Z-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

Z—外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁/共118頁反射弧2第2頁/共118頁神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)外周神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳入神經(jīng)：局部麻醉藥傳出神經(jīng)：本章主要內(nèi)容神經(jīng)系統(tǒng)藥物概述3第3頁/共118頁傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)乙酰膽堿(ACh)遞質(zhì)(transmitter)

當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應。4傳出神經(jīng)第4頁/共118頁第一節(jié)擬膽堿藥

Cholinergicdrugs5第5頁/共118頁6第6頁/共118頁擬膽堿藥簡介乙酰膽堿的生物合成途徑:一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑7第7頁/共118頁乙酰膽堿受體M受體位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿(Muscarine)較為敏感，屬于G蛋白偶聯(lián)受體。N受體

位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上的膽堿受體，對煙堿(Nicotine)比較敏感，屬于離子通道受體。

毒蕈堿muscarine煙堿nicotine8第8頁/共118頁9傳出神經(jīng)NEN2N1MN1乙酰膽堿受體第9頁/共118頁一、膽堿受體激動劑臨床使用的是M受體激動劑膽堿酯類

乙酰膽堿的合成類似物生物堿類

植物來源的生物堿及合成類似物擬膽堿藥主要用于：手術后腹氣脹、尿潴留、降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無力；治療阿爾茨海默癥及其他老年癡呆；部分具有嗎啡樣止痛作用，還可以用于鎮(zhèn)吐；具有N樣作用的還可緩解帕金森癥。10第10頁/共118頁名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用乙酰膽堿Acetylcholine不作藥物使用醋甲膽堿Methacholine

口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑卡巴膽堿Carbachol

青光眼；縮瞳氯貝膽堿Bethanechol

腹氣脹；尿潴留①膽堿酯類M受體激動劑11第11頁/共118頁為什么乙酰膽堿不能直接作為藥用？ACh化學穩(wěn)定性較差，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易被化學水解或膽堿酯酶水解，失去活性。ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作用，無臨床實用價值。乙酰膽堿12第12頁/共118頁膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關系13第13頁/共118頁選擇性作用于M受體，口服有效，且S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體。對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長。臨床主要用于手術后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。氯貝膽堿14第14頁/共118頁②生物堿類M受體激動劑名稱結(jié)構(gòu)式臨床應用毒蕈堿Muscarine

—毛果蕓香堿Pilocarpine

青光眼

檳榔堿Arecoline驅(qū)絳蟲藥瀉藥15第15頁/共118頁毛果蕓香堿叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。具有M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。16第16頁/共118頁③選擇性M受體亞型激動劑西維美林Cevimeline(M1/M3)

2000年上市，治療口腔干燥癥占諾美林Xanomeline(M1)治療阿爾茨海默病17第17頁/共118頁二、乙酰膽堿酯酶抑制劑膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。18第18頁/共118頁ACh-AChE可逆復合物乙?；憠A酯酶廣義堿催化乙?；傅乃庥坞x酶19AChE催化ACh水解機制第19頁/共118頁20AChE催化ACh水解機制第20頁/共118頁可逆性AChE抑制劑生物堿類：毒扁豆堿

季銨類：溴新斯的明21第21頁/共118頁溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)22第22頁/共118頁溴新斯的明溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N,N,N-三甲基苯銨可逆性膽堿酯酶抑制劑用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。23第23頁/共118頁溴新斯的明結(jié)構(gòu)特點化學結(jié)構(gòu)由三部分組成季銨堿陽離子芳環(huán)氨基甲酸酯陰離子部分可以是Br-或CH3SO3-24第24頁/共118頁溴新斯的明與AChE的相互作用過程由于氮上孤對電子的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。25第25頁/共118頁溴新斯的明合成路線26第26頁/共118頁第二節(jié)抗膽堿藥

AnticholinergicDrugs27第27頁/共118頁一、M受體拮抗劑可逆性阻斷副交感節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體呈現(xiàn)抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。分類：天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑28第28頁/共118頁①顛茄生物堿類M受體拮抗劑阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine29第29頁/共118頁椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷(莨菪烷)Tropane有兩個手性碳原子C1和C5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品(莨菪醇)有3個手性碳原子C1、C3和C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。30托品Tropine的立體化學第30頁/共118頁天然的阿托品為S-(-)-莨菪堿，堿性條件水解為莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋，故Atropine為外消旋體。左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍。左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍，毒性更大。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。31阿托品Atropine第31頁/共118頁阿托品的藥理作用和臨床應用

具有外周及中樞M受體拮抗作用，但對M1和M2受體缺乏選擇性。解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。眼科用于治療睫狀肌炎癥及散瞳。還用于有機磷酸酯類中毒的解救。毒副作用：中樞興奮性。32第32頁/共118頁阿托品的理化性質(zhì)和鑒別反應

理化性質(zhì)：阿托品堿性較強，水溶液能使酚酞顯紅色。堿性條件下易水解，藥用硫酸鹽。鑒別反應：Vitali反應：加入發(fā)煙硝酸加熱，發(fā)生硝化反應；加入氫氧化鉀醇溶液和固體氫氧化鉀，初顯顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。阿托品與硫酸和重鉻酸鉀加熱，水解成莨菪酸被氧化為苯甲醛，具有苦杏仁味。能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應。33第33頁/共118頁阿托品的半合成類似物甲溴阿托品后馬托品季銨鹽不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)短時作用藥，用于眼科散瞳34異丙托溴銨第34頁/共118頁茄科生物堿類的中樞作用阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine氧橋的存在使中樞抑制作用增強，而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。35第35頁/共118頁②合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能合成M受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式阿托品36DCBAABCD第36頁/共118頁合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系R1和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和R2為萘基時則無活性。格隆溴銨37第37頁/共118頁R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比R3為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮抗劑的R3為OH。丙環(huán)定38苯海索合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系第38頁/共118頁X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類

X是-O-，氨基醚類將X去掉且R3為OH，氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類

X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類39合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系第39頁/共118頁氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。R4、R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代基也可形成雜環(huán)。環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長度一般在2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。40合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關系第40頁/共118頁溴丙胺太林季銨化合物，不易透過血腦屏障，中樞副作用小；外周抗M膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。41第41頁/共118頁二、N受體拮抗劑42傳出神經(jīng)NEN2N1MN1第42頁/共118頁根據(jù)受體亞型分類—N1/N2神經(jīng)節(jié)N1阻斷劑

在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉接頭N2阻斷劑

與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。43第43頁/共118頁44第44頁/共118頁神經(jīng)肌肉阻斷劑-去極化型去極化型(depolarizing)肌松藥與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。不易被AChE破壞，作用類似過量ACh長時間作用于受體。不可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。45氯琥珀膽堿十烴季銨軟藥設計第45頁/共118頁非去極化型(nondepolarizing)肌松藥和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。終板膜處乙酰膽堿水平升高，可以使神經(jīng)肌肉阻斷作用逆轉(zhuǎn)，使用中容易控制，比較安全。46神經(jīng)肌肉阻斷劑-非去極化型第46頁/共118頁非去極化N2受體拮抗劑四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺酸阿曲庫銨設計原理：軟藥設計含有雙季銨，氮原子β位有吸電子基，可發(fā)生非酶性Hofmann消除反應；含有雙酯，易被酯酶催化水解。47第47頁/共118頁非去極化N2受體拮抗劑甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨

48第48頁/共118頁第三節(jié)腎上腺素受體激動劑

AdrenergicReceptorAgonists49第49頁/共118頁傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)乙酰膽堿(ACh)遞質(zhì)(transmitter)

當神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出的化學傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應。50傳出神經(jīng)第50頁/共118頁腎上腺素的生物合成途徑由酪氨酸羥化酶將酪氨酸苯環(huán)3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。之后在多巴胺β-羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)會繼續(xù)發(fā)生甲基化生成腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。51第51頁/共118頁腎上腺素能受體簡介腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。腎上腺素能效應都以α，β受體為中介。α受體α1(α1A，α1B，α1D)

α2

(α2A，α2B，α2C)β受體β1，β2，β3腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族。52第52頁/共118頁受體分布興奮結(jié)果興奮受體藥物的用途阻斷受體藥物的用途皮膚，黏膜，內(nèi)臟和腺體a)引起血管、子宮平滑肌收縮;b)外周阻力增加，血壓升高止血、升壓、抗休克改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。1

心臟興奮心肌，收縮力增加，心率加快，排血量增加，血壓增加強心治療心律失常、緩解心絞痛及降低血壓。2

支氣管支氣管平滑肌松弛、擴張血管平喘、改善微循環(huán)

-53第53頁/共118頁直接作用藥可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。間接作用藥不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用?；旌献饔盟幖嬗兄苯雍烷g接作用的藥物。54β-苯乙胺衍生物擬腎上腺素藥物第54頁/共118頁代表性擬腎上腺素藥物R1R2R3R4R5

-OH-OH-OH-H-CH3

腎上腺素-OH-OH-OH-H-H去甲腎上腺素-OH-OH-OH-H-CH(CH3)2

異丙腎上腺素-OH-OH-H-H-H多巴胺-OH-CH2OH-OH-H-C(CH3)3沙丁胺醇-H-H-OH-CH3-CH3麻黃堿55第55頁/共118頁腎上腺素

epinephrine分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應避光且避免與空氣接觸。對α受體和β受體均具有激動作用β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響。R構(gòu)型是S構(gòu)型的12倍。56第56頁/共118頁腎上腺素的臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮α和β受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。57第57頁/共118頁去甲腎上腺素

Norepinephrine作用于α受體，對β受體作用很弱；強烈的收縮血管作用，臨床上用于升高血壓，靜注治療各種休克；興奮心臟和抑制平滑肌作用較弱。58第58頁/共118頁多巴胺

Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于α受體和β受體，對心臟的β1受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。59第59頁/共118頁麻黃堿Ephedrine從麻黃中分離提取得到；對α受體和β受體都有激動作用；極性降低，親脂性增加，易透過血腦屏障進入中樞，具有較強的中樞興奮作用；口服有效，治療支氣管哮喘、過敏性反應、鼻塞及低血壓等。苯環(huán)上無酚羥基，α碳上帶有一個甲基，空間位阻增大，不易被代謝，穩(wěn)定性增加，活性低于腎上腺素，但作用時間比腎上腺素大大延長。60第60頁/共118頁四個光學異構(gòu)體中只有(1R,2S)-(-)-麻黃堿有顯著活性，為左旋體。(1S,2S)-(+)-偽麻黃堿有間接作用，中樞副作用小，可用于減輕鼻充血，緩解鼻塞等感冒癥狀。61麻黃堿和偽麻黃堿第61頁/共118頁N-取代基對α，β受體的選擇性有顯著影響若無取代基主要是α受體樣作用取代基逐漸增大，β受體效應變強N-叔丁基增強β2受體選擇性，N-異丙基只產(chǎn)生一般β受體激動劑的作用。臨床應用：興奮β1有強心作用；興奮β2起平喘作用。62三、選擇性β受體激動劑第62頁/共118頁作用于β(β1/β2)受體，擴張支氣管，加快心率。臨床上用于治療支氣管哮喘，但會產(chǎn)生心臟興奮的副作用。63異丙腎上腺素Isoproterenol第63頁/共118頁選擇性β1受體激動劑。正性肌力藥(強心藥)，用于心力衰竭、心源性休克等。作用時間短，口服無效。64多巴酚丁胺Dobutamine第64頁/共118頁選擇性β2受體激動劑。結(jié)構(gòu)中的叔丁基對其作用的選擇性至關重要。對心臟β1受體激動作用弱?？诜行?，作用時間較長。臨床上用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。65沙丁胺醇

Salbutamol第65頁/共118頁增大N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅長而低極性的側(cè)鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。沙甲胺醇沙美特羅66其他同類藥物第66頁/共118頁其他β2受體激動劑吡布特羅特布他林

克侖特羅福莫特羅67第67頁/共118頁腎上腺素受體激動劑的構(gòu)效關系68第68頁/共118頁第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1-receptorAntagonists69第69頁/共118頁常見神經(jīng)遞質(zhì)第70頁/共118頁組胺是體內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與很多復雜的生理過程，通常與肝素蛋白質(zhì)形成粒狀復合物存在于肥大細胞中。當受到外界刺激時，肥大細胞向細胞間液中釋放組胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等。組胺與相應的受體作用而產(chǎn)生的生理反應引起變態(tài)反應或過敏性反應。71組胺第71頁/共118頁H1受體存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮，毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感。H2受體存在于胃及十二指腸細胞膜。促使胃酸增加，潰瘍形成。H3受體存在于腦神經(jīng)細胞及肥大細胞上，作用機制尚未完全確定。72組胺受體第72頁/共118頁抗組胺藥可阻斷組胺釋放，也可阻斷組胺與受體結(jié)合。H1受體拮抗劑用于治療變態(tài)反應性疾病如過敏性哮喘，鼻炎和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等。H2受體拮抗劑用于胃潰瘍的治療，與質(zhì)子泵抑制劑一起構(gòu)成抗消化性潰瘍藥，在消化系統(tǒng)藥物中介紹。73組胺受體拮抗劑第73頁/共118頁經(jīng)典的抗組胺藥物(第一代)：脂溶性很高，通過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。另外對H1受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質(zhì)的副作用。非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑(第二代)：中樞抑制作用很小或沒有。74H1受體拮抗劑的分類第74頁/共118頁H1受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和分類751933年發(fā)現(xiàn)，可使腸鼠避免因吸入過量的組胺而引起的支氣管痙攣。究其原因是由于對組胺受體具有拮抗作用所致。連接第75頁/共118頁

芬苯扎胺

美吡拉敏

phenbenzaminemepyramine

曲吡那敏

安他唑啉tripelennamineantazoline76①乙二胺類H1受體拮抗劑第76頁/共118頁具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar’常為苯基或2-吡啶基，R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。77①乙二胺類H1受體拮抗劑第77頁/共118頁②氨基醚類H1受體拮抗劑用Ar(Ar’)CHO-代替乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-部分就成為氨基醚類。第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。78第78頁/共118頁

苯海拉明

茶苯海明

氯馬斯汀

司他斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物79②氨基醚類H1受體拮抗劑第79頁/共118頁③丙胺類H1受體拮抗劑乙二胺類中的ArCH2(Ar’)N-被Ar(Ar’)CH-置換，或?qū)被杨愔械?O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。80第80頁/共118頁氯苯那敏(撲爾敏)

抗組胺作用較強，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。因含有一個手性中心，存在一對光學異構(gòu)體。其S-構(gòu)型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。81第81頁/共118頁阿伐斯汀

Acrivastine烯丙酸基使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。E型(反式)異構(gòu)體的活性大大高于Z型(順式)體。臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等。82第82頁/共118頁④三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類H1受體拮抗劑。N變成sp2雜化的碳原子，S為生物電子等排體-CH=CH-置換，即成為賽庚啶

將賽庚啶進一步修飾，產(chǎn)生氯雷他定賽庚啶83異丙嗪美喹他嗪第83頁/共118頁氯雷他定

Loratadine

為強效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是：用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。84第84頁/共118頁在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定)，仍具有H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除。85氯雷他定

Loratadine

氯雷他定

地氯雷他定第85頁/共118頁用Ar(Ar’)CHN-代替乙二胺類的ArCH2(Ar’)N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。此類藥物除具有較強的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。86⑤哌嗪類H1受體拮抗劑第86頁/共118頁美克洛嗪87桂利嗪氟桂利嗪(楊森,西比靈)⑤哌嗪類H1受體拮抗劑第87頁/共118頁西替利嗪Cetirizine

由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。服藥后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用時間長。絕大部分未起變化而經(jīng)腎消除。未見心臟毒副作用。

88第88頁/共118頁⑥哌啶類H1受體拮抗劑限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，是設計和尋找新型抗組胺藥的指導思想。前述的氯馬斯汀(氨基醚類)、阿伐斯汀(丙胺類)、氯雷他定(三環(huán)類)和西替利嗪(哌嗪類)都屬于非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。阿伐斯汀和西替利嗪就是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。氯馬斯汀和氯雷他定則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。其他的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周H1受體拮抗劑。89第89頁/共118頁咪唑斯汀不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑具有雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。不良反應極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當劑量增加達推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)P450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。90第90頁/共118頁組胺H1受體拮抗劑的構(gòu)效關系91第91頁/共118頁第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics92第92頁/共118頁全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導，在意識清醒的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進行外科手術。93第93頁/共118頁局部麻醉藥以普魯卡因為代表的苯甲酸酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為主。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進行藥物化學研究的經(jīng)典例證。94第94頁/共118頁自古以來，秘魯人通過咀嚼古柯樹葉(圣草)來緩解疲勞和止痛。1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因(Cocaine)。隨后可卡因被作為添加劑在多種酒和飲料(Coca-Cola)中使用。1884年作為局麻藥應用?？煽ㄒ蛴信d奮中樞的副作用，易成癮，已成為國際上主要的毒品之一。95從古柯葉到可卡因第95頁/共118頁可卡因水解得到愛康寧、甲醇和苯甲酸，三者均不具備局部麻醉作用。去掉N上甲基仍然具有局部麻醉作用。961.

可卡因的水解第96頁/共118頁972.愛康寧成酯愛康寧與其它羧酸成酯，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。說明苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位。第97頁/共118頁983.

愛康寧的結(jié)構(gòu)簡化去掉甲氧羰基得到托哌可卡因，仍具有活性將愛康寧的四氫吡咯環(huán)打開,保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的α-優(yōu)卡因和β-優(yōu)卡因均具有活性。說明甲氧羰基、莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必需的第98頁/共118頁從此人們認識到：可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基團。從此開展對苯甲酸酯的研究。1890年證實苯佐卡因具有局部麻醉作用。合成中間體硝基卡因無活性，顯示苯環(huán)上吸電子基降低活性。994.

從苯甲酸酯到苯佐卡因第99頁/共118頁繼續(xù)探索發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯具有較強的局部麻醉作用。發(fā)現(xiàn)奧索卡因，但其溶解度小，不能注射使用，制成鹽酸鹽又酸性太強，也不能應用。最終結(jié)合可卡因的醇胺結(jié)構(gòu)，于1904年發(fā)現(xiàn)普魯卡因。1005.從苯佐卡因到普魯卡因第100頁/共118頁用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失——藥效基團。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團。101可卡因結(jié)構(gòu)簡化小結(jié)第101頁/共118頁①苯甲酸酯類化學名：2-(二乙氨基)乙基-4-氨基苯甲酸酯臨床廣泛應用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。易水解，作用時間較短。且水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸可引起過敏反應。102普魯卡因Procaine第102頁/共118頁鹽酸普魯卡因的合成103第103頁/共118頁苯環(huán)上以其他基團取代，因空間位阻和電性效應使酯基水解減慢，作用增強，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時間延長，穩(wěn)定性增加。以NH代替O得到普魯卡因胺，幾乎無局麻作用；以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增大，顯效快，如硫卡因。104普魯卡因的結(jié)構(gòu)優(yōu)化第104頁/共118頁普魯卡因經(jīng)生物電子等排得到。無局麻作用，為抗心律失常藥。適用于陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏（對室性早搏療效較好）、心房顫動和心房撲動。105普魯卡因胺第105頁/共118頁其他同類藥物