胃腸道癌病理分型進(jìn)展及規(guī)范化病理報(bào)告2017.3

胃腸道癌病理分型進(jìn)展

及規(guī)范化病理報(bào)告中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科薛玲2017.3.21一、胃、腸癌病理分型新進(jìn)展2胃癌的病理分型3胃癌傳統(tǒng)病理分型：1.Borrmann分型（1923）：息肉型，局限型，潰瘍型，浸潤(rùn)潰瘍型，彌漫浸潤(rùn)型2.Lauren分型（1965）：腸型，彌漫型，混合型3.WHO分型（1990）：乳頭狀腺癌，管狀腺癌，黏液腺癌，印戒細(xì)胞癌，腺鱗癌，鱗狀細(xì)胞癌，小細(xì)胞癌，未分化癌

以上分型對(duì)臨床指導(dǎo)意義有限，不能有效指導(dǎo)個(gè)體治療靶向藥物的篩選。胃癌的分子分型：1.EBV感染型（EBV）：占8.8%，男性多見，主要見于胃底和胃體。80%的病例有PIK3CA高頻突變，且非常彌散。TP53突變罕見。DNA超甲基化水平非常高。2.微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）：占21.7%，初診年齡偏大（中位年齡72歲），多見于女性，好發(fā)于胃竇和幽門。DNA超甲基化（包含MHL1基因啟動(dòng)子超甲基化）可導(dǎo)致MHL1錯(cuò)配修復(fù)蛋白沉默表達(dá)，被認(rèn)為是造成MSI型病人微衛(wèi)星不穩(wěn)定的主要原因。MSI-H型主要是胃腸型癌，比MSI-L和微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS）腫瘤預(yù)后好。胃癌的分子分型：3.基因組穩(wěn)定型（GS）：約占20%，初診年齡偏?。ㄖ形荒挲g59歲），多屬于Lauren分型中的彌漫型。CDH1和RHOA突變頻率高。RHOA在其他腫瘤中的突變很少見，它可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞缺乏粘附性，成分散性生長(zhǎng)。4.染色體不穩(wěn)定型（CIN）：約占50%，常見于胃-食管交界處和賁門，多屬于Lauren分型中的腸型。p53突變率高，提示p53功能缺失是該型胃癌發(fā)生的早期事件。胃癌的分子分型有助于對(duì)胃癌患者靶向治療藥物的選擇，有利于個(gè)體精準(zhǔn)治療。但不同分子亞型的生存時(shí)間和復(fù)發(fā)率似乎沒有明顯差異，尚需要更多的樣本進(jìn)行分析。腸癌分子分型9腸癌新分類

結(jié)直腸癌主要分為染色體不穩(wěn)定（CIN）途徑和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）兩條分子途徑，前者占散發(fā)性結(jié)直腸癌的75%，絕大多數(shù)存在APC基因的突變和染色體18q的缺失，并有比較高的KRAS和p53基因突變，好發(fā)于左半結(jié)腸，組織學(xué)以高中分化腺癌為主。MSI占散發(fā)性結(jié)直腸癌的15%，多見于右半結(jié)腸，組織學(xué)以黏液腺癌和低分化腺癌為主，而且?guī)缀跛械腖ynch綜合征相關(guān)性結(jié)直腸癌均通過MSI途徑發(fā)生。MSI結(jié)直腸癌不僅在好發(fā)部位、常見組織學(xué)類型上與CIN結(jié)直腸癌存在差異，而且在臨床治療、預(yù)后、遺傳性腫瘤篩查方案的選擇上也有所不同，因此有必要在臨床工作中將其區(qū)分開來(lái)。MSI檢測(cè)的主要方法：免疫組化：檢測(cè)指標(biāo)包括錯(cuò)配修復(fù)蛋白MLH-1、MSH2、MSH6和PMS2，均有商品化的抗體。注意事項(xiàng):(1)陽(yáng)性信號(hào)定位（核）;(2)鑒別假陰性和假陽(yáng)性；(3)結(jié)果解讀：MLH-1常合并PMS2表達(dá)缺失，MSH2缺陷常合并MSH6缺失，如果出現(xiàn)MLH-1、MSH2單獨(dú)缺失或MLH1/PMS2、MSH2/MSH6以外的聯(lián)合表達(dá)缺失時(shí)，解釋結(jié)果時(shí)要格外謹(jǐn)慎?；赑CR的MSI檢測(cè)：檢測(cè)5個(gè)位點(diǎn)：Bat26、Bat25為單核苷酸重復(fù)序列，D5S346、D2S123和D17S250為雙核苷酸重復(fù)序列，確定MSI的標(biāo)準(zhǔn)為：>30%的位點(diǎn)不穩(wěn)定為MSI-H，10-30%為MSI-L，<10%為MSS。免疫組化與PCR檢測(cè)MSI的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比：免疫組化：簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、快捷、穩(wěn)定，基層病理科均可開展。所需組織少，活檢小標(biāo)本亦可進(jìn)行。少數(shù)MSH6胚系突變的病例由于錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的冗余作用可不表現(xiàn)為MSI，但免疫組化可檢測(cè)出蛋白表達(dá)缺失，因而可彌補(bǔ)PCR檢測(cè)方法的局限性。PCR法：檢測(cè)相對(duì)復(fù)雜，且費(fèi)用高，其優(yōu)點(diǎn)是直接反映腫瘤的MSI狀態(tài)，而且對(duì)于少數(shù)錯(cuò)義突變導(dǎo)致的蛋白功能異常但并不影響蛋白的轉(zhuǎn)錄和抗原性時(shí)，免疫組化可檢測(cè)出假陽(yáng)性，而PCR檢測(cè)正好可以彌補(bǔ)。二、規(guī)范化病理報(bào)告16規(guī)范化病理報(bào)告包括的內(nèi)容：大體標(biāo)本檢查顯微鏡檢查：包括腫瘤的組織學(xué)類型、分級(jí)、浸潤(rùn)深度、切緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等附加檢查：免疫組化、分子檢測(cè)等常見的結(jié)直腸病理標(biāo)本類型活檢標(biāo)本息肉切除標(biāo)本內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）/內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）標(biāo)本根治術(shù)切除標(biāo)本新輔助放化療后切除標(biāo)本息肉切除標(biāo)本明確有無(wú)蒂及蒂部的直徑，墨汁標(biāo)記蒂切緣及燒灼切緣（無(wú)蒂息肉）記錄息肉大小、顏色、外觀（息肉樣/絨毛狀）、息肉基底（扁平/蒂）全部取材包埋、制片帶蒂息肉取材示意圖

內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）/

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）標(biāo)本充分伸展標(biāo)本，保持病灶的完整性固定于泡沫或橡膠板上固定12-24小時(shí)記錄標(biāo)本及腫瘤大小描述腫瘤的大體分型、腫瘤與各方位切緣的距離，墨汁標(biāo)記基底切緣和側(cè)切緣EMR/ESD標(biāo)本每間隔2-3mm平行切開標(biāo)本，應(yīng)全部取材并按同一方向包埋根治術(shù)大體標(biāo)本檢查

包括標(biāo)本的部位（升結(jié)腸、降結(jié)腸或直腸等）、長(zhǎng)度、腫瘤的位置、大小、外觀（潰瘍型或菜花型等）、有無(wú)穿孔、出血等改變。腫瘤的浸潤(rùn)深度、浸潤(rùn)范圍、腫瘤與兩切緣以及放射狀（環(huán)周）切緣的距離有無(wú)其它次要病變，如息肉、潰瘍等。帶腸系膜的標(biāo)本要觀察系膜組織中有無(wú)淋巴結(jié)或腫物。全直腸系膜切除術(shù)（TME）切除標(biāo)本墨汁標(biāo)記直腸系膜切緣肉眼評(píng)估系膜的完整性ParfittJR,DrimanDK.JClinPathol.2007,60:849-855.完整性評(píng)價(jià)直腸系膜缺失錐形環(huán)周切緣完整完整系膜組織光滑深度不大于5mm無(wú)光滑、規(guī)則較完整中等塊系膜組織不規(guī)則深度大于5mm但未達(dá)固有肌層不明顯不規(guī)則不完整小塊系膜組織深達(dá)固有肌層是不規(guī)則TME切術(shù)標(biāo)本前面TME切術(shù)標(biāo)本后面根治術(shù)切除標(biāo)本取材示意圖顯微鏡檢查包括組織學(xué)類型（管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌等）和組織學(xué)分級(jí)（高、中、低分化和未分化）；腫瘤的范圍、浸潤(rùn)深度、有無(wú)脈管、神經(jīng)侵犯、切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。切緣情況：包括遠(yuǎn)、近切緣及環(huán)周切緣、腸系膜切緣環(huán)周（放射狀）切緣：陽(yáng)性：腫瘤距墨汁標(biāo)記的非腹膜表面≤1mm陰性：腫瘤距墨汁標(biāo)記的非腹膜表面≥1mm腸系膜切緣：對(duì)于有腹膜覆蓋區(qū)域的腸段（如橫結(jié)腸）切除，腸系膜切緣是僅有的與環(huán)周切緣相對(duì)應(yīng)的概念，如果此切緣有腫瘤累及應(yīng)予以報(bào)告，即使?jié){膜面未被腫瘤穿透。環(huán)周（放射狀）切緣圖：腸管被腹膜覆蓋示意圖。A：完全被腹膜包被腸段，包括盲腸、橫結(jié)腸和乙狀結(jié)腸，腸系膜切緣等同于放射狀切緣（虛線）；B：部分被腹膜包被腸段，包括升結(jié)腸、降結(jié)腸、上和中1/3直腸，后腹膜切緣代表放射狀切緣（虛線）；C：完全無(wú)腹膜包被，如下1/3直腸，環(huán)周切緣代表放射狀切緣（虛線）。TangLH,BerlinJ,BrantonP,etal.CollegeofAmericanPathologist.2013.環(huán)周（放射狀）切緣腫瘤浸潤(rùn)最深處距環(huán)周切緣<1mm者定義為陽(yáng)性環(huán)周切緣陽(yáng)性是局部復(fù)發(fā)的高危因素NagtegaalID,QuirkeP.JClinOncol.2008;26:303-312組織大切片取材淋巴結(jié)檢查的評(píng)價(jià)--淋巴結(jié)數(shù)目淋巴結(jié)數(shù)量可因患者年齡、性別、腫瘤分級(jí)和腫瘤部位不同而有差異。AJCC和CAP建議結(jié)直腸癌至少要檢出12枚淋巴結(jié)，胃癌至少16枚淋巴結(jié)。如果初始檢查不能找到12或者16枚淋巴結(jié)，病理醫(yī)生需重新檢查標(biāo)本。如果最終仍然找不夠淋巴結(jié)的話，則應(yīng)在報(bào)告上注明，表明已經(jīng)盡力尋找淋巴結(jié)了。術(shù)前行新輔助治療的標(biāo)本淋巴結(jié)可以少于上述標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)檢查的評(píng)價(jià)---微轉(zhuǎn)移和孤立性腫瘤細(xì)胞（ITCs）微轉(zhuǎn)移---轉(zhuǎn)移灶＞0.2mm但是≤2mm（轉(zhuǎn)移灶最大徑），分期為N1(mic)孤立性腫瘤細(xì)胞---是指單個(gè)腫瘤細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞團(tuán)≤0.2mm，第七版AJCC將孤立腫瘤細(xì)胞歸類為N0，不屬于轉(zhuǎn)移癌；有爭(zhēng)議。微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞需要通過連續(xù)HE切片或免疫組織化學(xué)染色才能檢出，實(shí)際操作有困難。淋巴結(jié)檢查的評(píng)價(jià)---癌結(jié)節(jié)癌結(jié)節(jié)（tumordeposit）是指腸周脂肪組織中有與原發(fā)腫瘤分離的不規(guī)則腫瘤結(jié)節(jié)，并且沒有殘留的淋巴結(jié)組織的證據(jù)癌結(jié)節(jié)不能被認(rèn)定為陽(yáng)性淋巴結(jié)，它可能代表非連續(xù)性腫瘤播散、淋巴結(jié)-血管播散或者腫瘤完全破壞的淋巴結(jié)如果缺乏明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，則癌結(jié)節(jié)記錄為N1c。胃癌結(jié)腸癌直腸癌附加檢查免疫組化和/或分子檢測(cè)：如微衛(wèi)星不穩(wěn)定和錯(cuò)配修復(fù)基因相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)新輔助治療的療效判斷新輔助治療后病理評(píng)分診斷標(biāo)準(zhǔn)腫瘤退縮分級(jí)無(wú)存活癌細(xì)胞0（完全反應(yīng)）單個(gè)或小簇癌細(xì)胞殘留1（中度反應(yīng)）殘留癌灶伴間質(zhì)纖維化2（輕度反應(yīng)）少數(shù)或無(wú)腫瘤細(xì)胞消退；大量癌細(xì)胞殘留3（反應(yīng)不良）注釋：1）腫瘤退縮分級(jí)只能在原發(fā)腫瘤評(píng)估，不能用轉(zhuǎn)移病灶；2）療效評(píng)估是根據(jù)存活腫瘤細(xì)胞決定的，經(jīng)過新輔助治療后出現(xiàn)的無(wú)細(xì)胞黏液湖不能認(rèn)為是腫瘤殘留；淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)無(wú)細(xì)胞黏液湖不能認(rèn)為是轉(zhuǎn)移。RyanR,GibbonsD,HylandJMP,etal.Histo