CCB在腎病高血壓應用的問題與澄清

CCB在腎病高血壓應用的問題與澄清第1頁/共45頁CCB在腎病高血壓治療中已明確的優(yōu)勢

嚴格控制血壓保護腎臟，延緩腎病進展降低心血管疾病危險可與多種降壓藥聯(lián)用無絕對禁忌癥，適合伴各種危險因素的腎病患者第2頁/共45頁

2009年：對2007ESC/ESH指南再評價：抗高血壓治療“去繁就簡”CCB指南地位再次鞏固！ACEI/ARBCCB利尿劑第3頁/共45頁長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應用的專家共識長效CCB降壓效果明確，保護腎功能，腎衰治療中具有重要地位長效CCB是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一ChineseGeneralPractice,2006.20.第4頁/共45頁CCB應用中需要澄清的幾個問題擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？第5頁/共45頁CCB應用中需要澄清的幾個問題擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？第6頁/共45頁CCB對跨膜壓無不良影響在全身有效降壓前提下腎小球內灌注壓明顯下降CKD時入球動脈已代償性擴張CCB以擴張入球小動脈為主，但也不同程度擴張出球小動脈JournalofHypertension2009,27:1121–1122出球小動脈入球小動脈第7頁/共45頁動物模型證實：

用CCB后腎小球跨膜壓并不升高5/6NxSHR-UniNxDOCA-UniNxDM-UniNx對照組CCB組CCB對不同的腎臟損傷模型中腎臟微循環(huán)的作用EpsteinKI1998AprilNephrologyforum第8頁/共45頁硝苯地平與氨氯地平

對出入球小動脈的影響基本一致HypertensRes.1996;19:31-6.第9頁/共45頁CCB應用中需要澄清的幾個問題擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？第10頁/共45頁電壓門控性鈣通道的亞型、分布和作用鈣離子通道主要有L、N、T、P/Q等亞型：L型受體廣泛分布于血管平滑肌。N型鈣通道分布于神經原與神經末梢，調節(jié)神經遞質和激素的分泌T型鈣通道分布于心、腦、腎等組織，參與心臟起搏等調控P/Q型鈣通道分布于中樞神經系統(tǒng)，調節(jié)神經遞質釋放第11頁/共45頁只有阻斷L型鈣通道

才能有效地降低系統(tǒng)血壓阻斷L通道鈣拮抗劑有效降低系統(tǒng)血壓降壓獲益阻斷T通道阻斷N通道第12頁/共45頁Mancia&Grassi2002基線治療后200190180170160150140130血壓水平(mmHg)血壓水平(mmHg)收縮壓HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基線治療后舒張壓INSIGHT高選擇性L通道療效確切：降壓幅度最大第13頁/共45頁新型多通道CCB循證證據不足，風險大對T/N型鈣通道選擇性高的CCB，不直接影響血管平滑肌的收縮功能L/N/PQ通道藥物：

西尼地平（cilnidipine）、福尼地平（efonidipine）等僅有動物研究，無大型臨床循證研究L/T型通道藥物：

米貝地爾，上市僅僅一年即退市原因：嚴重的藥物間相互作用Circ.Res.2007;100;342-353Circulation.1998;98:831-2.第14頁/共45頁PharmacolRev.1992;44:363-76.國際藥理學聯(lián)合會：

作用于不同亞型鈣離子通道的CCB的分類作用于L型通道硝苯地平；氨氯地平；非洛地平；尼群地平；尼莫地平；拉西地平；地爾硫卓；維拉帕米等作用于N型通道Conotoxins等作用于T型通道Flunarizine；tetrandine等作用于P型通道funnelwebspidertoxins等硝苯地平、氨氯地平及非洛地平：均作用于L型鈣通道第15頁/共45頁CCB應用中需要澄清的幾個問題擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？第16頁/共45頁CCB可減少蛋白尿除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機制有關CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害臨床研究顯示CCB對蛋白尿影響與ACEI相似第17頁/共45頁血管內皮、足突細胞異常是蛋白尿形成的基礎PhysiologyReview2008，88：451腎小球屏障示意圖足突細胞腎小球基底膜內皮細胞內皮細胞表層血漿經腎小球屏障濾過形成原尿第18頁/共45頁ESL（內皮細胞表面層）在蛋白尿選擇性濾過中起重要作用PhysiologyReview2008，88：451第19頁/共45頁CCB可通過抑制氧化應激而減少蛋白尿生成足突細胞各種損傷（高糖，ROS，AngIITGFb剪切力改變等等）VEGF-2Angiopoietin-2內皮細胞功能障礙蛋白尿CCB活性氧TGFb：轉化生長因子βVEGF-2：血管內皮生長因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇第20頁/共45頁長效硝苯地平減少蛋白尿與ACEI相當250200150100500尿蛋白(mg/24h)治療前 治療后37%*治療前 治療后37%*長效硝苯地平ACEICardiology.1997;88Suppl13:38-42J-MIND試驗第21頁/共45頁NICE-Combi：硝苯地平控釋片＋ARB組比ARB加量更有效降低UAE75％25％中位數(shù)P<0.05P<0.05NSNS8周16周ARB加量

（n=52）拜新同聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（mg/gCr）UAE：尿白蛋白排泄率Jhypertens.2005;23:445-453.第22頁/共45頁CCB應用中需要澄清的幾個問題擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？第23頁/共45頁L型鈣通道參與血管緊張素II的血管收縮作用L型鈣通道血管收縮第24頁/共45頁血管緊張素II使細胞內鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003血管緊張素II使神經元細胞內Ca2+濃度呈劑量依賴性升高AII：血管緊張素II10pM和100pM為兩個不同濃度第25頁/共45頁硝苯地平可降低血管緊張素所致的細胞內鈣離子濃度升高HypertensionJanuary2003：56在原代培養(yǎng)的大鼠星形膠質細胞，觀察血管緊張素II對細胞內Ca2+濃度的影響和硝苯地平的作用硝苯地平可逆轉血管緊張素II引起的細胞內鈣離子濃度升高

細胞漿Ca2+(nM)基線血管緊張素II硝苯地平***P<0.05第26頁/共45頁Hypertension.2002;39:685-689CCB減輕由血管緊張素II誘導的氧化酶和粘附分子生成dTGR:腎素－血管緊張素原雙轉基因鼠模型dTGR+CCB:腎素－血管緊張素原雙轉基因鼠模型給予CCB治療SD＝普通SD大鼠，對照粘附分子ICAM-1iNOdTGR+CCB采用免疫組化法檢測實驗動物大鼠的腎臟中ICAM-1和iNO的表達在dTGR鼠腎臟中，可見ICAM-1和iNO表達高于對照組SD大鼠，而CCB治療使兩者表達顯著降低第27頁/共45頁鈣通道參與血管緊張素II的作用鈣拮抗劑可部分阻斷血管緊張素II的作用小結如何看待CCB在以ARB/ACEI為主的臨床試驗中的地位？第28頁/共45頁CCB是與ACEI和ARB聯(lián)用最多的降壓藥JulianaCN,etal.DiabetesCare.2004;27:874-9.NEnglJMed.2000;342:145-53.RENNALMICROHOPE77.9%聯(lián)用CCB46.3%聯(lián)用CCBACEI/ARB的試驗多聯(lián)用CCB，CCB可能對試驗結果起重要作用

第29頁/共45頁聯(lián)合用藥Base-lineActiveTherapyLosartanPlaceboLosartanPlaceboCCBs70.8%71.6%77.9%81.1%DHPCCBs54.1%53.9%60.7%63.9%Diuretics58.9%57.2%83.8%84.0%Alpha-blocker24.0%24.1%40.2%45.7%Beta-blocker18.2%18.4%34.1%36.7%Centralagent10.7%11.0%18.0%21.7%ACEIorARB53.0%49.3%00許多ARB/ACEI的臨床試驗，其結果都不能排除CCB的作用第30頁/共45頁CCB應用中需要澄清的幾個問題擴張腎入球小動脈、會否造成高跨膜壓？如何看待新型多通道藥物的腎臟保護作用？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB有怎樣的關系？CCB是否能被透析清除？第31頁/共45頁常規(guī)透析患者85%以上伴有高血壓AmJMed2003;115:291高血壓=BP>140/90或接受抗高血壓治療高血壓=BP>150/85或接受抗高血壓治療美國2003n=253514%86%正常血壓高血壓SGH（新加坡綜合醫(yī)院）

2004n=9712%88%正常血壓高血壓第32頁/共45頁透析患者血壓控制不理想加拿大金士頓CKD2-4期,n=317低清除率，臨床CKD4-5期;n=329糖尿病CKD2-4期,n=73注：控制不佳=BP>130/80mmHgBanerjeeJASN200475%控制不佳控制理想71%56%44%29%25%第33頁/共45頁ESRD患者血壓控制策略高血壓調節(jié)體重（限水、鈉、利尿、超濾）50%血壓得到控制高血壓50%重估干體重降壓藥物治療血壓得到控制高血壓重估干體重檢測24hBP、PRA、NE改變透析方式腎切除（0.05%)第34頁/共45頁妊娠、高血鉀癥、雙側腎動脈狹窄ARB妊娠、血管神經性水腫、高鉀血癥、雙側腎動脈狹窄ACEI腎衰、高血鉀癥醛固酮拮抗劑A-V阻滯(2或3度)心力衰竭非二氫吡啶類CCB快速性心律失常、心力衰竭——二氫吡啶類CCB外周血管病、代謝綜合征、糖耐量異常、運動員和強體力活動者、慢阻肺哮喘

A-V阻滯(2或3度)-阻滯劑代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠痛風噻嗪類利尿劑相對禁忌癥

絕對禁忌癥CCB在透析患者中無禁忌GiuseppeMancia,Co-Chairperson,GuyDeBacker,etal.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536第35頁/共45頁CCB類降壓藥不易被透析清除受體阻滯劑α受體阻滯劑ACEI易被透析清除CCBARB不易被透析清除第36頁/共45頁《DialysisofDrugs》—權威透析參考書《DialysisofDrugs》是一本權威參考書，它以指南的形式收錄血液和腹膜透析對藥物影響的數(shù)據，每年更新一版。第37頁/共45頁《DialysisofDrugs》：

拜新同不被透析清除第38頁/共45頁藥品說明書——