biāo)準(zhǔn)，其檢測(cè)結(jié)果如表1，用上述指標(biāo)對(duì)此篩檢試驗(yàn)的真實(shí)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

表1.糖尿病的篩檢試驗(yàn)篩檢試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病人非病人陽性62162224（真陽性）（假陽性）陰性8348356（假陰性）（真陰性）26靈敏度＝62/(62+8)×100%＝88.57%特異度＝348/（162+348）×100%＝68.24%假陰性率＝8/（62+8）×100%＝11.43%假陽性率＝162／(162+348)×100%＝31.76%約登指數(shù)＝88.57%＋68.24%－1＝0.57粗一致性＝(62+348)/(62+162+8+348)×100%＝80.39%調(diào)整一致性＝[(62/(62+162)+62/(62+8)+348/(8+348)+348/(162+348)]/4×100﹪=70.56﹪

該血糖測(cè)試的真實(shí)性有待改善，受特異度偏低的影響較大。從各項(xiàng)指標(biāo)來看，靈敏度較好，但特異度較低，假陽性率較高（誤診率較高），約登指數(shù)、一致性和偏低。27選擇適宜的靈敏度與特異度１．陽性界值與靈敏度和特異度的關(guān)系理想的篩檢試驗(yàn)應(yīng)是靈敏度和特異度均為100%的試驗(yàn)方法。希望病人和正常人的生理參數(shù)能夠完全分開實(shí)際情況一般來講，以計(jì)量資料性質(zhì)的指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量時(shí)，病人和正常人的參數(shù)范圍常相互交叉、重疊。28Ａ．理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布Ｂ．現(xiàn)實(shí)的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布29

在糖尿病的篩檢中，如以餐后２小時(shí)血糖作為篩檢試驗(yàn)，所確定的血糖陽性界值的高低直接影響篩檢試驗(yàn)的真實(shí)性，如下圖所示。30采用不同血糖陽性界值所致假陽性和假陰性

31

２．選擇原則如果篩檢試驗(yàn)的測(cè)量值是連續(xù)性分布，其篩檢試驗(yàn)的靈敏度和特異度是隨著篩檢試驗(yàn)的陽性界值的不同而變化的。

血糖試驗(yàn)不同血糖水平陽性界值的靈敏度和特異度

血糖水平靈敏度特異度血糖水平靈敏度特異度（mg/100ml）（﹪）（﹪）（mg/100ml）（﹪）（﹪）

80100.01.215064.396.19098.67.316055.798.610097.125.317052.999.611092.948.418050.099.812088.668.219044.399.813081.482.420037.1100.014074.391.2降低降低增加增加32（１）選擇高靈敏度篩檢/診斷試驗(yàn)，目的是盡可能發(fā)現(xiàn)可疑病人。某種疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷將使病人獲得有效治療和康復(fù)，漏診或延誤診斷將會(huì)造成嚴(yán)重后果。（２）選擇高特異度篩檢/診斷試驗(yàn)，避免誤診。

①誤診將會(huì)對(duì)病人造成嚴(yán)重的心理、生理和經(jīng)濟(jì)上的影響。②對(duì)某種疾病的診斷持懷疑態(tài)度，需確定診斷。（３）選擇靈敏度和特異度均較高的篩檢/診斷試驗(yàn)

如果某種疾病漏診和誤診同等重要，應(yīng)將試驗(yàn)陽性界值定在靈敏度和特異度均較高的位置。33可靠性（reliability）又稱信度，一致性或重復(fù)性，是指在相同條件下重復(fù)試驗(yàn)獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度可靠性是指某一試驗(yàn)方法重復(fù)測(cè)量同一受試者時(shí)所獲結(jié)果的一致性，重復(fù)測(cè)量獲得相同結(jié)果的可能性34（一）評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是用來分析對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行觀察及測(cè)量時(shí)所出現(xiàn)的差異的大小。１．標(biāo)準(zhǔn)差與變異系數(shù)通常計(jì)量資料用標(biāo)準(zhǔn)差與變異系數(shù)來分析，也可用復(fù)測(cè)相關(guān)系數(shù)和積差相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析。

２．符合率與Kappa值對(duì)于計(jì)數(shù)資料可用符合率與Kappa值表示兩次測(cè)量的一致程度。35

兩位醫(yī)生對(duì)１００張眼底圖像結(jié)果判定的一致性比較

乙醫(yī)生甲醫(yī)生

合計(jì)輕或無視網(wǎng)膜病中或重度視網(wǎng)膜病

輕或無視網(wǎng)膜病４６（ａ）１０（ｂ）５６（ｒ１）中或重度視網(wǎng)膜?。保玻ǎ悖常玻ǎ洌矗矗ǎ颍玻?/p>

合計(jì)５８（ｃ１）４２（ｃ２）１００（Ｎ）例2甲乙兩位醫(yī)生檢查相同的眼底圖像100張，檢查結(jié)果列于下表36觀察符合率又稱觀察一致率（observationagreement），Po表示，是指兩次測(cè)量結(jié)果一致的人數(shù)（a+d）占受檢人數(shù)(N)的百分比，用下式表示：觀察一致率

依上表資料，觀察一致率＝（46+32）/100×100%＝78%，說明甲乙兩位醫(yī)生對(duì)眼底圖像結(jié)果判定一致的人數(shù)占受檢人數(shù)的７８％。37

表示不同觀察者測(cè)量同一組研究對(duì)象，或同一觀察者不同時(shí)間重復(fù)測(cè)量同一組研究對(duì)象的一致性強(qiáng)度。Kappa值與觀察一致率有所不同，它校正了機(jī)遇造成的結(jié)果判斷相同（一致）對(duì)篩檢試驗(yàn)一致性的影響。Po＝0.78；Pc＝（58*56/100+42*44/100）/100＝0.51Kappa＝（0.78-0.51）/（1-0.51）＝0.55Kappa值38（二）影響篩檢試驗(yàn)可靠性的因素

研究對(duì)象的生物學(xué)差異

同一指標(biāo)對(duì)同一受試者重復(fù)測(cè)量時(shí)，測(cè)量結(jié)果不一致的現(xiàn)象。

實(shí)驗(yàn)因素所致的差異實(shí)驗(yàn)所用的儀器、設(shè)備、試劑實(shí)驗(yàn)條件不穩(wěn)定或等采用非同一批次試劑時(shí)，均可導(dǎo)致重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異。

觀察者的差異由同一觀察者或不同觀察者對(duì)相同受試者的同一指標(biāo)測(cè)量時(shí)，其結(jié)果會(huì)不一致。

篩檢開始前，影響可靠性因素的充分估計(jì)儀器設(shè)備統(tǒng)一校準(zhǔn)同批次試劑測(cè)量及檢查步驟標(biāo)準(zhǔn)化工作人員嚴(yán)格培訓(xùn)及適宜的檢查場所的選擇

因素的影響被控制在最低限度。39三、收益

篩檢試驗(yàn)的收益（yield）指應(yīng)用篩檢試驗(yàn)?zāi)馨l(fā)現(xiàn)多少原來未被發(fā)現(xiàn)的病人。（一）影響因素

人群患病率試驗(yàn)的靈敏度

重復(fù)篩檢的次數(shù)40（二）預(yù)測(cè)值（predictivevalue）評(píng)價(jià)篩檢試驗(yàn)收益的指標(biāo)研究者與研究對(duì)象及臨床醫(yī)生與病人最關(guān)心的評(píng)價(jià)指標(biāo)

１．預(yù)測(cè)值的計(jì)算及意義

陽性預(yù)測(cè)值（positivepredictivevalue）指試驗(yàn)真陽性人數(shù)占試驗(yàn)陽性人數(shù)的百分比，即試驗(yàn)陽性者中實(shí)際有病者的比例，表示篩檢試驗(yàn)結(jié)果陽性者患病的可能性或概率。陰性預(yù)測(cè)值（negativepredictivevalue）。陰性預(yù)測(cè)值是指試驗(yàn)真陰性人數(shù)占試驗(yàn)陰性人數(shù)的百分比，即試驗(yàn)陰性者中實(shí)際無病者的比例，表示篩檢試驗(yàn)結(jié)果陰性者未患病的可能性或概率。41陽性預(yù)測(cè)值＝62/224＝27.7％陰性預(yù)測(cè)值＝348/356＝97.8％

（１）用四格表資料進(jìn)行計(jì)算，公式表示為：42

（２）通過患病率、靈敏度和特異度進(jìn)行計(jì)算

根據(jù)Bayes定理，用公式表示為：43２．預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系在篩檢試驗(yàn)的靈敏度和特異度不變的情況下篩檢試驗(yàn)的陽性預(yù)測(cè)值隨著篩檢人群患病率的升高而升高，陰性預(yù)測(cè)值隨患病率的升高而降低似然比是患病者得到某一特定實(shí)驗(yàn)結(jié)果的概率和未患病者得到同一結(jié)果的概率之別44陽性似然比為正確判斷陽性的可能性是判斷錯(cuò)誤的可能性的倍數(shù)—越大越好陰性似然比則是是錯(cuò)判陰性的可能性是正確判斷陰性的可能性的倍數(shù)—越小越好45３．似然比（likelihoodratio）陽性似然比＝真陽性率/假陽性率＝靈敏度/（1－特異度）＝88.57/（100-68.24）＝2.79陰性似然比＝假陰性率/真陰性率＝（1－靈敏度）/特異度＝（100-88.57）/68.24＝0.1746篩檢效果的評(píng)價(jià)

生物學(xué)效果評(píng)價(jià)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果評(píng)價(jià)47一、生物學(xué)效果評(píng)價(jià)

檢出新病例的數(shù)量

檢出的新病例越多，篩檢的效果越好。用絕對(duì)數(shù)表示，也可用相對(duì)數(shù)表示，一般用患病率衡量檢出的新病例的預(yù)后

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療的病例比自發(fā)就醫(yī)的病例預(yù)后有不同程度的改善可用兩人群的治愈率、轉(zhuǎn)陰率、生存率的提高、病死率和死亡率的下降來反映和評(píng)價(jià)高危人群的疾病防制效果

比較篩檢前后某病危險(xiǎn)因素的暴露情況，某些危險(xiǎn)人群疾病的控制情況。48二、社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益評(píng)價(jià)

經(jīng)濟(jì)效益評(píng)價(jià)

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度講，一項(xiàng)好的篩檢計(jì)劃應(yīng)符合效率高和經(jīng)濟(jì)廉價(jià)的原則。經(jīng)濟(jì)效益的評(píng)價(jià)方法有：成本效果分析cost-effectivenessanalysis實(shí)施篩檢計(jì)劃投入的費(fèi)用及其獲得的生物學(xué)效果的分析成本效益分析cost-benefitanalysis實(shí)施篩檢計(jì)劃所投入的費(fèi)用及所獲經(jīng)濟(jì)效益的比值成本效用分析cost-utilityanalysis篩檢所投入的成本與取得的生命質(zhì)量的改善情況之間的分析評(píng)價(jià)方法社會(huì)效益評(píng)價(jià)篩檢的社會(huì)效益是指篩檢給社會(huì)、人群的精神和健康所帶來的益處。49三、聯(lián)合試驗(yàn)提高靈敏度或特異度聯(lián)合試驗(yàn)是指采用多個(gè)篩檢試驗(yàn)檢測(cè)一種疾病，達(dá)到提高篩檢試驗(yàn)靈敏度或特異度的目的，以滿足提高篩檢試驗(yàn)真實(shí)性的需要。１．串聯(lián)試驗(yàn)（serialtest）

也稱系列試驗(yàn)，是指采用幾種篩檢方法檢測(cè)疾病，只有全部檢測(cè)均為陽性者才判為陽性，凡有一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果為陰性即判為陰性。２．并聯(lián)試驗(yàn)（paralleltest