《藥理學(xué)》抗精神病藥、抗抑郁及抗躁狂藥物

第18章抗精神病藥

第19章抗抑郁及抗躁狂藥物

1精神疾病，又稱精神障礙精神分裂癥（精神病，psychosis）心境障礙（情感障礙，affectivedisorder）2治療精神疾病的藥物抗精神病藥：用于治療精神分裂抗抑郁藥：用于治療抑郁障礙抗躁狂藥：用于治療雙相I型障礙抗焦慮藥：用于治療焦慮譜系障礙2神經(jīng)遞質(zhì)紊亂：精神病——DA↑、5-HT↑、NA↑抑郁癥——5-HT↓、NA↓躁狂癥——5-HT↓、NA↑DA：多巴胺5-HT：5羥色胺NA：去甲腎上腺素334TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1970wasawardedjointlytoSirBernardKatz,UlfvonEulerandJuliusAxelrod

"fortheirdiscoveriesconcerningthehumoraltransmittorsinthenerveterminalsandthemechanismfortheirstorage,releaseandinactivation".45Fig.Fateofnoradrenaline(NA)atavaricosityofthesympatheticnerveterminal.朱利葉斯·阿克塞爾羅德（JuliusAxelrod，1912年5月30日－2004年12月29日），美國生物化學(xué)家,因為發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素的重攝取機制獲得1970年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。5TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2000wasawardedjointlytoArvidCarlsson,PaulGreengardandEricR.Kandel

"fortheirdiscoveriesconcerningsignaltransductioninthenervoussystem".6ArvidCarlsson諾貝獎獲獎演講利血平阿爾維德·卡爾森（ArvidCarlsson，1923年1月25日－），瑞典科學(xué)家。他最著名的成就是對神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的研究以及該物質(zhì)在帕金森氏癥中的作用。在阿斯利康制藥公司工作期間，卡爾森和他的同事們利用溴苯那敏合成了第一個投入市場的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑——苯吡烯胺（zimelidine）78伯納德·布羅迪（1907-1989），英國生物化學(xué)家。1940年代至1950年代專注于現(xiàn)代藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)5-HT、NA參與腦功能、從而奠定抗精神疾病藥物作用機制基礎(chǔ)的第一位科學(xué)家。89所羅門·哈爾伯特·斯奈德（英語：SolomonHalbertSnyder，1938年12月26日－），美國神經(jīng)學(xué)家，生于華盛頓。他最出名的工作是發(fā)現(xiàn)一氧化氮作為一種神經(jīng)遞質(zhì)的作用，以及以多巴胺假說來解釋精神分裂癥的原因（與艾倫·霍恩1971年提出）。斯奈德寫了大量的科學(xué)論文，涵蓋了化學(xué)、心理學(xué)、精神病和腦功能等領(lǐng)域。他已經(jīng)贏得了眾多的學(xué)術(shù)獎項，包括1978年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎、1982年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎、1992年鮑爾獎和科學(xué)成就獎、2000年拉爾夫·杰拉德獎、1970年約翰·J·阿貝爾藥理學(xué)獎、2007年奧爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎、2013年NAS神經(jīng)科學(xué)獎。9第18章抗精神病藥物

10Chapter18Drugsforpsychiatricdisorders10知識要點掌握氯丙嗪的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項掌握氯氮平、利培酮的作用特點了解其它抗精神失常藥的特點1111精神分裂癥什么是精神分裂？表現(xiàn)為思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫節(jié)為主要特征的最常見的一類精神病I型——陽性癥狀精神功能的異?；蚩哼M，包括幻覺、妄想、明顯的思維形式障礙、反復(fù)的行為紊亂和失控II型——陰性癥狀精神功能的減退或缺失，包括情感平淡、言語貧乏、意志缺乏、無快感體驗、注意障礙。121213Ⅰ型反應(yīng)(陽性反應(yīng))1314Ⅱ型反應(yīng)(陰性反應(yīng))14精神病治療方法15傳統(tǒng)方法：電休克法胰島素休克法阿托品休克法現(xiàn)代方法：20世紀50年代氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)成為里程碑，第一代20世紀80年代氯氮平的抗精神療效確認，第二代1516安東尼奧?埃加斯?莫尼斯，葡萄牙神經(jīng)外科醫(yī)師。因發(fā)現(xiàn)前腦葉白質(zhì)切除術(shù)對某些心理疾病的治療效果獲得1949年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，但是前腦葉白質(zhì)切除術(shù)后因濫用造成患者不可挽回的大腦功能破壞受到抵制。前腦葉白質(zhì)切除術(shù)早期用來束縛精神病患者的特殊設(shè)備，包括鐐銬、緊身衣、皮帶以及一種特制的“浴桶”。16精神分裂發(fā)病機制-中樞遞質(zhì)學(xué)說多巴胺（DA）功能亢進5羥色胺（5-HT）功能亢進去甲腎上腺素（NA）功能亢進谷氨酸(Glu)功能不足1717多巴胺（DA）功能亢進學(xué)說的證據(jù)未治療的Ⅰ型患者，腦內(nèi)D2受體密度顯著增加治療成功的精分癥患者腦脊液，血漿和尿中DA的代謝產(chǎn)物高香草酸含量升高所有增進DA活動的藥物均可導(dǎo)致精神癥狀出現(xiàn)抗精神病藥多為多巴胺D2受體的阻滯劑1818中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺能通路中腦皮層通路中腦邊緣通路黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)節(jié)漏斗通路主管錐體外系運動功能DA↓→帕金森主管人類精神活動，調(diào)控覺醒、記憶、情緒、動機行為、情緒反應(yīng)等DA↑→精神

分裂調(diào)節(jié)下丘腦垂體激素的釋放參與認知、交往、思想、感覺、理解和推理能力的調(diào)控DA↓/↑→

內(nèi)分泌失調(diào)DA↑→多動癥D1,D5;D2,D3D2

D2,D3,D419抗精神分裂癥藥分類典型抗精神病藥(第一代抗精神病藥)：吩噻嗪類：氯丙嗪，奮乃靜，氟奮乃靜硫雜蒽類：泰爾登，氟哌噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇，氟哌利多局限性：不能改善認知功能；對陰性癥狀作用微小；30%陽性癥狀患者抵抗；引發(fā)錐體外系和運動障礙。2020非典型抗精神病藥(第二代抗精神病藥)氯氮平利培酮舒必利奧氮平齊拉西酮阿里哌唑2121第一、二代抗精神病藥特點典型非典型D2受體親和力強，>75%差異大錐體外系不良反應(yīng)與療效成正比不成正比5-HT受體親和力較弱較強陰性癥狀療效一般療效好認知障礙加重?zé)o2222典型抗精神病藥(第一代)：

吩噻嗪類：氯丙嗪，奮乃靜，氟奮乃靜硫雜蒽類：泰爾登，氟哌噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇，氟哌利多2323氯丙嗪(chlorpromazine,冬眠靈)24阻斷邊緣系統(tǒng)D2受體→抗精神病阻斷黑質(zhì)紋狀體、結(jié)節(jié)漏斗受體→副作用作用機制：2425藥理作用：25（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用1、抗精神病作用：(-)中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2受體正常人：安靜，表情淡漠，對周圍事物不感興趣?；颊撸貉杆倏刂婆d奮躁動狀態(tài)，消除幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙，恢復(fù)病人理智，生活自理。對憂郁癥無效，甚至可以使之加劇。26262.鎮(zhèn)吐小劑量:(-)延髓第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)的D2受體大劑量：直接(-)嘔吐中樞對前庭刺激引起的嘔吐無效27273.止呃逆(-)延腦與CTZ旁的呃逆中樞

↓治頑固性呃逆2828294.調(diào)節(jié)體溫(-)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞

氯丙嗪解熱鎮(zhèn)痛藥解熱+ +降低正常體溫+-隨外界溫度而變化+-（體溫調(diào)節(jié)失靈）2930對運動調(diào)節(jié)的影響(-)黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體帕金森綜合征急性肌張力障礙

靜坐不能反饋性DA能增強遲發(fā)性運動障礙（長期服用者發(fā)生）30（二）對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用31(-)α受體血管擴張血壓下降心動過速低血壓、體位性低血壓注意：氯丙嗪中毒不可用腎上腺素升壓。Why？(-)M受體心：心動過速平：便秘眼：視力模糊腺：口干3132促性腺激素釋放激素↓催乳素抑制因子↓促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(ACTH)↓催乳素糖皮質(zhì)激素抑排卵月經(jīng)失調(diào)乳房腫脹泌乳FSH,LH腎上腺皮質(zhì)激素抑制結(jié)節(jié)-漏斗通路的D2受體應(yīng)激力（三）對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響生長激素釋放激素↓抑制生長生長激素321.精神分裂癥對I型精神分裂癥、其他癥狀性精神病和器質(zhì)性精神病的陽性癥狀均有效對II型精神分裂癥無效對發(fā)病的急性期效果好，對慢性療效差2.嘔吐和頑固性呃逆對暈動病無效33臨床應(yīng)用：333.低溫麻醉與人工冬眠

4.肢端肥大癥(巨人癥)對生長激素分泌的抑制作用

34用于：嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等病癥的輔助治療?？菇M胺、鎮(zhèn)靜催眠阿片受體激動劑、鎮(zhèn)痛降體溫、安定、降低自主神經(jīng)反應(yīng)341、常見35不良反應(yīng)：中樞抑制M-R阻斷α-R阻斷35362.錐體外系反應(yīng)(-)黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體帕金森綜合征急性肌張力障礙

靜坐不能反饋性DA能增強遲發(fā)性運動障礙（長期服用者發(fā)生）緩解策略：

減少藥量、停藥

應(yīng)用抗膽堿藥緩解策略：

減少藥量、停藥

應(yīng)用抗DA藥363.內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng) 乳腺增大、泌乳、閉經(jīng)、抑制兒童生長等4.其他中樞不良反應(yīng) 藥源性精神異常:

一過性；減量停藥 驚厥與癲癇:

減量停藥；抗癲癇藥37375.過敏：

皮疹、接觸性皮炎，肝損害、黃疸，粒細胞減少、溶血性貧血和再生障礙性貧血等。6.急性中毒

不用腎上腺素癥狀：昏睡、血壓下降、休克、心肌損害3838體內(nèi)過程：39吸收：口服吸收慢，不規(guī)則，生物利用度25-35%，肌內(nèi)、靜脈注射迅速達峰分布：血漿蛋白結(jié)合率>90%，腦內(nèi)濃度達血漿10倍代謝：肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，輕度肝藥酶誘導(dǎo)排泄：腎(大部分)和肝；易蓄積在脂肪組織39藥物相互作用：1.(-)L-dopa和DA受體激動劑的作用2.(+)其他中樞抑制藥物的作用：如乙醇、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥等與嗎啡、哌替啶合用時注意呼吸和血壓3.(-)胍乙啶的降壓作用：阻止胍乙啶被攝入神經(jīng)末梢4.苯妥英鈉、卡馬西平→氯丙嗪的代謝↑4040禁忌癥：驚厥與癲癇病史者：氯丙嗪降低驚厥閾，誘發(fā)癲癇青光眼、前列腺肥大：M受體阻斷作用乳腺增生和乳腺癌患者：結(jié)節(jié)漏斗通路D2受體阻斷作用冠心病患者：α、M受體阻斷作用，易猝死，慎用4141氯丙嗪作用總結(jié)精神病藥氯丙嗪，四個受體四通路；三大系統(tǒng)有作用，中樞自主內(nèi)分泌；人工冬眠低溫麻，也可止吐治呃逆；長期用藥毒性大，錐體外系低血壓。42其它吩噻嗪類藥物抗精神病癥狀作用適應(yīng)癥鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應(yīng)低血壓氯丙嗪改善各種陽性癥狀急性精神分裂癥++++++++（i.m.）++（p.o.）氟奮乃靜三氟拉嗪改善退縮、情感淡漠精神分離偏執(zhí)型慢性精神分裂癥+++++奮乃靜控制精神運動興奮作用<氯丙嗪慢性精神分裂癥>氯丙嗪++++++硫利達嗪抗幻覺妄想<氯丙嗪急性精神分裂癥（作用緩和）++++++藥理作用與氯丙嗪相似，不良反應(yīng)程度不一4344抗幻覺妄想作用抗焦慮抑郁作用不良反應(yīng)適應(yīng)癥泰爾登(tardan)<氯丙嗪>氯丙嗪較輕，錐體外系反應(yīng)較少1.帶有強迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精神分裂2.焦慮性神經(jīng)官能癥3.更年期抑郁癥氟哌噻噸(flupentixol)與氯丙嗪類似+錐體外系反應(yīng)常見有特殊激動作用，禁用于躁狂；用于帶有焦慮和抑郁情緒的精神分裂硫雜蒽類藥物基本結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類相似4445藥理作用特點不良反應(yīng)適應(yīng)癥氟哌啶醇（選擇性阻斷D2受體）顯著控制精神運動興奮癥狀對慢性癥狀有療效錐體外系反應(yīng)多、重，對心血管、肝臟影響小精神分裂癥，躁狂癥，抽動癥氟哌利多（氟哌啶）可增強鎮(zhèn)痛藥效應(yīng)安定、鎮(zhèn)吐、抗休克吸收快，作用較芬太尼長，故避免重復(fù)給藥造成蓄積氟哌啶+芬太尼=神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)、麻醉前給藥、鎮(zhèn)吐、控制精神病的攻擊行為匹莫齊特（氟哌利多的衍生物）較好抗幻覺妄想作用較好改善慢性退縮被動癥狀錐體外系反應(yīng)較強，鎮(zhèn)靜、降壓、抗膽堿作用較弱，易引起心律失常精神分離癥、躁狂癥、穢語綜合癥丁酰苯類藥物基本結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類不同，但藥理作用與臨床應(yīng)用類似45非典型抗精神病藥(第二代)簡史1990，clozapine氯氮平1994，risperidone利培酮1996，olanzapine奧氮平2000，ziprasidone齊拉西酮2003 ，ripiprazole阿立哌唑4646氯氮平（Clozapine）

5-HT-DA受體阻斷藥作用機制：選擇性(-)D4受體，不影響D2受體(-)

5-HT-R(-)

αandM-R（弱）藥理作用：改善精神分裂癥的陽性和陰性癥狀對情感淡漠和邏輯思維障礙改善較差臨床應(yīng)用：主要用于其他抗精神病藥無效或錐體外系反應(yīng)過強的患者不良反應(yīng)：可引起粒細胞減少，注意監(jiān)控47無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌不良反應(yīng)我國許多地區(qū)將其作為治療精神分裂癥的首選藥47利培酮（Risperidone，維思通）

5-HT-DA受體阻斷藥，一線藥物作用機制：選擇性(-)D2受體(-)

5-HT-R(-)

αandM-R（弱）臨床應(yīng)用：治療精神分裂癥陽性癥狀以及陰性癥狀均有效該藥對精神分裂癥病人的認知功能障礙和繼發(fā)性抑郁亦具治療作用；適于治療首發(fā)急性病人和慢性病人。48抗膽堿、鎮(zhèn)靜作用弱，錐體外系反應(yīng)輕48舒必利（Sulpiride）作用機制：選擇性(-)中腦邊緣系統(tǒng)的D2受體對紋狀體親和力較低臨床應(yīng)用：藥物電休克：緊張型精神分裂癥（起效快）治療精神分裂癥陽性癥狀以及陰性癥狀均有效對難治性病例也有一定療效49錐體外系反應(yīng)少49五氟利多（Penfluridol）:長效作用機制：(-)

D2受體優(yōu)點：口服一次療效維持一周藥理作用：對幻覺、妄想、退縮療效好臨床應(yīng)用：適用于急慢性精神分裂癥，尤其慢性不良反應(yīng)：錐體外系反應(yīng)常見50可能與儲存于脂肪，緩慢釋放入血有關(guān)5051抗精神病癥狀作用適應(yīng)癥鎮(zhèn)靜作用錐體外系反應(yīng)低血壓氯丙嗪改善各種陽性癥狀急性精神分裂癥++++++++（i.m.）++（p.o.）氟奮乃靜三氟拉嗪改善退縮、情感淡漠精神分離偏執(zhí)型慢性精神分裂癥+++++奮乃靜控制精神運動興奮作用<氯丙嗪慢性精神分裂癥>氯丙嗪++++++硫利達嗪抗幻覺妄想<氯丙嗪急性精神分裂癥（作用緩和）++++++5152藥物藥理作用不良反應(yīng)臨床應(yīng)用氯丙嗪(chlorpromazine)改善各種陽性癥狀鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)強急性精神分裂癥氟奮乃靜(fluphenazine)三氟拉嗪(trifluoperazine)改善退縮、情感淡漠

錐體外系反應(yīng)強精神分離偏執(zhí)型慢性精神分裂癥奮乃靜(perphenazine)控制精神運動興奮作用<氯丙嗪鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)強慢性精神分裂癥>氯丙嗪硫利達嗪(thioridazine)抗幻覺妄想<氯丙嗪

鎮(zhèn)靜作用強、錐體外系反應(yīng)輕急性精神分裂癥（作用緩和）52藥物藥理作用不良反應(yīng)臨床應(yīng)用泰爾登(Tardan)

兼弱抗抑郁作用輕有強迫狀態(tài)或焦慮抑郁情緒的精分癥患者氟哌噻噸(Flupenthixol)

有特殊激動效應(yīng)

錐體外系反應(yīng)

抑郁或伴焦慮的抑郁癥氟哌啶醇(Haloperidol)

選擇性阻斷D2受體錐體外系反應(yīng)強心血管和肝毒性輕精神運動性興奮和慢性癥狀，燥狂癥氟哌利多(Droperidol)

同上

同上

增強鎮(zhèn)痛藥的作用五氟利多(Penfluridol)

阻斷D2受體錐體外系反應(yīng)

長效抗精分癥舒必利(Sulpiride)選擇性阻斷中樞-邊緣的D2受體錐體外系反應(yīng)輕微精分癥的陰性癥狀、抑郁癥氯氮平(Clozapine)

選擇性阻斷D4受體錐體外系反應(yīng)為一過性

其他藥物無效的精分癥、遲發(fā)性運動障礙利培酮(Risperidone)阻斷D2,M,H,5-HT錐體外系反應(yīng)輕抗膽堿樣作用弱

首發(fā)急慢性患者5353復(fù)習(xí)思考題1.簡述氯丙嗪鎮(zhèn)吐作用的特點及機制。2.氯丙嗪的降溫作用與阿司匹林的解熱作用有何不同？3.氯丙嗪阻斷哪些受體？產(chǎn)生哪些作用及不良反應(yīng)？4.長期應(yīng)用氯丙嗪易出現(xiàn)那些不良反應(yīng)？如何防治？5.簡述氯氮平的作用特點。54第19章抗抑郁及抗躁狂藥物

55Chapter19DrugsfordepressionandMania55知識要點掌握抗抑郁藥物的分類和作用機制掌握三環(huán)類代表性藥物米帕明的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和藥物相互作用掌握選擇性5-HT再攝取抑制藥代表藥物氟西汀的藥理作用特點了解其他抗抑郁藥物的作用特點掌握抗躁狂癥藥物碳酸鋰的藥理機制和作用特點5656躁郁抑郁癥發(fā)病機制：575-HT缺乏NA功能亢進NA功能不足與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān)57抑郁癥(depression)定義：是由持續(xù)的環(huán)境應(yīng)激與多種易感基因相互作用引起的以抑郁為主要癥狀的情感障礙性疾病。主要臨床表現(xiàn)：持久而顯著的心境低落自殺傾向5858抑郁發(fā)病機制學(xué)說1.單胺類遞質(zhì)功能低下抗抑郁癥藥大多數(shù)是以單胺學(xué)說作為發(fā)病機制所建立動物模型篩選獲得2.垂體-下丘腦-腎上腺軸功能失調(diào)3.神經(jīng)營養(yǎng)功能減弱5959單胺假說5羥色胺（5-HT）缺乏抑郁自殺者的腦組織和腦脊液的5-HT代謝產(chǎn)物含量降低，且與抑郁嚴重程度呈正相關(guān)；5-HT前體色氨酸、5-HT重攝取抑制劑有效改善抑郁癥狀；5-HT耗竭劑加劇抑郁癥狀。去甲腎上腺素（NA）缺乏NA重攝取抑制劑可有效改善抑郁癥狀606061覺醒和情緒

行為，睡眠，心情，體溫To海馬扣帶回To基底節(jié)延髓中縫核尾中縫核To脊髓

海馬嗅皮質(zhì)to丘腦

杏仁核扣帶回to丘腦

杏仁核嗅皮質(zhì)NA5-HT6162抗抑郁藥的作用靶點含單胺氧化酶的線粒體含NA和5-HT的突出囊泡突觸前α2受體突觸前末梢單胺重攝取泵突觸后受體1,2,3,4為作用靶點抑制重攝取阻斷α2受體→增加NA釋放3.抑制MAO→

增加NA、5-HT水平4.激動NA、5-HT受體62抑郁癥藥物治療

抗抑郁藥的發(fā)展1950-1960發(fā)現(xiàn)第一代抗抑郁藥TCAs、MAOIs1970s“單胺假說”和抑郁患者腦中缺少5-HT和/或NE的假說得到明確1980s新的抗抑郁藥SSRIs被研發(fā)出來

1990s雙重作用的抗抑郁藥被研發(fā)出來

2000s神經(jīng)可塑性理論作為新的假說已引起學(xué)者們的關(guān)注

63藥物分類64646565一、三環(huán)類抗抑郁藥（第一代,TCAs）

（非選擇性單胺重攝取抑制劑）米帕明，Imipramine，又叫丙咪嗪氯丙咪嗪，Clomipramine阿米替林，Amitriptyline多塞平，Doxepin，又叫多慮平666667丙咪嗪阿米替林多塞平氯丙咪嗪三甲丙咪嗪去甲替林普羅替林脫甲丙咪嗪67藥理作用及不良反應(yīng)機制68NA&5-HT↑，非選擇性，5-HT>NA抗抑郁作用68米帕明(Imipramine，丙咪嗪)藥理作用：1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用：正常人：安靜、思睡、頭暈、目眩、口干、視物模糊抑郁癥患者：有精神振奮作用，連服2-3周效果才顯著2.對自主神經(jīng)系統(tǒng)作用：阻斷M受體→口干、便秘、視力模糊3.對心血管系統(tǒng)：降壓,心律失常，心肌抑制69與心肌NA升高有關(guān)；心血管患者慎用69體內(nèi)過程：70吸收：口服良好，2-8h達高峰，t1/2為10-20h分布：廣泛分布，腦、肝、腎、心分布較多代謝：肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，氧化為2-羥基代謝物排泄：葡萄糖醛酸結(jié)合，尿排70臨床應(yīng)用：1.抑郁癥：按照作用大?。簝?nèi)源性、更年期抑郁癥>反應(yīng)性抑郁癥>精神病的抑郁癥狀可用于強迫癥2.治療遺尿癥3.焦慮和恐怖癥對伴有焦慮的抑郁患者效果顯著。7171不良反應(yīng)：1.CNS:鎮(zhèn)靜、嗜睡；震顫、肌痙攣；高劑量興奮躁狂誘發(fā)癲癇2.外周阿托品樣反應(yīng)：口干、便秘、視力模糊3.心血管反應(yīng)：心動過速、體位性低血壓4.其他：過敏、粒細胞↓、黃疸等

72

禁用：前列腺肥大、青光眼患者72藥物相互作用1.藥動學(xué)機制相互作用:苯妥英鈉、保泰松、阿司匹林、山莨菪堿、吩噻嗪類競爭血漿蛋白結(jié)合→游離米帕明↑巴比妥類等加速米帕明代謝→血漿米帕明↓

2.藥效學(xué)機制相互作用:

與MAOI合用→

NA↑↑→血壓↑、高熱、驚厥與抗精神病藥、抗PD藥合用→↑↑抗膽堿作用對抗呱乙啶和可樂定的降壓作用7373其他TCAs藥物74米-米帕明作用機制藥理作用不良反應(yīng)臨床應(yīng)用阿米替林再攝取抑制作用：5-HT>NA鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用較明顯與米類似，>米與米類似氟米帕明母藥：5-HT>NA代謝物：NA>HT與米類似與米類似抑郁癥、強迫癥、恐懼癥、發(fā)作性睡眠引起的肌松多塞平與米類似抗抑郁<米抗焦慮強鎮(zhèn)靜、降壓>米與米類似伴有焦慮的抑郁消化性潰瘍曲米帕明與米類似鎮(zhèn)靜、抗膽堿>米與米類似抑郁癥消化性潰瘍74二、選擇性5-HT再攝取抑制劑

Selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs氟西汀Fluoxetine(百憂解Prozac)帕洛西汀Paroxetine(賽洛特Paxil)舍曲林Sertraline(左洛復(fù)Zoloft)氟伏沙明Fluvoxamine(蘭釋Luvox)西酞普蘭Citalopram(西普蘭Celexa)艾司西酞普蘭Escitalopram(士普Lexapro)7575藥理作用及不良反應(yīng)機制76765-HT受體（1-7個亞型）5–HT1A,1B,1D,1E,1F主要介導(dǎo)提高5-HT的抗抑郁效果5–HT2A,2B,2C主要介導(dǎo)提高5-HT后產(chǎn)生的不良反應(yīng)7777氟西?。ò賾n解）作用機制：強效選擇性抑制5-HT重攝取，對其他受體無影響78吸收：口服良好，6-8h達高峰，t1/2為48-72h分布：血漿蛋白結(jié)合率80-95%代謝：肝藥酶代謝，生成去甲氟西?。ɑ钚裕┡判梗浩咸烟侨┧峤Y(jié)合，尿排體內(nèi)過程：抑郁癥療效與TCAs相似，更安全78不良反應(yīng)：惡心嘔吐、厭食、頭痛頭暈、震顫、驚厥等5-HT綜合征：與MAO抑制劑合用→突出間隙5-HT過高不安、惡心嘔吐等→高熱、震顫、自主神經(jīng)功能紊亂→意識障礙、昏迷.肝腎功能不全、心血管疾病、糖尿病慎用臨床應(yīng)用：抑郁癥，神經(jīng)性貪食癥797980發(fā)汗心動過速自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂陣攣震顫反射亢進腸蠕動增加煩亂散瞳80其他SSRIS藥物81作用機制藥理作用不良反應(yīng)臨床應(yīng)用帕羅西汀又叫賽洛特同氟西汀抗抑郁=氟西?。绘?zhèn)靜、體重增加、對心臟影響<氟西汀<氟西汀禁與MAOI聯(lián)用抑郁癥、神經(jīng)性貪食癥舍曲林同氟西汀同氟西汀禁與MAOI聯(lián)用各類抑郁癥、強迫癥81三、NA再攝取抑制劑(NARIs)作用機制：選擇性抑制NA的再攝取作用特點：起效快，鎮(zhèn)靜、抗膽堿和降壓<TCA臨床應(yīng)用：腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥代表藥：地昔帕明馬普替林去甲替林8282地昔帕明（去甲丙咪嗪）作用機制：抑制NA重攝取，強烈(-)H1受體，輕微（-）α、M受體臨床應(yīng)用：輕、中度抑郁癥不良反應(yīng)：較小，輕度鎮(zhèn)靜，輕度增加心率過量：降壓、心律失常、口干、便秘、震顫等藥物相互作用：增強擬交感胺類藥物作用降低作用于腎上腺素能神經(jīng)末梢的降壓藥胍乙啶的降壓作用8383馬普替林作用機制：抑制NA重攝取，對5-HT重攝取幾無影響抗膽堿、鎮(zhèn)靜、對血壓影響≈米帕明臨床應(yīng)用：抗抑郁≈米帕明，2-3周起效不良反應(yīng)：口干、便秘、眩暈、頭痛、心悸等藥物相互作用：增強擬交感胺類藥物作用減弱降壓藥物反應(yīng)8484去甲替林-阿米替林代謝物作用機制：抑制NA重攝取，遠大于抑制5-HT重攝取抗膽堿、鎮(zhèn)靜、對血壓影響≈米帕明臨床應(yīng)用：抗內(nèi)源性抑郁癥作用，顯效快不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、抗膽堿、降血壓、對心臟影響和誘發(fā)驚厥作用較弱注意事項：對雙相抑郁患者可引起躁狂癥發(fā)作對癲癇患者可降低驚厥發(fā)作閾85腎衰患者可安全使用該藥85其他抗抑郁藥曲唑酮：可能通過抑制5-HT攝取米安舍林：阻斷突觸前α受體→增加NA釋放米氮平：阻斷突觸前α受體→增加NA釋放反苯環(huán)丙胺：非選擇性MAO抑制劑嗎氯貝胺：選擇性MAO-A抑制劑868687作用機制藥理作用不良反應(yīng)曲唑酮可能與抑制5-HT攝取有關(guān)抗抑郁、鎮(zhèn)靜（適合夜間給藥）無抗膽堿作用、不影響NA再攝取米安舍林(-)突觸前α2受體→抑制NA釋放與TCAs相當(dāng)與較少抗膽堿作用米氮平(-)突觸前α2受體→抑制NA釋放與阿米替林相當(dāng)抗膽堿作用輕，主要為食欲增加、嗜睡反苯環(huán)丙胺非選擇性(-)MAO↑NA、5-HT、DA，抗抑郁同時運動性↑、對外界刺激反應(yīng)性↑抗膽堿作用、中樞興奮作用等嗎氯貝胺選擇性(-)MAO-A與米帕明相當(dāng)耐受性>TCAs不良反應(yīng)<其他MAO抑制劑878888一線抗抑郁藥物-TCAsTCAs類優(yōu)點有效比率高價格便宜對睡眠紊亂和軀體不適有效缺點嚴重的抗膽堿能反應(yīng)心血管副作用初期致焦慮惡化89一線抗抑郁藥物-SSRIsSSRIs類優(yōu)點抗膽堿能副反應(yīng)較小心血管等臟器影響少缺點胃腸反應(yīng)性功能障礙價格昂貴起效慢誘導(dǎo)躁狂發(fā)作90一線抗抑郁藥物-NARIsNARIs類優(yōu)點起效較快抗膽堿能副反應(yīng)小對性功能無影響對激越、失眠效果好缺點體重增加91抗抑郁藥的選用抗抑郁藥的療效和副反應(yīng)均存在個體差異抗抑郁藥療效大體相當(dāng)，又各具特點，可根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度選用藥物92

抗抑郁藥的選用既往用藥史藥物遺傳學(xué)藥物的藥理學(xué)特征可能的藥物間相互作用病人軀體狀況和耐受性抑郁亞型可獲得性及價格93

抗抑郁藥物的治療原則診斷要確切全面考慮病人癥狀特點，個體化合理用藥劑量逐步遞增，采用最小有效量，使不良反應(yīng)減至最少，提高服藥依從性小劑量療效不佳時，根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況，增至足量和足夠長的療程94抗抑郁藥物的治療原則

如仍無效，可考慮換藥盡可能單一用藥，足量、足療程治療。一般不主張聯(lián)用二種以上抗抑郁藥爭取患者及家人的主動配合，能遵囑按時按量服藥95抗抑郁藥物的治療原則

治療期間密切觀察病情變化和不良反應(yīng)并及時處理配合心理治療，可望取得更佳效果積極治療與抑郁共病的其它軀體疾病、物質(zhì)依賴、焦慮障礙等96療效評價20余種藥物應(yīng)用于臨床用循證醫(yī)學(xué)的觀點評價療效RCT（隨機對照實驗）和RCT系統(tǒng)評價（Meta-分析）結(jié)果是證明某療法有效性和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)97抑郁癥治療及預(yù)后的5－“R”

有效(response,R)：抑郁癥狀減輕，(HAMD減分至少達50％)緩解(remission,R)：在有效基礎(chǔ)上抑郁癥狀完全消失，（HAMD<8）,并且社會功能恢復(fù)良好臨床痊愈（recovery,R）：指病人完全恢復(fù)正?；蚓徑庵辽?～12個月98抑郁癥治療及預(yù)后的5－“R”復(fù)燃(relapse,R)：病人抑郁癥狀未達緩解或未達臨床痊愈便出現(xiàn)反復(fù)和癥狀加重（即“死灰復(fù)燃”）復(fù)發(fā)(recurrence,R)：指痊愈后一次新的抑郁發(fā)作99抗抑郁藥物的治療策略

抑郁癥為高復(fù)發(fā)性疾病，目前倡導(dǎo)全程治療急性期治療：控制癥狀，盡量達到臨床治愈鞏固期治療：預(yù)防復(fù)燃維持期治療：預(yù)防復(fù)發(fā)100

抑郁障礙的全程治療

急性期

6-12周鞏固期4-9月長期治療1年或以上緩解康復(fù)抑郁正常心境StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)時間復(fù)燃復(fù)發(fā)有效101發(fā)作次數(shù)急性治療期鞏固治療期維持治療期劑量備注1次6~8周4~5月6個月~1年足量停藥時宜逐步減半，直至停藥；第2次6~8周4~5月1~3年足量≥第3次6~8周4~5月終生足量如有復(fù)發(fā)跡象立即再用藥抗抑郁藥療程

102治療目標(biāo)

提高顯效率和臨床治愈率，最大限度減少病殘率和自殺率提高生存質(zhì)量，恢復(fù)社會功能，達到真正意義的治愈預(yù)防復(fù)發(fā)103

抑郁癥藥物治療流程診斷選擇抗抑郁藥開始治療急性治療