病理生理學(xué)學(xué)時(shí)肝功能不全春

（優(yōu)選）病理生理學(xué)學(xué)時(shí)肝功能不全春當(dāng)前1頁，總共54頁。第一節(jié)概述肝臟是人體最大的腺體肝臟是最大的代謝器官當(dāng)前2頁，總共54頁。一、肝臟疾病的

常見病因和機(jī)制

1.生物性2.理化性3.遺傳性4.免疫性5.營養(yǎng)性當(dāng)前3頁，總共54頁。二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞——肝細(xì)胞非實(shí)質(zhì)細(xì)胞肝巨噬細(xì)胞（Kuffer細(xì)胞）肝星形細(xì)胞（貯脂細(xì)胞）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞當(dāng)前4頁，總共54頁。(一)肝細(xì)胞損害代謝障礙：低血糖、低蛋白血癥水、電解質(zhì)代謝紊亂：腹水、低鈉血癥、低鉀血癥膽汁分泌和排泄障礙：高膽紅素血癥、黃疸凝血功能障礙：出血、DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物、毒物、激素當(dāng)前5頁，總共54頁。(二)其他細(xì)胞肝Kuffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙Pit細(xì)胞與肝功能障礙

當(dāng)前6頁，總共54頁。肝臟細(xì)胞與肝功能不全通過肝臟各種細(xì)胞的相互作用,使細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)激活，最終導(dǎo)致肝功能障礙！當(dāng)前7頁，總共54頁。各種病因嚴(yán)重?fù)p害肝臟細(xì)胞,使其代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴(yán)重障礙，機(jī)體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征，稱為肝功能不全。肝功能不全的晚期為肝功能衰竭什么是肝功能不全？

（hepaticinsufficiency）當(dāng)前8頁，總共54頁。第二節(jié)

肝性腦病當(dāng)前9頁，總共54頁。什么是肝性腦病？在排除其他已知腦疾病的前提下，繼發(fā)于嚴(yán)重肝功能紊亂的一系列嚴(yán)重的神經(jīng)精神綜合征。晚期發(fā)生不可逆性肝昏迷甚至死亡。人格改變、智力減弱、意識(shí)障礙當(dāng)前10頁，總共54頁。肝性腦病的特點(diǎn)繼發(fā)性：癥狀繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾?。ㄗ⒁猓和瑫r(shí)出現(xiàn)肝和中樞神經(jīng)癥狀者，并非都是HE）。階段性：臨床表現(xiàn)是一個(gè)從輕到重的連續(xù)過程，可人為分為4期，肝性昏迷是最后階段。當(dāng)前11頁，總共54頁。分期一期（前驅(qū)期）二期（昏迷前期）：明顯人格障礙、行為異常、撲翼樣震顫三期（昏睡期）：能喚醒四期（昏迷期）：不能喚醒當(dāng)前12頁，總共54頁。肝性腦病的發(fā)病機(jī)制目前有幾種學(xué)說？

氨中毒學(xué)說

γ-氨基丁酸（GABA)學(xué)說

假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

血漿氨基酸失衡學(xué)說

其它神經(jīng)毒質(zhì)的作用：錳、硫醇、酚、短鏈脂肪酸等當(dāng)前13頁，總共54頁。(一)氨中毒學(xué)說肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)血氨為什么增高？氨對(duì)腦組織有哪些毒性作用？當(dāng)前14頁，總共54頁。肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)

血氨為什么增高？尿素合成減少，氨清除不足氨的產(chǎn)生增多當(dāng)前15頁，總共54頁。1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴(yán)重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟為什么尿素合成減少，氨清除不足？當(dāng)前16頁，總共54頁。proteinNH3NH3尿素正常代謝當(dāng)前17頁，總共54頁。肝衰竭proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑當(dāng)前18頁，總共54頁。proteinNH3NH3尿素×血NH3↑門-體分流↑肝衰竭當(dāng)前19頁，總共54頁。proteinNH3NH3尿素×BloodNH3↑NH3↑↑門-體分流肝衰竭當(dāng)前20頁，總共54頁。肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)，由于代謝障礙ATP供給不足；鳥氨酸循環(huán)的酶系統(tǒng)嚴(yán)重受損；以及各種基質(zhì)缺失等使由氨合成尿素明顯減少，導(dǎo)致血氨增高。門--體分流，氨繞過肝臟直接進(jìn)入血循環(huán)。

為什么尿素合成減少，氨清除不足？當(dāng)前21頁，總共54頁。肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)

血氨為什么增高？尿素合成減少，氨清除不足鳥氨酸循環(huán)障礙門--體分流氨的產(chǎn)生增多腸道產(chǎn)氨↑肌肉產(chǎn)氨↑腎臟產(chǎn)氨↑當(dāng)前22頁，總共54頁。為什么氨的產(chǎn)生增多？1.腸道產(chǎn)氨↑2.肌肉產(chǎn)氨↑3.腎臟產(chǎn)氨↑肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)：①未經(jīng)消化吸收的蛋白成分在腸道潴留，使腸內(nèi)氨基酸增多；②腸道細(xì)菌活躍，釋放的氨基酸氧化酶和尿素酶增多；③肝硬化晚期合并腎排除尿素減少，尿素彌散入腸道增加；④合并上消化道出血，腸道蛋白質(zhì)增多，均使腸道產(chǎn)氨增多。肝性腦病患者昏迷前，可出現(xiàn)明顯的躁動(dòng)、震顫等肌肉活動(dòng)增強(qiáng)的癥狀，肌肉中腺苷酸分解代謝增強(qiáng)，肌肉產(chǎn)氨增多。由于患者通氣過度發(fā)生呼吸性堿中毒或應(yīng)用了碳酸酐酶抑制劑利尿，則腎小管腔中H+減少，生成NH4+減少，而NH3彌散入血增加。當(dāng)前23頁，總共54頁。為什么臨床上應(yīng)用乳果糖可降低血氨？腸道pH對(duì)氨的吸收有影響：類似于腎小管腔，腸腔中H+減少，生成NH4+減少，NH3彌散入血?jiǎng)t增加。腸腔內(nèi)pH降低，可減少從腸腔吸收氨，因而，臨床上應(yīng)用在腸道不易吸收的乳果糖，使在腸腔內(nèi)被細(xì)菌分解產(chǎn)生乳酸、醋酸，降低腸腔內(nèi)pH，減少氨的吸收，達(dá)到降低血氨作用。當(dāng)前24頁，總共54頁。氨對(duì)腦組織有哪些毒性作用？使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變：興奮性遞質(zhì)乙酰膽堿、谷氨酸減少，抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多。干擾腦細(xì)胞能量代謝氨進(jìn)入腦內(nèi)后轉(zhuǎn)變成毒性較低的谷氨酰胺過程中，使ATP的產(chǎn)生減少而消耗增多，不能維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮活動(dòng)。影響神經(jīng)細(xì)胞膜電位、興奮及傳導(dǎo)等活動(dòng)當(dāng)前25頁，總共54頁。草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×1.

腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變當(dāng)前26頁，總共54頁。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生了怎樣的改變？興奮性遞質(zhì)——

乙酰膽堿、谷氨酸↓抑制性遞質(zhì)——

γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制當(dāng)前27頁，總共54頁。2.為什么氨干擾了腦細(xì)胞的能量代謝？NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（1）丙酮酸脫羧酶活性被氨抑制，三羧酸循環(huán)中的NADH和乙酰輔酶A生成減少，ATP產(chǎn)生減少。（2）丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶活性受抑制，三羧酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物-酮戊二酸被水平降低，ATP產(chǎn)生減少。（3）氨進(jìn)入腦內(nèi)后轉(zhuǎn)變成毒性較低的谷氨酰胺過程中，呼吸鏈中完成遞氫過程的NADH被大量消耗，ATP產(chǎn)生減少。（4）氨轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺時(shí)直接消耗大量ATP。（5）破壞蘋果酸-天冬氨酸穿梭過程，能量生成障礙。當(dāng)前28頁，總共54頁。3.氨如何抑制神經(jīng)細(xì)胞膜？氨與鉀離子競爭通過細(xì)胞膜上鈉泵入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)缺鉀；氨干擾鈉泵活性，影響細(xì)胞內(nèi)外Na+、K+分布。進(jìn)而影響膜電位和興奮及傳導(dǎo)等功能。細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3當(dāng)前29頁，總共54頁。（二）γ-氨基丁酸（GABA）學(xué)說GABA是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)使神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性增高，大量Cl-順濃度差跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞膜極化阻滯。CNS功能抑制。肝功能嚴(yán)重障礙,一定濃度范圍內(nèi)氨增強(qiáng)GABA能神經(jīng)活動(dòng)當(dāng)前30頁，總共54頁。Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖當(dāng)前31頁，總共54頁。(三)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說真性神經(jīng)遞質(zhì)

去甲腎上腺素和多巴胺等在神經(jīng)突觸間傳遞信息，維持腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的喚醒功能。當(dāng)真性神經(jīng)遞質(zhì)被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)的喚醒功能活動(dòng)減弱，大腦皮質(zhì)將從興奮轉(zhuǎn)入抑制狀態(tài)，產(chǎn)生昏睡等情況。當(dāng)前32頁，總共54頁。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2當(dāng)前33頁，總共54頁。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素多巴胺苯乙醇胺羥苯乙醇胺當(dāng)前34頁，總共54頁。誰是假性神經(jīng)遞質(zhì)？苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常神經(jīng)遞質(zhì)相似，當(dāng)其增多時(shí)可取代去甲腎上腺素和多巴胺被攝取、貯存和釋放，但生理效應(yīng)遠(yuǎn)較去甲腎上腺素和多巴胺弱，稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)前35頁，總共54頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)形成的機(jī)制？假性神經(jīng)遞質(zhì)引起肝性昏迷的機(jī)制？當(dāng)前36頁，總共54頁。gutliverbrain正常代謝酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO當(dāng)前37頁，總共54頁。肝衰竭酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺當(dāng)前38頁，總共54頁。肝衰竭門-體分流↑↑酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺當(dāng)前39頁，總共54頁。羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶肝衰竭門-體分流當(dāng)前40頁，總共54頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)形成的機(jī)制？

正常情況下：蛋白質(zhì)在消化道中經(jīng)水解生成氨基酸。其中芳香族氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸，經(jīng)腸道細(xì)菌釋放的脫羧酶的作用，分別被分解為苯乙胺和酪胺，這些胺類經(jīng)門靜脈輸送到肝，在單胺氧化酶作用下而被氧化分解而解毒。當(dāng)肝功能嚴(yán)重障礙時(shí)：肝臟的解毒功能低下，或由于門脈高壓時(shí)，腸道內(nèi)蛋白質(zhì)腐敗分解過程增強(qiáng)，有大量苯乙胺和酪胺經(jīng)門體側(cè)支循環(huán)繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，使其血中濃度增高，進(jìn)入腦內(nèi)增多，在β-羥化酶作用下分別生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺。當(dāng)前41頁，總共54頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)取代真性神經(jīng)遞質(zhì)的部位：網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)昏迷紋狀體撲翼樣震顫假性神經(jīng)遞質(zhì)↑取代神經(jīng)沖動(dòng)傳遞受阻部位？腦病當(dāng)前42頁，總共54頁。為什么應(yīng)用左旋多巴可以明顯改善肝性腦病的病情？因?yàn)槿ゼ啄I上腺素和多巴胺不能通過血腦屏障，而其前體左旋多巴卻可進(jìn)入腦內(nèi)，并在腦內(nèi)最后轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素和多巴胺，正常神經(jīng)遞質(zhì)增多，將與假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭，使神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)，促進(jìn)患者的蘇醒。當(dāng)前43頁，總共54頁。(四)血漿氨基酸失衡學(xué)說正常：支鏈氨基酸（BCAA)/芳香族氨基酸(AAA)=3.0～3.5

肝功能嚴(yán)重障礙:血漿氨基酸失平衡：BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2當(dāng)前44頁，總共54頁。血漿氨基酸失衡的原因？血漿氨基酸失衡引起肝性昏迷的機(jī)制？血漿氨基酸失衡學(xué)說當(dāng)前45頁，總共54頁。肝功能嚴(yán)重障礙，肝細(xì)胞滅活胰島素和胰高血糖素的功能減弱，使兩者濃度均增高，但胰高血糖素較胰島素升高更為顯著，使血中胰島素/胰高血糖素比值下降，體內(nèi)分解代謝大于合成代謝。胰高血糖素的增多，使組織蛋白分解代謝增強(qiáng)，致使大量芳香族氨基酸由肝和肌肉釋放入血。血中胰島素水平增高，胰島素可促進(jìn)肌肉組織攝取和利用支鏈氨基酸。因而使其血中含量減少。肝功能嚴(yán)重障礙，對(duì)芳香族氨基酸的降解能力降低；同時(shí)肝臟的糖異生作用障礙，使芳香族氨基酸轉(zhuǎn)為糖的能力降低，使血中芳香族氨基酸含量增高。血漿氨基酸失衡的原因？當(dāng)前46頁，總共54頁。血漿氨基酸失衡的原因？肝衰竭胰高血糖素↑蛋白質(zhì)分解↑胰島素↑肌肉利用

BCAA↑AAA降解、轉(zhuǎn)化↓BloodAAA↑BloodBCAA↓當(dāng)前47頁，總共54頁。氨基酸失衡引起腦病的機(jī)制？生理情況下，芳香族氨基酸與支鏈氨基酸同屬電中性氨基酸，并由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)而通過血腦屏障，且彼此間有相互競爭抑制作用。肝功能嚴(yán)重障礙，當(dāng)血中芳香族氨基酸濃度增高而支鏈氨基酸濃度降低時(shí)，進(jìn)入腦組織的芳香族氨基酸的量就增多，使腦細(xì)胞中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸濃度均升高：通過抑制酪氨酸羥化酶或（和）多巴脫羧酶，使多巴胺和去甲腎上腺素合成減少。苯丙氨酸和酪氨酸在芳香族氨基酸脫羧酶作用下，分別生成羥苯乙醇胺和苯乙醇胺，使腦內(nèi)產(chǎn)生大量假性神經(jīng)遞質(zhì)。色氨酸先羥化成5-羥色氨酸，再通過芳香族氨基酸脫羧酶生成5-羥色胺（5-HT）。5-HT是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)可被兒茶酚胺神經(jīng)元攝取而取代貯存的去甲腎上腺素，又是一種假性神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)前48頁，總共54頁。苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑