抗高血壓藥的臨床應用

抗高血壓藥的臨床應用

當前1頁，總共98頁。第1節(jié)高血壓概述一、高血壓的現狀與流行趨勢二、高血壓的定義與診斷三、高血壓心血管危險性分層四、抗高血壓藥物的分類及治療目標當前2頁，總共98頁。一、高血壓的現狀與流行趨勢國外高血壓病的流行趨勢

歐美成人（35～64歲）高血壓患病率在20％以上，美國男性高血壓患病率為23.5％，芬蘭高達45.3％，日本人高血壓患病率約為25％，其腦卒中發(fā)病率及死亡率也較高。

近年加強高血壓等危險因素防治，使腦卒中、冠心病事件病死率明顯下降。當前3頁，總共98頁。我國高血壓現狀患病率高超過1.6億增長趨勢高危害性高知曉率低治療率低控制率低三高三低當前4頁，總共98頁。二、高血壓的定義與診斷高血壓：以體循環(huán)動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，在未服用抗高血壓藥的情況下，成人SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg即診斷為高血壓?？煞譃樵l(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性高血壓：高血壓病因不明，占高血壓患者的95％以上，長期高血壓可影響重要臟器（心、腦、腎）功能，是多種心血管疾病的危險因素。繼發(fā)性高血壓：部分患者（5～10％），血壓升高是某些疾病的臨床表現，本身有明確而獨立的病因。

定義當前5頁，總共98頁。血壓水平的定義和分類（2005）類別收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)

正常血壓正常高值高血壓

1級高血壓(輕度)2級高血壓(中度)3級高血壓(重度)單純收縮期高血壓＜120120～139≥140140～159160～179≥180≥140

＜8080～89≥9090～99100～109≥110

＜90

當前6頁，總共98頁。三、高血壓心血管危險性分層分層依據心血管疾病的危險因素靶器官損害(TOD)

心、腦、腎、血管并發(fā)癥（ACC）當前7頁，總共98頁。

SBP和DBP的水平（1-3級）男性>55歲,女性>65歲吸煙血脂異常

TC>5.7mmol/L(220mg/dl)

或LDL－C>3.3mmol/L(130mg/dl)

或HDL－C<1.0mmol/L(40mg/dl)

早發(fā)心血管病家族史（一級親戚，發(fā)病年齡<50歲）腹型肥胖（腹圍

男≥85cm，女≥80cm

或BMI≥28kg/m2）

C反應蛋白≥10mg/dl缺乏體力活動

影響預后的因素之一一心血管病的危險因素

當前8頁，總共98頁。◆

左室肥厚◆動脈粥樣斑塊

(ECG、UCG、X-ray)（超聲、X線）◆蛋白尿和/或（頸、髂、股、主動脈）

Cr輕度↑◆視網膜普遍或灶性

(Cr106-133mmol/L

動脈狹窄

1.2-1.5mg/dl)

影響預后的因素之二二、靶器官損害（TOD）當前9頁，總共98頁。

空腹血糖≥7.0mmol/L餐后血糖≥11.1mmol/L

三、糖尿病影響預后的因素之三當前10頁，總共98頁。

◆

腦血管疾病

◆

心臟疾病缺血性腦卒中心肌梗死腦出血心絞痛

TIA冠脈血管重建術充血性心力衰竭

◆

腎臟疾病

◆

血管疾病糖尿病腎病夾層動脈瘤腎功能衰竭癥狀性動脈疾?。–r>177mmol/L◆

嚴重高血壓視網膜病

或2.0mg/dl）出血或滲出、視乳頭水腫

影響預后的因素之四四并發(fā)癥當前11頁，總共98頁。按危險分層定量估計預后

（2005）

血壓(mmHg)其它危險因素和病史1級

SBP140-159或

DBP90-992級

SBP160-179或

DBP100-1093級SBP≥180或

DBP≥110Ⅰ無其它危險因素低危中危高危Ⅱ1-2個危險因素中危中危很高危Ⅲ≥3個危險因素或靶器官損害或糖尿病高危高危很高危Ⅳ有并發(fā)癥很高危很高危很高危10年中腦卒中和心梗危險：低危：<15%,中危：15~20%,高危：≥20％，很高危：>30％；1TOD：靶器官損害；2ACC：兼有的臨床情況當前12頁，總共98頁。心血管危險因素水平分層例1 A 男145/90 65歲 糖尿病 TIA B 男145/90 40歲 無糖尿病及其他心血管病

心血管事件危險性A是B的20倍。例2 A 男 170/105 B 男 145/90

兩者其他危險因素相同

心血管事件危險性A是B的2-3倍。中國高血壓防治指南編寫專家組

當前13頁，總共98頁。危險性分層的絕對危險與降壓治療的絕對效益危險性分層 絕對危險 降壓治療絕對效益

(10年內CVD事件) (每治療1000病人年預防CVD事件數) ↓10/5mmHg ↓20/10mmHg低危 <15% <5 <9 中危 ~15% 5~7 8~11高危 20~30% 7~10 11~17很高危 ≥30% >10 >17當前14頁，總共98頁。高血壓患者臨床評價評價血壓水平排除或診斷繼發(fā)性病因評價靶器官損害及其嚴重程度評價其它心血管危險因素和影響預后與治療的臨床病癥中國高血壓防治指南編寫專家組

當前15頁，總共98頁。第2節(jié)高血壓的治療一、高血壓治療的意義二、治療目標三、治療策略四、治療方法當前16頁，總共98頁。高血壓對靶器官的損害當前17頁，總共98頁。DBP<7575-80-85-90-95-100-105-110-人數(%)21202111135423RR中國35~64歲隊列人群31728人（1992-2002）基線血壓(mmHg)與10年總心血管事件發(fā)病的相對危險（RR）當前18頁，總共98頁。收縮壓與舒張壓水平均與

心腦血管事件密切相關Brown,M.J.,Lancet2000;355:653-4HealthTechnologyAssessment2003;Vol.7:No.315年危險(%)卒中心梗收縮壓(mmHg)0510150100200300收縮壓與心腦血管事件的關系舒張壓與心腦血管事件的關系卒中事件缺血性心臟事件當前19頁，總共98頁。二、治療目標大力降低所有高血壓病人的收縮壓及舒張壓

最大限度地降低遠期心血管死亡率及罹患率的總危險。治療所有可逆的危險因子，包括吸煙、脂質異?；蛱悄虿?；妥善治療同時存在的臨床情況。當前20頁，總共98頁。降低缺血性心臟病死亡率7%降低卒中死亡率10%SBP平均降低2mmHgSBP：收縮壓；IHD：缺血性心臟病LewingtonS，etal.Lancet2002;360:1903-1913.薈萃分析：61個前瞻性觀察研究1000000名成人12700000患者-年微小的血壓差異帶來較大的心血管獲益

SBP降低2mmHg，心腦血管風險降低10%當前21頁，總共98頁。

降壓治療的益處

SBP每降低10–12mmHg或DBP每降低5-6mmHgAdvancesintreatmentofhypertension.CHINAPRESCRIPTIONDRUG.2004No.1P.32-34-60-50-40-30-20-100-52-38-21-16致死/非致死性卒中心衰CVD死亡致死/非致死性心血管事件風險降低（％）數據來自1965～1985年期間，17個大型隨機對照臨床試驗，47000多例高血壓患者，經過3～5年治療當前22頁，總共98頁。指南明確指出：降壓是治療獲益的根本降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身控制血壓和降低危險同樣重要——2007年ESC/ESH高血壓防治指南降壓治療的收益主要來自降壓本身——2005年中國高血壓防治指南與降壓帶來的保護益處相比較，降壓外的治療益處相當的?。▋H占5%-10%）。當前23頁，總共98頁。三、治療策略

高?；蚝芨呶２∪耍毫⒓撮_始藥物治療 中危病人：隨訪監(jiān)測3-6個月，如 血壓仍高開始藥物治療 低危病人：隨訪監(jiān)測6-12個月，如 血壓仍高，開始藥物治療 所有患者都應采用非藥物治療措施當前24頁，總共98頁。四、治療方法改變生活方式未達到目標血壓（<140/90mmHg，糖尿病或腎病<130/80mmHg）初始藥物治療無強適應證有強適應證根據強適應證選擇藥物1級高血壓2級以上的高血壓當前25頁，總共98頁。改善生活方式開始或繼續(xù)改善生活方式限鹽低糖、低脂適量補鉀限制飲酒適量鈣和鎂減輕體重增加體育活動戒煙情緒松弛、心情穩(wěn)定當前26頁，總共98頁。改變生活方式治療高血壓改變建議SBP降低（mmHg）膳食限鹽每日平均食鹽量＜6g2～8減輕體重保持正常體重（BMI20～24）5～20/10Kg戒煙限酒男性每日飲酒＜1兩2～4DASH飲食富含水果蔬菜以及低飽酸8～14

總脂肪含量少體力活動快步走每天30min4～9心理平衡減輕精神壓力重要

降低血壓，提高藥物療效，降低心血管危險2005《中國高血壓指南》2003《JNC7》當前27頁，總共98頁。四、治療方法改變生活方式未達到目標血壓（<140/90mmHg，糖尿病或腎病<130/80mmHg）初始藥物治療無強適應證有強適應證根據強適應證選擇藥物1級高血壓2級以上的高血壓當前28頁，總共98頁。開始抗高血壓藥物治療治療后達到降壓目標治療3個月后未達到降壓目標有明顯副作用高危及很高危中危及低危1、若治療后無反應，改用另類藥物或加用小劑量的另一類藥物2、若有部分反應，可增加劑量，或加用另一類藥物，或改用小劑量合并用藥3、更加積極認真地改變生活方式1、改用另一種藥物或其他類藥物的合并治療2、減少劑量，加用另一類藥物1、每3個月隨診一次2、監(jiān)測血壓及各種危險因素3、強化各種改善生活方式的措施1、每6個月隨診一次2、監(jiān)測血壓及危險因素3、強化各種改善生活方式的措施

處理難治的高血壓轉到高血壓專科治療藥物治療后的病人隨診當前29頁，總共98頁。高血壓藥物治療原則一、個體化用藥

初始藥物的選擇原則上應該根據病人的情況選擇不同的藥物，而不強調一線藥物的作用，堅持以個體化為治療準則

抗高血壓治療的主要益處來自于血壓的下降

WHO-ISH認為任何一類均可作初始藥物，使用順序如下：利尿劑、β-阻滯劑、ACEI、CCB、ARB當前30頁，總共98頁。1級高血壓SBP140~159mmHgDBP90~99mmHg無強適應證多數用噻嗪類利尿劑；可以考慮ACEI，ARB，β受體阻滯劑，CCB或聯合使用當前31頁，總共98頁。2級及以上高血壓SBP>160mmHgDBP>100mmHg初始藥物治療無強適應證有強適應證多數需2種藥物聯用CCB+ACEI/ARBCCB+β阻滯劑CCB+利尿劑利尿劑+ACEI/ARB根據強適應證選擇合適的降壓藥當前32頁，總共98頁。強適應證時降壓藥選擇（JNC7）利尿劑β受體阻滯劑ACEIARBCCB醛固酮拮抗劑心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防再中風●●當前33頁，總共98頁。二、聯合用藥(高血壓治療的一個重要原則)

高血壓的病因復雜，近年強調不同作用機制的抗高血壓藥物聯合用藥的重要性和價值。1.增強療效單一用藥，有效率(DBP＜90mmHg)僅為40%-60%。為了增強療效，聯合用藥比單純增大單個藥的劑量更合適。因不同類別藥產生不同的藥理作用，它們降壓作用相加（或協同），可減少體內平衡代償對血壓下降的限制。另長期單用一種藥，有效率往往降低，故也需聯合用藥。當前34頁，總共98頁。單藥達標率一般不超過50%ASCOT研究：僅有15%和9%的高血壓患者在接受單一CCB或β受體阻滯劑后達標。ALLHAT研究起始為單藥治療，1年隨訪時各組血壓達標率僅為42%~60%，4年隨訪時單藥治療者僅為36%，2種藥物者為35.2%，3種藥物者為27.3%，其血壓達標率提高至54~69%。當前35頁，總共98頁。HOT研究：目標血壓大多數能夠逐步達到，但多數需要聯合用藥當前36頁，總共98頁。單藥治療的血壓水平-10-20mmHg10的法則（RuleofTENS）每加用一種藥物可使SBP降低10mmHgLot110mgLot110mgLot110mgLot210mgLot210mgLot310mg加用1種藥物加用2種藥物當前37頁，總共98頁。3.降低不良反應

聯合治療時，各藥劑量減少，因此也減少了各藥的副作用。例如利尿劑和ACEI合用，利尿劑、β-受體阻斷劑及血管擴張劑合用等。4.提高效益費用比當前38頁，總共98頁。聯合治療的原則選擇藥動學和藥效學可以互補的藥物小劑量開始同類或降壓原理相近的藥物，一般不宜合用聯合治療應較單藥治療提高療效保護靶器官，避免不良反應長效和長效藥物聯合應用簡化治療方法，盡可能降低費用當前39頁，總共98頁。當前40頁，總共98頁。

HOT（HypertensionOptimalTreatment）

研究的五步治療方案

第一步5mg波依定第二步5mg波依定+小劑量?-阻滯劑或ACEI第三步10mg波依定+小劑量?-阻滯劑或ACEI第四步10mg波依定+大劑量?-阻滯劑或ACEI第五步10mg波依定+大劑量?-阻滯劑或ACEI+小劑量利尿劑或其他藥物當前41頁，總共98頁。LIFE（LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionstudy）

的四步方案

第一步氯沙坦50mg或阿替洛爾50mg第二步氯沙坦或阿替洛爾50mg+HCTZ12.5mg第三步氯沙坦或阿替洛爾100mg+HCTZ12.5mg第四步氯沙坦或阿替洛爾100mg+HCTZ12.5~25mg+其他降壓藥當前42頁，總共98頁。INSIGHT（InternationalNifedipineonce-dailyStudyInterventionasaGoalinHypertensionTreatment）

試驗的五步方案

第一步硝苯地平控釋片（拜新同）30mg第二步拜新同60mg第三步拜新同60mg+阿替洛爾25mg或依那普利5mg第四步拜新同60mg+阿替洛爾50mg或依那普利10mg第五步拜新同60mg+阿替洛爾50mg或依那普利

10mg+其他降壓藥當前43頁，總共98頁。JournalofHypertension2003;21:1011-1053.EuropeanHeartJournal(2007)28,1462–1536.β阻滯劑β阻滯劑ESH-ESCGuidelines2003ESH-ESCGuidelines2007ACEI利尿劑鈣通道阻滯劑α阻滯劑ARBACEI利尿劑鈣通道阻滯劑α阻滯劑ARB2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南：

合理聯用選擇變少，組合更加優(yōu)化當前44頁，總共98頁。三、平穩(wěn)降壓、持之以恒

——是抗高血壓治療中的一個重要目標高血壓的產生受諸多因素影響，目前對其的治療均為對癥治療。故一般需終身服藥。流行病學資料顯示：當舒張壓水平在70～110mmHg間波動時，與血壓和冠心病相關的發(fā)病率和死亡率將會明顯升高。血壓波動愈大，其靶器官損害愈嚴重（心肌肥厚、血管重構、腎損傷等）。60801001201401601808am1012141618202224246810am動態(tài)血壓（mmHg）NOYES當前45頁，總共98頁。四、保護靶器官預防腦卒中

CCB預防腦卒中最突出（ASCOT//FEVER）

ARB亦具有降壓外血管保護作用（LIFE//MOSES）逆轉左室肥厚

ACEI與ARB逆轉左室肥厚作用顯著（LIFE）當前46頁，總共98頁。四、保護靶器官延緩或減輕腎臟病變與糖尿病腎病

ACE與ARB：降低蛋白尿，減少EARD或死亡尤其適合糖尿病伴微量蛋白尿（MARVAL、RENAAL）冠心病

ACE與ARB：顯著降低心血管事件的聯合終點（HOPE、EUROPA、VALIANT、OPTIMAAL）當前47頁，總共98頁。五、綜合治療，控制危險因素

需對多種心血管疾病危險因素進行全面干預，綜合控制各種危險因素，減少高血壓相關的心血管不良事件減輕心理壓力適度運動當前48頁，總共98頁。

主要的降壓藥物

◆

利尿劑（Diuretics）

◆

β受體阻滯劑（β-Blocker）

◆

鈣離子拮抗劑(CCB)

◆

血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）

◆

血管緊張素拮抗劑（ARB）

◆

α受體阻滯劑（α-Blocker）當前49頁，總共98頁。利尿劑(Diuretics)

利尿劑常用于原發(fā)性高血壓，噻嗪類作為基礎降壓藥應用最廣利尿作用強的利尿劑，并不表明其降壓作用更強，例如利尿酸鈉利尿作用強于噻嗪類，但降壓作用并不更顯著，因其降壓作用并非單純利尿的結果。當前50頁，總共98頁。

噻嗪類(Thiazides)

代表藥氫氯噻嗪(Dihydrochlorothiazide)【機制】

1.早期：通過利尿排鈉而導致血漿容量及心排血量減少。

2.長期：血容量及心排血量恢復正常而仍有降壓作用，可能是通過減少血管壁的水、鈉含量,導致血管擴張，減少外周血管阻力。當前51頁，總共98頁。

【臨床應用與評價】

1.小劑量氫氯噻嗪（6.25～12.5mg/d）即可取得滿意的降壓作用，為大多數老年患者的初始劑量，獲平穩(wěn)降壓作用。

2.盡量不用大劑量，如降壓不夠理想，加用其他抗高血壓藥，可增強療效或降低不良反應。長期單獨應用，應與保鉀劑合用。

3.與利尿劑聯用有效的藥物利尿劑＋CCB

利尿劑＋ACEI或ARB當前52頁，總共98頁。

【優(yōu)點】

作用溫和（2-4W）、確切和持久，能減輕其他降壓藥的水鈉潴留，不易產生耐受性，價廉，長期應用可降低心血管發(fā)病率和死亡率。

【不良反應】

1.可產生代謝性不良反應

電解質：如低血氯性堿中毒、低血鉀、低血鎂、低血鈉及高血鈣、高尿酸血癥

糖耐量：急劇降低

血脂：TC、TG增高及HDL＜25mg/d，對糖耐量與血脂代謝影響較小當前53頁，總共98頁。

2.肝病和正在接受洋地黃治療的患者慎用，以免發(fā)生低血鉀

3.糖尿病、痛風、腎功能低下患者禁用

4.嚴重腎功衰(腎小球濾過率<30ml/min)時，噻嗪類無效

故宜隔日或服藥3-4日停藥3-4日的間歇療法，同時不應過分限制食鹽的攝入量，多食用含鉀食物或鉀鹽，以防血鉀過低

當前54頁，總共98頁。吲達帕胺（indapmide）常用劑量為輕微的利尿作用，主要表現為血管擴張作用（該藥具有鈣拮抗作用）不具有傳統利尿劑造成代謝異常的副作用降壓有效率在80%左右，目前臨床應用廣泛當前55頁，總共98頁。【臨床應用與評價】

治療高血壓一線藥物，主要用于輕中度高血壓，尤其是老年高血壓或并發(fā)心衰者,推薦噻嗪類利尿劑為大多數患者的基礎用藥及聯合用藥的最佳配角。

歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議：無并發(fā)癥的高血壓病人，以利尿劑為首選藥物據7364例高血壓患者統計：首選：利尿藥占38%，ACE抑制劑29%，鈣拮抗劑13%，受體阻斷藥10%，其他10%。

當前56頁，總共98頁。β受體阻斷劑（β-Blocker）高血壓治療多選用心臟選擇性高和長效制劑，如美托洛爾、比索洛爾卡維地洛等兼有-及-受體阻斷作用【機制】抑制腎素的釋放阻斷β受體抑制腎素釋放，阻礙腎素-血管緊張素-醛固酮系統對血壓的調節(jié)降低心輸出量抑制心肌收縮，減慢心率，使心輸出量減少因而降低血壓阻斷突觸前膜β受體

阻斷突觸前膜β受體，使交感神經末梢釋放去甲腎上腺素減少中樞作用改變中樞性血壓調節(jié)機制而產生降壓作用當前57頁，總共98頁。

【臨床應用】

1.可單獨應用作為降壓的首選藥，也可與其他降壓藥合用2.對年輕高血壓患者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好3.對伴有心肌梗死、心絞痛患者療效尤佳4.與其他降壓藥相比，其優(yōu)點為不引起直立性低血壓5.血藥濃度與降壓效果很少相關，可能原因：拮抗不同部位的β受體，要求不同血濃達到最大的效應；疾病是多因素的。當前58頁，總共98頁?！静涣挤磻?/p>

1.與其藥理作用有關：心動過緩、房室傳導阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、肢端循環(huán)障礙等（過量應用產生不良反應時可用異丙腎上腺素或阿托品拮抗）2.長期、大劑量使用可對脂代謝產生影響，使HDL↓，TG↑（有ISA的-受體阻斷藥及兼有-受體阻斷作用的-阻斷藥如卡維地洛對血脂質代謝無顯著影響）當前59頁，總共98頁。3.中斷治療時一般應在7-10日內逐漸撤消，尤其是缺血性心臟病者，驟然停藥可使病情惡化4.哮喘急性發(fā)作、病態(tài)竇房結綜合征、重度房室傳導阻滯、胰島素依賴型糖尿病患者，嚴重心力衰竭病人忌用備注：須個體化用藥，用量根據心律、心率及血壓變化而及時調整當前60頁，總共98頁。β受體阻滯劑在高血壓治療的地位2006年6月NICE/BHS《成人高血壓治療指南》提出了“β阻滯劑不再是多數高血壓患者的首選降壓治療藥物”，并將β阻滯劑作為第四線的降壓藥物。ASCOT和LIFE研究：阿替洛爾的療效不佳瑞典學者Lindholm等2005年發(fā)表的薈萃分析。

LindholmLH.Shouldβblockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis.Lancet,2005,366:1545-1553.

β受體阻滯劑的降壓效益受到質疑??！當前61頁，總共98頁。β受體阻滯劑在高血壓治療的地位2007年6月ESH/ESC《2007歐洲高血壓指南》指出“利尿藥、-阻滯劑、CCB、ACEI、ARB”等均可作為起始和維持用藥。2007年形成“β受體阻滯劑用于高血壓治療的中國專家共識”即：利尿藥、-阻滯劑、CCB、ACEI、ARB仍是一線降壓藥。權威高血壓指南的觀點STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2研究，已經提供了充分的證據表明-阻滯劑有效和有益。當前62頁，總共98頁。β受體阻滯劑在高血壓治療的地位

------中國專家的共識與推薦阻滯劑仍然是臨床上常用的治療高血壓有效、安全的藥物之一。不建議將阿替洛爾作為降血壓治療的首選用藥。目前使用β阻滯劑進行治療者，如穩(wěn)定應繼續(xù)用。對合并以下情況應首選：快速性的心律失常、冠心病、心力衰竭者；交感神經活性增高患者；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年輕高血壓患者。當前63頁，總共98頁。β受體阻滯劑在高血壓治療的地位

------中國專家的共識與推薦阻滯劑仍然是臨床上常用的治療高血壓有效、安全的藥物之一。不建議將阿替洛爾作為降血壓治療的首選用藥。目前使用β阻滯劑進行治療者，如穩(wěn)定應繼續(xù)用。對合并以下情況應首選：快速性的心律失常、冠心病、心力衰竭者；交感神經活性增高患者；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年輕高血壓患者。當前64頁，總共98頁。β受體阻滯劑在高血壓治療的地位

------中國專家的共識與推薦選用較高選擇性、無內在擬交感活性的β1阻滯劑如美托洛爾或兼有α受體阻滯擴血管作用的藥物，可較安全地應用于合并糖尿病患者。β阻滯劑與長效CCB或α阻滯劑的聯合，能獲得協同降壓作用，同時抑制后者引起的反射性交感興奮；β阻滯劑與ACEI或ARB的聯合是目前推薦用于合并冠心病或心力衰竭的標準治療。在無心力衰竭、心肌梗死的高血壓患者，應避免大劑量β阻滯劑與噻嗪類利尿劑的單獨聯合。對代謝綜合征和易患糖尿病患者，不推薦β阻滯劑作為初始治療的用藥選擇。當前65頁，總共98頁。

此類藥在化構上雖有差異，但均能選擇性阻滯Ca+2內流，其中二氫吡啶類對血管特異性作用較強代表藥為硝苯地平

(nifedipine)

衍生物：非洛地平(felodipine）和氨氯地平(amlodipine)等，與硝苯地平相比起效慢，作用持續(xù)時間長。

鈣通道阻滯劑（CCB）(calciumchannelblockers)當前66頁，總共98頁?！緳C制】

1.抑制胞外Ca2+的跨膜內流，降低血管平滑肌細胞內游離Ca2+

，擴張小動脈，降低外周血管阻力,血壓下降

2.減弱縮血管物質如去甲腎上腺素及血管緊張素Ⅱ的升壓反應，拮抗內皮素對血管平滑肌的收縮反應，增加大血管的順應性

注：

對正常人及正常動物的降壓作用不明顯擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，并可解除冠狀動脈痙攣當前67頁，總共98頁。

【臨床應用與評價】

1.本品可用于原發(fā)性或腎性高血壓、老年高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效

2.治療合并冠心病，尤以冠狀動脈痙攣引起的心絞痛更佳

3.短效制劑常用于口服或舌下含服。緩釋或控釋制劑，可每日1～2次，作用可持續(xù)24小時

4.本品與β受體阻滯藥、ACEI和利尿劑合用，可加強療效，并能減輕不良反應當前68頁，總共98頁?！静涣挤磻?/p>

該藥用后可面部潮紅、心悸、口干、頭痛、眩暈，也可出現低血壓、踝部水腫、水鈉潴留。

較大劑量的短效硝苯地平片劑用于心肌缺血患者，與安慰劑比較，死亡率增加。

目前認為：主要是短效、大劑量（>60-80mg/日，口服）的硝苯地平增加不良反應或不利于高血壓的治療（增加死亡率）。一般長效或改良劑型的鈣拮抗藥，治療高血壓仍是有效和安全的藥物。當前69頁，總共98頁。CCB應用于高血壓治療的重要臨床試驗試驗n藥物方案病人組結果STONE1,632硝苯地平對照安慰劑高血壓臨床事件↓60%SYST-EUR4,695尼群地平對照安慰劑單純收縮期高血壓腦卒中↓42%SYST-CHINA4,394尼群地平對照安慰劑高血壓顯著↓腦卒中+心血管事件的死亡率STOP-26,628ACEI/CCB對照β-Blocker和利尿劑高血壓兩治療組具有相似的心血管事件發(fā)生率當前70頁，總共98頁。血管緊張素原血管緊張素

I血管緊張素

IIACE緩激肽無活性的激肽

AT1AT2血管收縮

醛固酮分泌兒茶酚胺釋放

增殖

肥厚血管擴張抑制細胞生長細胞分化損傷反應凋亡BK(?)BPXARB腎素胰蛋白酶，組織蛋白酶G,

糜蛋白酶ACEI×RAAS系統和藥物作用機制當前71頁，總共98頁。

含巰基的ACEI

卡托普利(Captopril)

不含巰基的ACEI

依那普利(Enalapril)于體內水解為依那普利拉而發(fā)揮抑制血管緊張素轉化酶作用，比卡托普利強10倍,且更持久。另有培哚普利、西拉普利、雷米普利等血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)當前72頁，總共98頁。

藥品mg/片價格/片等效mg等效金額開博通12.52.18508.72福辛普利104.43156.65培哚普利44.8044.80賴諾普利103.70103.70西拉普利2.53.602.53.60苯那普利104.50104.50依那普利101.56101.56常用的ACEI價格表當前73頁，總共98頁。

【臨床應用】

對絕大多數輕、中度高血壓有效，特別對正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳【優(yōu)點】

1.降壓譜較廣，除低腎素型高血壓及原發(fā)性醛固酮增多癥外，對其他類型或病因的高血壓都有效2.能逆轉高血壓左室肥厚和抑制血管平滑肌的“構形重構”，在各類抗高血壓藥物中其作用明顯3.能推遲或防止糖尿病性腎病的進展，減少尿蛋白或改善腎功能，改善胰島素耐受者對胰島素的敏感性

4.無中樞不良反應，無水鈉潴留作用，不干擾交感神經反射功能，不致直立性低血壓，連續(xù)長期用藥（如1-2年）不產生耐受性，停藥無反跳現象當前74頁，總共98頁。

【不良反應】

1.出現頻繁的干咳，發(fā)生率為15%～30％其作用機制可能與緩激肽、P物質或前列腺素等在肺內的積聚有關。

2.皮疹呈斑丘疹樣，發(fā)生率13～14%。亦見味覺異常或喪失，停藥后即可恢復。

3.禁用于雙側腎動脈狹窄患者，因腎動脈狹窄患者依靠AngⅡ收縮腎出球小動脈而保持腎小球的濾過率?？ㄍ衅绽种艫ngⅡ的產生，取消了這一適應性自動調節(jié)機制，可致腎功能衰竭。

4.補鉀或與保鉀利尿劑并用時應注意血清鉀的升高

5.神經源性水腫當前75頁，總共98頁?！九R床評價】

目前還無足夠證據表明新型ACEI能取代卡托普利和依那普利，ACEI對高危病人效果更好ACEI能預防或逆轉腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進程，改善患者的預后當前76頁，總共98頁。大型臨床試驗結果ProgressHOPECAPPPALLHAT培哚普利預防卒中再發(fā)有良好療效雷米普利可以預防心血管疾病事件ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率賴諾普利10mg~40mg/day在治療CHF、聯合CVD、Stroke方面不如利尿劑當前77頁，總共98頁。ACEI對冠心病的療效：HOPE、EUROPA、PEACECV

死亡，非致命性MI或卒中

CV

死亡，非致命性MI或心臟復蘇

CV

死亡，非致命性MI或冠狀動脈重建術（RRR=相對危險降低）01020RRRHOPE

P<0.000422%EUROPA

P=0.000320%PEACEP=0.434%ACEI安慰劑GillesRDagenais.etal.Lancet.2006;368:581–88.17.814.09.98.022.521.9百分比（％）當前78頁，總共98頁。藥物劑量/日用法氯沙坦（科素亞）50-100mgqd纈沙坦（代文）80-160mgqd厄貝沙坦（安博維）150-300mgqd替米沙坦(美卡素）40-80mgqd依普沙坦400-600mgqd血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)當前79頁，總共98頁?！九R床應用】

進食不影響其生物利用度。老年、腎功衰或血液透析患者均應調整給藥劑量【不良反應】

可產生ACEI抑制AⅡ所致的副作用，如低血壓、禁用于雙側腎動脈狹窄患者；補鉀或與保鉀利尿劑并用時應注意血清鉀的升高血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)當前80頁，總共98頁。1.可有效降壓，減少心血管事件和死亡率，降低卒中，降低新發(fā)糖尿病——LIFE研究2.ACEIvsARB

ARB在降低終點事件方面與ACEI相當，但耐受性顯著優(yōu)于ACEI。——

VALIANT研究、ONTARGET研究3.ACEI+ARBvsACEI

ACEI+ARB的組合不僅在終點事件方面沒有優(yōu)于單用ACEI，而且會有更多的副作用發(fā)生——ONTARGET研究【臨床評價】

當前81頁，總共98頁。*其它抗高血壓藥包括ACEI,AII拮抗劑,β受體阻滯劑.Dahl?fBetalAmJHypertens1997;10:705713.日14日7日1月1月2月4月6年1年1.5年2年2.5年3年3.5年4年5逐步加藥至達目標血壓:<140/<90mmHg安慰劑氯沙坦50mg阿替洛爾50mg氯沙坦50mg+HCTZ12.5mg氯沙坦100mg+HCTZ12.5mg氯沙坦100mg+HCTZ12.5-25mg+其它*阿替洛爾l50mg+HCTZ12.5mg阿替洛爾100mg+HCTZ12.5mg阿替洛爾100mg+HCTZ12.5-25mg+其它*LIFE（氯沙坦治療高血壓使終點減少的研究）當前82頁，總共98頁。與以阿替洛爾為基礎的治療相比，以氯沙坦為基礎的抗高血壓治療具有以下優(yōu)點:使心血管發(fā)病率和死亡率降低(13%)使卒中風險降低(25%)使新發(fā)糖尿病降低(25%)LIFE試驗結論當前83頁，總共98頁。纈沙坦與證實劑量的卡托普利可同樣有效地降低下列事件的發(fā)生危險:

死亡、心血管死亡非致死性心肌梗死、心衰住院纈沙坦與證實劑量的卡托普利聯合用藥未能進一步降低死亡率,同時可能增加不良反應。臨床意義:VALIANT研究首次證實，ARB(纈沙坦)對心肌梗死后高?；颊叩闹委熥饔门cACEI相當，且耐受性顯著優(yōu)于ACEI。VALIANT研究總結

（針對合并心力衰竭和/或左室功能障礙的心肌梗死患者）

Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349:1893–1906當前84頁，總共98頁。ONTARGET：TheOngoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial當前85頁，總共98頁。希望回答問題：是否替米沙坦（ARB）不劣于雷米普利（ACEI）是否ACEI+ARB優(yōu)于ACEI終點事件：

心血管死亡,MI，卒中,或心衰住院設計：

隨機、雙盲、雙模擬733個中心，40個國家參加入組n=29019，最終完成研究n=25620，隨訪56個月當前86頁，總共98頁。ONTARGET:終點事件OutcomeRamipril,n=8576

(%)Telmisartan,n=8542(%)Combination,n=8502(%)Riskratio(95%CI),telmisartanvsramiprilRiskratio(95%CI),combinationtherapyvsramiprilCVdeath/MI/stroke/CHFhospitalizationa16.516.716.31.01(0.94–1.09)0.99(0.92–1.07)CVdeath/MI/strokeb14.113.914.10.99(0.91–1.07)1.00(0.93–1.09)MI4.85.25.21.07(0.94–1.22)1.08(0.94–1.23)Stroke4.74.34.40.91(0.79–1.05)0.93(0.81–1.07)CHFhospitalization4.14.63.91.12(0.97–1.29)0.95(0.82–1.10)CVdeath7.07.07.31.00(0.89–1.12)1.04(0.93–1.17)Anydeath11.811.612.50.98(0.90–1.07)1.07(0.98–1.16)Renalimpairment10.210.613.51.04(0.96–1.14)1.33(1.22–1.44)

當前87頁，總共98頁。ONTARGET:終止試驗原因OutcomeRamipril(%)Telmisartan(%)Combination(%)p,telmisartanvsramiprilp,combinationtherapyvsramipril低血壓1.72.74.8<0.001<0.001暈厥0.20.20.30.490.03咳嗽4.21.14.6<0.0010.19腹瀉0.10.20.50.20<0.001血管性水腫0.30.10.20.010.