VVC治療理論與現(xiàn)狀

VVC治療理論與現(xiàn)狀第1頁/共97頁2內(nèi)容VVC診療的理論觀點(diǎn)VVC診療的中美對比VVC診療的實(shí)際現(xiàn)狀VVC診療的臨床研究第2頁/共97頁VVC診療的理論觀點(diǎn)第3頁/共97頁4術(shù)語變遷以往名稱霉菌性陰道炎現(xiàn)在名稱中文外陰陰道念珠菌病生殖器念珠菌病外陰陰道假絲酵母菌病英文VulvovaginalCandidiasis,VVC第4頁/共97頁5術(shù)語變遷外陰陰道念珠菌病臨床診療指南(婦產(chǎn)科學(xué)分冊)中華醫(yī)學(xué)會編著人民衛(wèi)生出版社2007年1月第1版第12頁中華婦產(chǎn)科學(xué)曹澤毅主編人民衛(wèi)生出版社2005年5月第2版第1354頁第5頁/共97頁6術(shù)語變遷生殖器念珠菌病性傳播疾病臨床診療指南王千秋張國成主編組編中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所世界衛(wèi)生組織性傳播疾病預(yù)防控制合作中心上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2007年5月第1版第56頁第6頁/共97頁7術(shù)語變遷外陰陰道假絲酵母菌病婦產(chǎn)科學(xué)豐有吉沈鏗主編8年制及7年制臨床醫(yī)學(xué)等專業(yè)用人民衛(wèi)生出版社2005年8月第1版第268頁婦產(chǎn)科學(xué)樂杰主編基礎(chǔ)、臨床、預(yù)防、口腔醫(yī)學(xué)類專業(yè)用人民衛(wèi)生出版社2008年4月第7版第239頁第7頁/共97頁8常見微生物分類表病毒原核生物細(xì)菌支原體衣原體螺旋體放線菌立克次氏體真核生物霉菌酵母菌第8頁/共97頁9真菌分類表子囊菌門(Ascomycota)酵母菌亞門(Saccharomycotina)酵母綱

(Saccharomycetes)擔(dān)子菌門(Basidiomycota)壺菌門(Chytridiomycota)球囊菌門(Glomeromycota)接合菌門(Zygomycota)子囊菌門冬蟲夏草擔(dān)子菌門木耳銀耳蘑菇香菇靈芝第9頁/共97頁10常見酵母菌屬酵母菌屬啤酒酵母，葡萄汁酵母。裂殖酵母屬假絲酵母屬白假絲酵母，熱帶假絲酵母，解脂假絲酵母，等。球擬酵母屬紅酵母屬擲孢酵母屬第10頁/共97頁11基本概念-真菌真核細(xì)胞微生物分化程度高，有完整的細(xì)胞結(jié)構(gòu)(細(xì)胞壁、細(xì)胞核、核膜、核仁和染色體，胞漿內(nèi)有完整的細(xì)胞器)。多數(shù)為多細(xì)胞個(gè)體，少數(shù)為單細(xì)胞個(gè)體。不含葉綠素，無根、莖、葉。以寄生或腐生方式生存。體積有大有小，大到蘑菇、木耳肉眼可見，小到白色念珠菌必須顯微鏡才能觀察到。第11頁/共97頁12基本概念-霉菌多細(xì)胞真菌人工培養(yǎng)生長時(shí)菌落表面有毛樣結(jié)構(gòu)菌體以菌絲為主如：梨頭霉菌，煙曲霉菌，等。第12頁/共97頁13基本概念-酵母菌單細(xì)胞真菌人工培養(yǎng)生長時(shí)菌落呈乳酪樣以孢子為主如：啤酒酵母，粘紅酵母等，白假絲酵母菌，等。第13頁/共97頁14基本概念-真假菌絲假菌絲：酵母菌芽殖時(shí)長大的子細(xì)胞與母細(xì)胞不立即分離，期間僅以狹小的面積相連，這種藕節(jié)狀的細(xì)胞串稱假菌絲。(圖A)真菌絲：如果細(xì)胞相連，其間隔面積與細(xì)胞直徑一致，則這種竹節(jié)狀的細(xì)胞串稱真菌絲。(圖B)第14頁/共97頁15病原學(xué)真菌中的酵母菌以白色念珠菌占大多數(shù)卵圓形的單壁細(xì)胞，成群分布。有芽生孢子及細(xì)胞發(fā)芽生長而形成的假菌絲。不耐熱，加熱至60℃1小時(shí)即可死亡。對干燥、日光、紫外線及化學(xué)制劑等的抵抗力較強(qiáng)。第15頁/共97頁16第16頁/共97頁17病原體種類白色念球菌，約占80%-90%。光滑念球菌(Cglabrata)熱帶念球菌(Ctropicalis)近光滑念球菌(Cparasilosis)克柔念球菌高里念球菌等第17頁/共97頁18好發(fā)因素妊娠抗生素糖尿病免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用其它：維生素B缺乏，衣著不透氣，等。第18頁/共97頁19臨床表現(xiàn)豆渣或凝乳狀分泌物，粘膜水腫、充血，甚至表面糜爛。第19頁/共97頁20臨床表現(xiàn)外陰潮紅、水腫；表皮剝脫、皸裂，甚至有抓痕。第20頁/共97頁21實(shí)驗(yàn)室檢查-10％KOH制片找病原：孢子+假菌絲。陽性率70-80%。第21頁/共97頁22實(shí)驗(yàn)室檢查-微生物培養(yǎng)：白念珠菌菌落陽性率100%，同時(shí)作藥敏試驗(yàn)。第22頁/共97頁23VVC分類單純性VVC復(fù)雜性VVC散發(fā)或非經(jīng)常發(fā)作輕度至中度VVC白念珠菌引起非免疫抑制婦女復(fù)發(fā)性VVC重度VVC非白念珠菌引起糖尿病未控制、體質(zhì)虛弱、免疫抑制，或妊娠婦女。第23頁/共97頁24第24頁/共97頁25第25頁/共97頁26VVC治療：現(xiàn)代概念無癥狀體征，不需治療；消除誘因；恢復(fù)陰道環(huán)境，不常規(guī)作陰道沖洗；性伴侶不需要常規(guī)治療。第26頁/共97頁27VVC治療：選藥原則非孕婦VVC用藥可選擇局部或口服。孕婦選擇局部用藥，妊娠3個(gè)月內(nèi)應(yīng)慎用。復(fù)雜性VVC治療應(yīng)延長療程。復(fù)發(fā)性VVC局部和口服均須延長療程，長期口服用藥須注意肝功能。第27頁/共97頁28VVC治療：陰道用藥價(jià)廉。全身吸收低(1.4％)。安全，孕期可用。第28頁/共97頁29VVC治療：全身用藥優(yōu)點(diǎn)方便，同時(shí)治療其他部位感染。月經(jīng)期、處女、出差、復(fù)雜型VVC適用。副作用消化道反應(yīng)酮康唑10%，其他少。肝毒性酮康唑1/10000-15000,其他低孕期禁用第29頁/共97頁30VVC治療：單純性陰道用藥 咪康唑 1200mg，單次用藥。(依從性好) (達(dá)克寧栓) 400mg，qd×3d。(依從性好) (軟膠囊) 200mg，qd×7d。 克霉唑栓 100mg，qd×7d。

100mg，bid×3d。(依從性好)

制霉菌素泡騰片 10萬U，qd×14d。(效果不如唑類藥物)第30頁/共97頁31VVC治療：單純性口服用藥 氟康唑 150mg，單次口服。 斯皮仁諾 200mg，2次/日×1日。第31頁/共97頁32出現(xiàn)大面積外陰紅斑、水腫、表皮脫落及皮膚裂隙。短期的局部或全身用藥效果欠佳。推薦用藥：唑類藥物，局部使用，療程加倍，如 咪康唑 1200mg，單次，3d后重復(fù)1次；

(達(dá)克寧栓) 400mg，qd×6d；

(軟膠囊) 200mg，qd×14d?；蚍颠?50mg，頓服，3d后重復(fù)1次。達(dá)克寧霜，派瑞松(局部外用止癢)VVC治療：復(fù)雜性-重度(SVVC)第32頁/共97頁33

去除誘因

做真菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)

抗真菌治療唑類藥物口服或局部外用治療效果較好。VVC治療：復(fù)雜性-復(fù)發(fā)性(RVVC)第33頁/共97頁34

初始治療唑類栓劑，局部使用，療程加倍： 咪康唑 1200mg，單次，3d后重復(fù)1次；

(達(dá)克寧栓) 400mg，qd×6d；

(軟膠囊) 200mg，qd×14d； 克霉唑栓 100mg，bid×6d；

100mg，qd×14d?；蚍颠?50mg，口服，3d后重復(fù)1次，共3次。VVC治療：復(fù)雜性-復(fù)發(fā)性(RVVC)第34頁/共97頁35維持治療氟康唑 150mg，口服，qw×6個(gè)月?；蚩嗣惯蛩?200mg，PV，biw?；蜻淇颠? 1200mg，PV，qw?；蚩嗣惯蛩?500mg，PV，qw。VVC治療：復(fù)雜性-復(fù)發(fā)性(RVVC)第35頁/共97頁36妊娠期治療效果不如非孕期禁止使用口服抗真菌藥物建議選擇7日長療程局部使用的唑類藥物咪康唑栓 200mg，qd×7d，或克霉唑栓 100mg，qd×7d。VVC治療：復(fù)雜性-妊娠期第36頁/共97頁VVC診療的中美對比第37頁/共97頁38美國CDCVVC治療指南(2006)第38頁/共97頁39美國疾病控制與預(yù)防中心(CenterforDiseaseControlandPrevention,CDC)從1985年起發(fā)布性傳播疾病(SexuallyTransmittedDiseases,STD)治療指南，至今已發(fā)布了6版(2006年版)。CDC所推薦的STD治療方案，參考了世界范圍內(nèi)的大樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果，是從十幾種甚至幾十種方案中篩選出的最有效、經(jīng)濟(jì)及方便的方案。美國CDCVVC治療指南(2006)第39頁/共97頁40外陰陰道念珠菌病(VulvovaginalCandidiasis,VVC)治療是STD治療中的一個(gè)部分。版別：2006,2002,1998,1993,1989,1985.美國CDCVVC治療指南(2006)第40頁/共97頁41中國VVC診治規(guī)范(草案，2004)——中華婦產(chǎn)科學(xué)分會感染性疾病協(xié)作組：外陰陰道念珠菌病診治規(guī)范(草案)。中華婦產(chǎn)科雜志2004,39(6):430-431第41頁/共97頁42CDC’2006指南的主要不同之處與“中國VVC診治規(guī)范(草案，2004)”相比沒有VVC評分表未強(qiáng)調(diào)局部用藥與與全身用藥的首選性(孕期除外)口服藥只選擇氟康唑。給藥劑量低(咪康唑栓7日療程)。孕期治療，明確推薦7日療程的局部給藥方案。未提出隨訪要求?！?2頁/共97頁43^第43頁/共97頁44^第44頁/共97頁45CDC’2006指南的主要不同之處與“CDC’2002指南”相比在治療單純性VVC的方案中，加入了1200mg的咪康唑(達(dá)克寧1200mg)剔除了500mg的克霉唑栓(凱妮汀500mg)這是一個(gè)值得關(guān)注的信息。第45頁/共97頁VVC診療的實(shí)際現(xiàn)狀第46頁/共97頁47實(shí)際現(xiàn)狀：診斷很多醫(yī)院未采用10％KOH制片。第47頁/共97頁48實(shí)際現(xiàn)狀：治療選藥輕度：首選局部給藥重度：首選全身給藥，甚至聯(lián)合局部給藥。孕婦：多選用凱妮汀陰道沖洗多采用配偶常同時(shí)治療第48頁/共97頁49實(shí)際現(xiàn)狀：隨訪通常至少3個(gè)周期第49頁/共97頁50廖秦平教授牽頭全國81家醫(yī)院35,028例匯總2006年婦科門診VVC診治行為調(diào)查第50頁/共97頁51VVC治療情況：各類處方概況n=6077第51頁/共97頁52不同VVC患者的用藥情況－局部用藥第52頁/共97頁53不同VVC患者的局部用藥情況第53頁/共97頁54不同VVC患者的用藥情況－口服抗真菌藥第54頁/共97頁55VVC患者的用藥情況－洗劑n=2649第55頁/共97頁56正確選擇《規(guī)范治療方案》治療的VVC比例n=6077第56頁/共97頁VVC診療的臨床研究第57頁/共97頁58咪康唑1200

與

克霉唑500——岳幫靜，祝鑫瑜：達(dá)克寧栓與凱妮汀一次一療程治療外陰陰道假絲酵母菌病的療效觀察。齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，27(3):316(P<0.01)

(P<0.01)

第58頁/共97頁88%76%Ref:R.J.C.T.Fred.PhD.etal.One-dosetherapywitheitherclotrimazolormiconazoleinthetreatmentofVaginalCandidosis.RJClinResearchReport.N=93開放、隨機(jī)、平行、對照研究，93名VVC患者分別接受硝酸咪康唑1200mg與克霉唑500mg“一粒療程”治療，1周后發(fā)現(xiàn)，硝酸咪康唑栓1200mg臨床治愈率更高臨床治愈率咪康唑1200

與

克霉唑500第59頁/共97頁60R.J.C.T.Fred.PhD.etal.One-dosetherapywitheitherclotrimazolormiconazoleinthetreatmentofVaginalCandidosis.JClinResearchReport.復(fù)發(fā)率低，僅為3％.咪康唑1200

與

克霉唑500第60頁/共97頁61(元)治療VVC一療程的費(fèi)用咪康唑1200

與

克霉唑500第61頁/共97頁621985-1992年美國密芝根大學(xué)數(shù)據(jù)顯示：妊娠期使用硝酸咪康唑足月妊娠229,101例早孕期用7,226例主要出生缺陷率*4.2%*與未用藥孕婦的正常出生缺陷率無顯著差異使用硝酸咪康唑的孕婦與使用克霉唑的孕婦產(chǎn)后新生兒缺陷的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異唑類藥物妊娠期使用安全問題第62頁/共97頁63克霉唑500mg[說明書]妊娠及哺乳期：除非在醫(yī)師監(jiān)護(hù)下，否則在妊娠期最好不要應(yīng)用本品。妊娠期治療最好由醫(yī)師進(jìn)行，或在應(yīng)用本品時(shí)不要使用投藥器。妊娠早期檢查時(shí)應(yīng)特別小心，并注意請不要使用投藥器。達(dá)克寧1200mg[說明書]盡管陰道內(nèi)給藥地全身吸收有限,但妊娠期前三個(gè)月內(nèi)仍應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下權(quán)衡利弊使用本品。唑類藥物妊娠期使用安全問題第63頁/共97頁64硝酸咪康唑栓(達(dá)克寧?)1200mg

治療單純性外陰陰道念珠菌病(V.V.C)

臨床療效與安全性研究第64頁/共97頁65研究目的試驗(yàn)的主要目的：觀察硝酸咪康唑軟膠囊(達(dá)克寧?)1200mg治療單純性外陰陰道念珠菌病的療效試驗(yàn)的次要目的:觀察硝酸咪康唑軟膠囊(達(dá)克寧?)1200mg治療單純性外陰陰道念珠菌病的安全性第65頁/共97頁66研究設(shè)計(jì)

研究性質(zhì)開放性、多中心、非對照性研究牽頭單位上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院第66頁/共97頁67入選標(biāo)準(zhǔn)

女性，年齡在18-60歲之間(包括18歲和60歲)臨床診斷為單純性外陰陰道念珠菌病(散發(fā)型，臨床癥狀較輕VVC評分<7分，發(fā)作頻率低)經(jīng)研究者判斷患者可以按時(shí)隨診簽署知情同意書第67頁/共97頁68排除標(biāo)準(zhǔn)

患有嚴(yán)重肝、腎、心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者對咪唑類抗真菌藥物及該藥物其他成份過敏者妊娠期或哺乳期婦女伴有其他陰道感染，包括滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道炎及復(fù)雜性VVC。就診前1個(gè)月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素就診前2周內(nèi)使用過抗生素就診前2周內(nèi)使用過陰道內(nèi)用藥包括栓劑或陰道沖洗劑研究者認(rèn)為不宜入選的其他原因第68頁/共97頁69伴隨治療

禁止同時(shí)使用抗生素和糖皮質(zhì)激素治療禁止同時(shí)使用其他陰道內(nèi)用藥所有非研究藥物(處方藥或者非處方藥，從醫(yī)院或從商店購到).無論是在研究開始前就已經(jīng)在使用的或者在使用研究藥物期間開始使用的藥物，都必須在病例報(bào)告表的合并用藥欄記錄。第69頁/共97頁70研究過程

項(xiàng)目初診隨訪1隨訪2采集病史×

獲取知情同意書×

體格檢查×

入選／排除標(biāo)準(zhǔn)×

癥狀及體征評估×××實(shí)驗(yàn)室檢查×××合并用藥記錄×××不良事件記錄×××第70頁/共97頁71療效評價(jià)

1.真菌學(xué)療效評定治愈：真菌鏡檢轉(zhuǎn)陰性；無效：真菌鏡檢未轉(zhuǎn)陰性。2.臨床療效評定計(jì)算臨床癥狀體征積分的減分率第71頁/共97頁72臨床癥狀體征總積分減分率計(jì)算積分變化減分率計(jì)算公式：(用藥前總積分-用藥后總積分)/用藥前積分*100%治愈：癥狀總積分下降百分率≥75%；顯效：癥狀積分下降百分率≥50%但75%；進(jìn)步：癥狀積分下降百分率≥25%但50%；無效：癥狀積分下降百分率25%；第72頁/共97頁73安全性評價(jià)：對研究期間所發(fā)生的不良事件和嚴(yán)重程度進(jìn)行評價(jià)。第73頁/共97頁74

受試者完成／退出試驗(yàn)

完成

如果受試者完成了開放治療期的第2次隨訪的所有評價(jià)，則該受試者可視為完成病例。

退出試驗(yàn)

失訪撤回知情同意書

違反方案，合并使用方案不允許的藥物在第1次隨訪時(shí)(用藥后7－14天)真菌直接鏡檢陽性研究者認(rèn)為由于安全方面的原因(如：不良事件)停止治療是對受試者最好的選擇受試者妊娠第74頁/共97頁75研究結(jié)果第75頁/共97頁76試驗(yàn)完成情況啟動：2006年7月7日參加醫(yī)院：9家(上海、杭州、南京、廣州)入選病例：633例第76頁/共97頁77患者年齡分布患者平均年齡:31.61歲±8.35第77頁/共97頁78患者職業(yè)分布％第78頁/共97頁79患者基線情況—用藥前臨床癥狀總評分分布第79頁/共97頁80結(jié)果1：VVC患者用藥前、用藥后7-14天及一個(gè)月時(shí)的臨床癥狀體征評分比較(分)類別例數(shù)瘙癢疼痛充血水腫分泌物總評分用藥前5681.58±0.660.54±0.671.15±0.641.43±0.704.71±1.32用藥后7－14天5630.42±0.54a0.05±0.67a0.27±0.51a0.47±0.59a1.21±1.26a用藥后1個(gè)月4800.16±0.40ab0.02±0.18ab0.08±0.30ab0.26±0.50ab0.52±1.0*ab“a”表示與用藥前比較，P＜0.01；b表示與用藥后7－14天比較，P＜0.05。第80頁/共97頁81療效評定----臨床癥狀總評分變化*P<0.05:與治療前比較#P<0.05:停藥1個(gè)月與停藥7~14天比較**#第81頁/共97頁82隨訪1—停藥7－14天臨床癥狀總評分分布第82頁/共97頁83隨訪2—停藥1月臨床癥狀總評分分布第83頁/共97頁84療效評定----臨床各癥狀評分變化*P<0.05:與治療前比較#P<0.05:停藥1個(gè)月與停藥7~14天比較*******#*###第84頁/共97頁85結(jié)果2：用藥后不同時(shí)間患者的近期療效比較類別總例數(shù)治愈顯效改善無效有效真菌學(xué)例數(shù)百分率%例數(shù)百分率%例數(shù)百分率%例數(shù)百分率%例數(shù)百分率%例數(shù)a百分率用藥后7-14天56332357.418532.9305.3254.450890.251491.3用藥后1個(gè)月48041185.65010.430.6163.346196.044392.68“a”表示治愈和顯效的例數(shù)之和第85頁/共97頁86療效評定----臨床癥狀總體療效治療的總有效率(治愈率+顯效率):停藥7-14天:90.23%;停藥1個(gè)月:96.04%第86頁/共97頁87療效評定----真菌學(xué)鏡檢陰轉(zhuǎn)率時(shí)間停藥7－14天停藥1個(gè)月真菌轉(zhuǎn)陰率91.30%92.68%第87頁/共97頁88安全性評價(jià)對所有患者均進(jìn)行了安全性評價(jià)不良事件共15例，發(fā)生率僅為2.7%主要不良事件為皮膚瘙癢，偶見局部過敏、刺激和燒灼感，均為輕到中度不良事件未經(jīng)處理均在1-2天內(nèi)自行緩解第88頁/共97頁89不良事件所有不良事件

嚴(yán)重程度合計(jì)N(%)發(fā)生時(shí)間(與用藥時(shí)間相隔天數(shù))不良事件緩解時(shí)間(小時(shí))輕度N(%)中度N(%)重度N(%)過敏3(0.5%)3(0.5%)06(1.0%)041.33瘙癢5(0.9%)2(0.4%)7(1.3%)138.57疼痛(局部刺激)1(0.2%)1(0.2%)036.00燒灼感1(0.2%)1(0.2%)011.00合計(jì)10(1.8%)5(0.9%)15(2.7%)038.28共15人，發(fā)生15件不良事件第89頁/共97頁90討論硝酸咪康唑是美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC)和中國VVC診治規(guī)范推薦的局部藥物之一

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