如何克服硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性

如何克服硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性第1頁(yè)/共20頁(yè)關(guān)于關(guān)注硝酸酯的耐藥問(wèn)題的病例——如何克服硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性？第2頁(yè)/共20頁(yè)病情介紹患者，男性，79歲，離休干部。2003年5月洗澡時(shí)突感頭暈、胸悶，伴惡心和大汗5小時(shí)ECG示II、III、aVF導(dǎo)聯(lián)ST抬高達(dá)0.4mV，心電監(jiān)測(cè)示：竇性心律，50次/分，心肌酶升高，CPK1050U/L，CKMb207U/L，TNI1.5ng/mL，血脂正常，尿激酶150萬(wàn)U溶栓，1小時(shí)后ST段明顯回落既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、高血脂。吸煙20～30支/天，已戒煙3年第3頁(yè)/共20頁(yè)病情介紹--診斷對(duì)患者的診斷為：冠心病急性下壁心肌梗死killipI級(jí)竇性心動(dòng)過(guò)緩第4頁(yè)/共20頁(yè)病情介紹出院后給予ISDN（消心痛）10mgtidpo，以及其他藥物長(zhǎng)期治療，患者常年堅(jiān)持慢跑鍛煉，3年未再發(fā)作2006年6月，患者提重物上3樓出現(xiàn)胸痛，休息5分鐘后好轉(zhuǎn)。隨后每逢重體力活動(dòng)就有發(fā)作，改服ISDN（消心痛）10mgqid后發(fā)作減少2006年9月開(kāi)始，患者走平路稍快或做家務(wù)時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)胸痛，每日硝酸甘油用量從3片增至5片。心率80次/分，改服ISDN（消心痛）15mgqid好轉(zhuǎn)。半月后，胸痛發(fā)作次數(shù)明顯增加，含服硝酸甘油無(wú)效，但休息狀態(tài)下無(wú)胸痛第5頁(yè)/共20頁(yè)討論針對(duì)患者此時(shí)的情況，應(yīng)考慮為硝酸酯類(lèi)耐受如何克服硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性？第6頁(yè)/共20頁(yè)如何克服硝酸酯類(lèi)藥物的耐藥性每天需有10-12h的“anitrate-freeornitrate-lowinterval”偏心給藥，如:ISDN（消心痛）

第一天間隔>10-12h第二天

7:00----11:00----15:00----19:00--------------------7:005-ISMN普通劑型（欣康20mgbid）：兩次給藥間隔7h

第一天間隔>14h第二天

8:00---------------------14:00------------------------------8:00

或采用更先進(jìn)的劑型第7頁(yè)/共20頁(yè)病情介紹--實(shí)驗(yàn)室檢查輔助檢查結(jié)果：心肌酶學(xué)正?？偰懝檀?.0mmol/L甘油三酯1.9mmol/LLDL4.8mmol/L24小時(shí)有多源室早100個(gè)第8頁(yè)/共20頁(yè)治療方案長(zhǎng)效硝酸酯制劑β阻滯劑：酒石酸美托洛爾（倍他樂(lè)克）12.5mg

bidpo鈣通道阻滯劑（硫氮卓酮）90mgqdpo低分子肝素（克賽）60mgq12hih阿司匹林0.1qdpo辛伐它汀（舒降之）20mgqnpo第9頁(yè)/共20頁(yè)治療選擇其中可以選擇的長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物包括：5-ISMN緩釋膠囊（長(zhǎng)效異樂(lè)定）50mgqd5-ISMN緩釋片（依姆多）60mgqd第10頁(yè)/共20頁(yè)治療選擇5-單硝酸異山梨酯緩釋膠囊吸收受食物影響，餐后服藥2.5小時(shí)后才可達(dá)到治療濃度。該患者習(xí)慣于早餐后服藥，既往早餐后心絞痛發(fā)作，可能與5-單硝酸異山梨酯緩釋膠囊尚未起效有關(guān)5-ISMN緩釋片（依姆多）釋放不受食物影響，早餐后半小時(shí)即達(dá)治療濃度，病人習(xí)慣于早餐后1小時(shí)活動(dòng)，能提供及時(shí)保護(hù)。長(zhǎng)期使用耐受性好，頭痛副作用小于5-單硝酸異山梨酯緩釋膠囊選擇5-ISMN緩釋片（依姆多）60mgqdpo，服藥后心絞痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，一周后病情穩(wěn)定出院第11頁(yè)/共20頁(yè)總結(jié)長(zhǎng)期連續(xù)口服硝酸酯類(lèi)藥物造成的耐藥性問(wèn)題應(yīng)受到關(guān)注，服藥期間每天要留10~12小時(shí)的無(wú)藥或低濃度間隔期不同硝酸酯制劑藥代動(dòng)力學(xué)的差異可能影響藥物療效，選擇5-ISMN緩釋片（依姆多）獨(dú)特的的藥理學(xué)特性決定了其優(yōu)秀的臨床療效第12頁(yè)/共20頁(yè)無(wú)癥狀的有癥狀的小時(shí)0缺血發(fā)作次數(shù)

2030224100血漿濃度

nmol/l200030001000白天夜晚(n=12)依姆多60mg長(zhǎng)效異樂(lè)定50mgISMN20mgBid25001500500251555-ISMN緩釋片（依姆多?）更有效覆蓋缺血發(fā)作12JonssonUE.EurJClinPharmacol,1990,38(suppl1):s15-9.CarboniGP,etal.AmJCardiol,1987,59:1029-34.第13頁(yè)/共20頁(yè)一天一次長(zhǎng)效5-ISMN，更有效避免耐藥18例慢性心絞痛患者中隨機(jī)接受長(zhǎng)效5-ISMN緩釋片60mg1次/天、ISDN普通片30mg4次/天或安慰劑，持續(xù)治療1周首劑治療1周后331226316270踏車(chē)至胸痛發(fā)作所需時(shí)間（秒）200220240260280300320340nsnsP＜0.055-單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多?

）60mgqd.普通二硝酸異山梨酯30mgbid.ns：無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異一天一次長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?）持續(xù)治療1周后仍保持顯著的抗心絞痛療效，不產(chǎn)生耐藥性，而ISDN則出現(xiàn)明顯的耐藥現(xiàn)象PakerJO.CanJCardiol,1991,7(3):125-30.第14頁(yè)/共20頁(yè)5-ISMN緩釋片，長(zhǎng)期使用無(wú)耐受65例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者服用長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?）

60mgqd，于使用的第1、14、28和42天時(shí)服藥4小時(shí)后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)5052545658606264第1天第14天第28天第42天55626063運(yùn)動(dòng)耐量較基線值增加（分鐘）組間P＞0.05長(zhǎng)期服用長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?）療效不降低，表明長(zhǎng)效5-ISMN（依姆多?）長(zhǎng)期使用無(wú)耐藥性ChrysantSG.AmJCardiol.1993,72(17):1249-56.第15頁(yè)/共20頁(yè)小時(shí)2550751000釋放(%)0246810pH1.2pH7.55-ISMN緩釋片（依姆多?）藥物釋放不受pH值影響JonssonUE.EurJClinPharmacol.1990;38(Suppl1):S15-9.第16頁(yè)/共20頁(yè)5-ISMN緩釋片（依姆多?）血漿濃度不受食物的影響小時(shí)n＝6JonssonUE.EurJClinPharmacol.1990;38(Suppl1):S15-9.nmol/L空腹服用餐時(shí)服用第17頁(yè)/共20頁(yè)采用其他緩釋技術(shù)的藥物的血漿濃度受食物影響JonssonUE.EurJClinPharmacol.1990;38(Suppl1):S15-9.空腹服用餐時(shí)服用nmol/Lnmol/L小時(shí)小時(shí)第18頁(yè)/共20頁(yè)年齡對(duì)5-ISMN緩釋片（依姆多?）藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響Herrontobepublished，1994,StudyNoC90-975-01.第七天小時(shí)

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