慢性乙型肝炎防治指南解讀

慢性乙型肝炎防治指南解讀當(dāng)前1頁，總共66頁。2一、病原學(xué)乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV-DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽(衰)期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除。當(dāng)前2頁，總共66頁。3一、病原學(xué)HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖電鏡下HBV顆粒當(dāng)前3頁，總共66頁。4HBV感染過程一、病原學(xué)cccDNA-共價(jià)閉合環(huán)狀DNA當(dāng)前4頁，總共66頁。5HBV含4個(gè)部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即：前S/S區(qū)、前C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株P(guān)基因變異主要見于POL/RT基因片段。S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染,HBsAg陰性一、病原學(xué)當(dāng)前5頁，總共66頁。6HBV基因組結(jié)構(gòu)一、病原學(xué)當(dāng)前6頁，總共66頁。7HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌；并且HBeAg陽性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。一、病原學(xué)當(dāng)前7頁，總共66頁。8全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。HBV

主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染

HBV

；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實(shí)二、流行病學(xué)當(dāng)前8頁，總共66頁。9免疫清除期非活動(dòng)或

低復(fù)制期再活動(dòng)期不治療

但應(yīng)檢測(cè)免疫耐受

需治療

不治療

但應(yīng)檢測(cè)

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-三、自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動(dòng)狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-當(dāng)前9頁，總共66頁。10急性

感染慢乙肝肝硬化肝癌失代償期肝硬化

5年病死率70-86%代償期肝硬化

5年病死率14-20%青少年和成人期

5-10%12-25%1年3-6%5年90-95%

嬰幼兒期三、自然史當(dāng)前10頁，總共66頁。11發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)地波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于

HBeAg

陰性者。HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV

DNA持續(xù)高水平等三、自然史當(dāng)前11頁，總共66頁。12乙型肝炎疫苗預(yù)防-

自2005年6月，我國(guó)新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)-

乙肝疫苗接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒

和高危人群。全程共3針，按照0、1、6個(gè)月程序-

新生兒要求在出生后24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷

母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合

HBIG

保護(hù)率95-97%-

接種后有抗體應(yīng)答者保護(hù)效果一般至少持續(xù)12年四、預(yù)防當(dāng)前12頁，總共66頁。13傳播途徑預(yù)防-

大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對(duì)牙科器

械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒；嚴(yán)格防止醫(yī)源

性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具

應(yīng)嚴(yán)格消毒；注意個(gè)人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙

具等用品；進(jìn)行正確性教育；對(duì)HBsAg陽性孕婦，

應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤

的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。四、預(yù)防當(dāng)前13頁，總共66頁。14意外暴露HBV后預(yù)防-

血清學(xué)檢測(cè)：立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT等，

并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查-

主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知

抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未

接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml

或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU，

并同時(shí)在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1

和6個(gè)月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20g四、預(yù)防當(dāng)前14頁，總共66頁。15對(duì)患者和攜帶者的管理-

醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時(shí)，應(yīng)按照傳

染病防治法及時(shí)向疾病預(yù)防控制中心

(CDC)

報(bào)告-

對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能獻(xiàn)血和

國(guó)家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等)

以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪-

乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中

HBV

DNA水平，與血清ALT/AST或膽紅素水平無關(guān)四、預(yù)防當(dāng)前15頁，總共66頁。16乙肝或HBsAg陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染五、臨床診斷慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常當(dāng)前16頁，總共66頁。17㈠慢性乙型肝炎-

HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBVDNA

和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)

升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。-

HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBVDNA

陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清

ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變五、臨床診斷當(dāng)前17頁，總共66頁。18㈡乙型肝炎肝硬化彌漫性纖維化

+

假小葉形成-

代償期肝硬化：一般屬Child-PughA級(jí)。

可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST

可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)-

失代償期肝硬化：一般屬Child-PughB、C級(jí)。

患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦

病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償五、臨床診斷當(dāng)前18頁，總共66頁。19㈢攜帶者-

慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBVDNA為陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但

1

年內(nèi)連續(xù)隨訪

3

次以上，ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常。-

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV

DNA檢測(cè)不到或低于最低檢測(cè)限，1

年內(nèi)連續(xù)隨訪

3

次以上

ALT

均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示

Knodell

肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)＜4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。五、臨床診斷當(dāng)前19頁，總共66頁。20㈣隱匿性慢性乙型肝炎-

血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBVDNA

陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂?/p>

有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性。-

另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA陽性

外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。-

診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷五、臨床診斷當(dāng)前20頁，總共66頁。21生化學(xué)檢查-

ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用-

血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)-

凝血酶原時(shí)間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能-

膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考-

白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考-

甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC六、實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前21頁，總共66頁。22輕度：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標(biāo)僅1-2項(xiàng)輕度異常者中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查在輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白≤32g/L，膽紅素＞85.5mol/L、凝血酶原活動(dòng)度60%

-

40%三項(xiàng)檢測(cè)中有一項(xiàng)達(dá)上述程度者即可診斷為重度慢性病毒性肝炎的臨床分型當(dāng)前22頁，總共66頁。23乙肝實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo)項(xiàng)目輕度中度重度ALT(IU/L)≤3×ULN3-10×ULN＞10×ULNBIL(mol/L)17.1-34.234.2-85.5＞85.5ALB(g/L)≥3533-34≤32A/G1.5-1.31.2-1.0≤0.9EP(%)≤2122-25＞26PTA(%)79-7170-6160-40當(dāng)前23頁，總共66頁。24HBV血清學(xué)檢測(cè)-

HBV血清學(xué)標(biāo)志包括：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc

IgM-

HBV血清學(xué)標(biāo)志檢測(cè)：酶免疫法(EIA)、放射免疫

法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)、化學(xué)發(fā)光法-

HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBsAg轉(zhuǎn)陰的同時(shí)抗-HBs轉(zhuǎn)陽-

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg轉(zhuǎn)陰的同時(shí)抗-HBe轉(zhuǎn)陽六、實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前24頁，總共66頁。25HBVDNA、基因型和變異檢測(cè)-

HBVDNA定性和定量檢測(cè)：反映病毒復(fù)制的情況-

HBV基因分型：基因型特異性引物PCR法、限制性

片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、

PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、基因序列測(cè)定法-

HBsAg耐藥突變株檢測(cè)：HBV聚合酶區(qū)基因序列分

析法、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法、熒光實(shí)時(shí)

PCR法、線性探針反向雜交法等六、實(shí)驗(yàn)室檢查當(dāng)前25頁，總共66頁。26可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行

B

超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描

(CT)

和磁共振成像

(MRI)

等檢查影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等七、影像學(xué)診斷當(dāng)前26頁，總共66頁。27八、病理學(xué)診斷

當(dāng)前27頁，總共66頁。28慢性肝炎炎癥活動(dòng)度(G)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)級(jí)匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)HAI積分0無炎癥無炎癥01匯管區(qū)炎癥

變性及少數(shù)壞死灶1-32輕度碎屑樣壞死變性，點(diǎn)、灶狀壞死4-83中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-124重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個(gè)小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常13-18當(dāng)前28頁，總共66頁。29慢性肝炎纖維化程度(S)分期標(biāo)準(zhǔn)期纖維化程度HAI積分0無01匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化12匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留23纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化34肝硬化4當(dāng)前29頁，總共66頁。30慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除

HBV

，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、

HCC

及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，抗病毒是關(guān)鍵九、治療的總體目標(biāo)當(dāng)前30頁，總共66頁。31抗病毒治療的一般適應(yīng)證：

(1)HBeAg陽性者，HBVDNA≥105

拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/mL）；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/ml相當(dāng)于2000IU/mL）。(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN。(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證當(dāng)前31頁，總共66頁。32十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)持續(xù)HBVDNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療

（1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療。（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。（3）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療。在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例，可將AST水平作為主要指標(biāo)。

當(dāng)前32頁，總共66頁。33干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素-

有下列因素可取得較好療效：①治療前高

ALT

水

平；②HBVDNA＜2×108

拷貝/ml；③女性；④病

程短；⑤非母嬰傳播；⑥肝纖維化程度輕；⑦對(duì)

治療依從性好；⑧無HCV、HDV或HIV合并感染者。

其中，治療前HBVDNA、ALT水平及患者的性別是

預(yù)測(cè)療效的主要因素-

治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要十一、干擾素治療當(dāng)前33頁，總共66頁。34重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b復(fù)合干擾素：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)長(zhǎng)效干擾素：PegIFN-2a、PegIFN-2b-

聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)以減少抗體、阻止

蛋白降解、降低給藥頻率、延長(zhǎng)藥物半衰期-

派羅欣?(40KD)：有限分布，固定單一劑量給藥

佩樂能?(12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量用于慢性乙型肝炎治療的干擾素當(dāng)前34頁，總共66頁。35干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪-

治療前應(yīng)檢查：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、

膽紅素、白蛋白及腎功能；②血常規(guī)、甲狀腺功

能、血糖及尿常規(guī)；③病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、

HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或者水平；

④對(duì)中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；

⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人絨毛膜促性腺激

素(HCG)檢測(cè)以排除妊娠十一、干擾素治療當(dāng)前35頁，總共66頁。36干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪-

治療過程中應(yīng)檢查：①開始治療后的第一個(gè)月應(yīng)

每1-2周檢查

1

次血常規(guī)，以后每月檢查

1

次直至

治療結(jié)束；②生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治

療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可

每

3

個(gè)月

1

次；③病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每

3

個(gè)

月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；④

其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常

規(guī)等指標(biāo)；⑤應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)十一、干擾素治療當(dāng)前36頁，總共66頁。37干擾素的不良反應(yīng)及其處理-

流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等-

一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少

如NEU絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，PLT＜30×109/L，應(yīng)停藥-

精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀-

干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病-

其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等十一、干擾素治療當(dāng)前37頁，總共66頁。38干擾素治療的禁忌證-

絕對(duì)禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、

未戒斷的酗酒

/

吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性

疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療

前NEU計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和PLT計(jì)數(shù)＜50×109/L-

相對(duì)禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、

既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血

壓、TBIL＞51mol/L特別是以間接膽紅素為主者十一、干擾素治療當(dāng)前38頁，總共66頁。39拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋十二、核苷(酸)類似物治療當(dāng)前39頁，總共66頁。40應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪-

治療前：①ALT、AST、BIL、ALB等；②HBeAg、

抗-HBe和

HBVDNA基線狀態(tài)或水平；③根據(jù)病情

需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等

-

治療中：①生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù)

3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月一次；②病毒學(xué)

指標(biāo)治療開始后每3個(gè)月檢測(cè)一次HBsAg、HBeAg、

抗-HBe

和

HBVDNA；③根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常

規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等十二、核苷(酸)類似物治療當(dāng)前40頁，總共66頁。41預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療:有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率。國(guó)外據(jù)此提出了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBVDNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗(yàn)證。十二、核苷(酸)類似物治療當(dāng)前41頁，總共66頁。42十二、核苷(酸)類似物治療密切關(guān)注患者治療依從性問題:包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。當(dāng)前42頁，總共66頁。43十二、核苷(酸)類似物治療少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理

-核苷（酸）類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。-對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

當(dāng)前43頁，總共66頁。44免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法胸腺肽1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全。對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月。十三、免疫調(diào)節(jié)治療當(dāng)前44頁，總共66頁。45中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來驗(yàn)證其抗病毒效果。氧化苦參堿：肝炎靈、苦參堿制劑十四、中藥及中藥制劑治療當(dāng)前45頁，總共66頁。46慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者-

慢性

HBV

攜帶者：如肝組織學(xué)KnodellHAI≥4或

≥G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病

變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療-

非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：一般不需治療-

攜帶者應(yīng)每

3-6

個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎

蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT≥2×ULN且同時(shí)

HBVDNA陽性，可用IFN或核苷(酸)類似物治療十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前46頁，總共66頁。47HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者-

對(duì)于HBVDNA≥1×105拷貝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell

HAI≥4，

或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。可選用

IFN(應(yīng)ALT＜10×ULN)或核苷(酸)類似物治療-

對(duì)HBVDNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)

病情

3

個(gè)月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，則應(yīng)

抗病毒治療十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前47頁，總共66頁。48HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者

-普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)，應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化；如治療6個(gè)月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。-PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。-PegIFN-a2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。

十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前48頁，總共66頁。49HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者-拉米夫定100mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。-阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照LAM-恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM

-替比夫定600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前49頁，總共66頁。50HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者-

對(duì)于HBVDNA≥1×104拷貝/ml，ALT≥2×ULN者，

或ALT＜2×ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell

HAI≥4，

或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至

檢測(cè)不出HBV

DNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù)

發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)，至少為1年-

對(duì)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持

續(xù)HBV

DNA陽性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前50頁，總共66頁。51HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者

-此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。-普通IFN、PegIFN-2a、PegIFN-2b劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)-拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。

十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前51頁，總共66頁。52代償期乙型肝炎肝硬化患者-

HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正常或升高。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。

-干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前52頁，總共66頁。53失代償期乙型肝炎肝硬化患者

-對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。

-干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證。

十五、抗病毒治療的推薦意見當(dāng)前53頁，總共66頁。54十六、特殊情況的處理

(一)經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療。（二）對(duì)于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBVDNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療。當(dāng)前54頁，總共66頁。55十六、特殊情況的處理

(三)應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

--對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。

--對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBVDNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。當(dāng)前55頁，總共66頁。56十六、特殊情況的處理

在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間：（1）對(duì)于基線HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月；（2）基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)。（3）對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯。（5）核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。當(dāng)前56頁，總共66頁。57十六、特殊情況的處理

（四）HBV/HCV合并感染患者的治療對(duì)此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。-如患者HBVDNA≥104拷貝/mL，而HCVRNA測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染。

-對(duì)HBVDNA水平高且可檢測(cè)到HCVRNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBVDNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。當(dāng)前57頁，總共66頁。58十六、特殊情況的處理（五）HBV和HIV合并感染患者的治療對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療。對(duì)一過性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢。對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD4＞500／mm3），應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療。當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物。當(dāng)前58頁，總共66頁。59十六、特殊情況的處理（六）乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

當(dāng)前59頁，總共66頁。60十六、特殊情況的處理（七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌

--初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBVDNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期，因此，對(duì)HBVDNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

當(dāng)前60頁，總共66頁。61十六、特殊情況的處理（八）肝移植患者

-對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBVDNA可檢測(cè)到，最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開始服用拉米夫定，每日100mg口服；術(shù)中無肝期給予HBIG；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU至每月應(yīng)用800U)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)