糖尿病、氧化應(yīng)激與AS

糖尿病、氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)中國分會(huì)

新焦點(diǎn)衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所黎健當(dāng)前1頁，總共44頁。Cardiovasculardisease30%心腦血管疾病-人類最大的健康威脅當(dāng)前2頁，總共44頁。動(dòng)脈粥樣硬化：心腦血管病的病理基礎(chǔ)當(dāng)前3頁，總共44頁。動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素譜在逐漸演變當(dāng)前4頁，總共44頁。代謝綜合征：兩條通路兩種結(jié)果當(dāng)前5頁，總共44頁。代謝綜合征——1999年WHO

下列必備條件之一葡萄糖調(diào)節(jié)受損（IGR包括IGT或IFG）或糖尿病胰島素抵抗）

還包括以下2個(gè)及以上表現(xiàn)高血壓≥140/90mmHg高甘油三脂≥150mg/dl（1.7mmol/L）和/或低HDL男性<35mg/dl(0.9mmol/L)；女性<39mg/dl(1.0mmol/L)中心性肥胖男性:腰/臀比(WHR)>0.9；女性:WHR>0.85

或BMI>30kg/m2微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率≥20ug/min或白蛋白/肌酐比值≥30mg/g當(dāng)前6頁，總共44頁。代謝綜合征——2001年NCEP-ATPIII

符合下列三項(xiàng)或以上條件者中心型肥胖男性腰圍>102cm

女性腰圍>88cm高甘油三酯≥150mg/dl（1.69mmol/L）低HDL男性<40mg/dl(1.04mmol/L)

女性<50mg/dl(1.29mmol/L)空腹血糖≥110mg/dl(6.1mmol/L)高血壓≥130/85mmHg當(dāng)前7頁，總共44頁。代謝綜合征——2004年CDS符合下列3項(xiàng)或全部條件者：①超重或肥胖：體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25.0kg／m2

②高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L及(或)糖負(fù)荷后血糖 ≥7.8mmol/L，及(或)已確診為糖尿病并治療者③高血壓：收縮壓／舒張壓≥140/90mmHg，及（或） 已確診為高血壓并治療者④血脂紊亂：空腹甘油三酯(TG)≥1.70mmol/L，及(或)空腹血HDL-C降低：男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L。當(dāng)前8頁，總共44頁。代謝綜合征——2005年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）

中心性肥胖（男性腹圍≥90cm，女性≥80cm）合并以下4個(gè)指標(biāo)中的任意2項(xiàng)：①甘油三酯水平升高，TG＞1.7mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；②HDL-C水平降低，男性＜1.03mmol/L,女性＜1.29mmol/L，或已接受相應(yīng)治療；③血壓升高，收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓；④空腹血糖升高，空腹血糖≥5.6mmol/L，或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷２型糖尿病。當(dāng)前9頁，總共44頁。TheMSisAMetabolicTimeBombWiththeelevatedriskofdiabetesand

cardiovasculardiseasefromtheMS,thereisanurgentneedforstrategiestodefusethismetabolictimebomb

當(dāng)前10頁，總共44頁。Country/EthnicgroupWaistcircumference(asmeasureofcentralobesity)EuropidsMaleFemale94cm80cmSouthAsiansMaleFemale90cm80cmChineseMaleFemale90cm80cmJapaneseMaleFemale85cm90cmEthnic-specificcut-pointsforwaistcircumference(2005)中心性肥胖最簡便的監(jiān)測指標(biāo)當(dāng)前11頁，總共44頁。Mokdad,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-1283.Mokdad,etal.JAMA.2000;286(10):1195-1200.

肥胖與II型糖尿病密切相關(guān)當(dāng)前12頁，總共44頁。腹型肥胖與胰島素抵抗

循環(huán)脂肪酸過多:導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵因素

＊皮下脂肪釋放脂肪酸進(jìn)入循環(huán)增加＊腹型肥胖者脂肪組織來源的脂肪酸進(jìn)入肝臟增加，并在肝臟直接產(chǎn)生以下影響：

1.糖生成↑

2.脂質(zhì)合成↑

3.分泌促血栓形成的蛋白質(zhì)當(dāng)前13頁，總共44頁。ReducedPhysicalActivityExcessivefoodintakeGeneticfactors

insulinreceptorSubstrate(IRS-1&IRS-2)bloodFFAInsulinresistanceadiponectin

leptinHormonesAbdominalObesityProinflammatorystate

IL-6

TNF-

various

cytokines腹型肥胖致胰島素抵抗和氧化應(yīng)激Oxidativestress當(dāng)前14頁，總共44頁。肥胖與多種AS危險(xiǎn)因子正相關(guān)O:overweightMO:moderatelyobeseSO:severelyobsesWoiss:NJMU2004;350:2362-70當(dāng)前15頁，總共44頁。腹部脂肪組織胰島素抵抗與致粥性脂質(zhì)紊亂(HL)TG

ApoBVLDLLDL(CETP)TGCEInsulinResistantAbdominalAdipocytesLiverFFACETGsmall,DenseLDLHDL2(HL)KidneyApoA-1HDL3(CETP)LDL當(dāng)前16頁，總共44頁。ZellerM,etal(RICO).ArchInternMed.

2005;165:1192-1198.將近半數(shù)心梗患者為代謝綜合癥MetabolicsyndromedefinedbyNCEPATPIIIcriteria633patientswithconfirmedmyocardialinfarction

當(dāng)前17頁，總共44頁。GLevantesiG,etal.JAmCollCardiol2005;46:277-283.

糖尿病、代謝綜合癥明顯影響心梗預(yù)后當(dāng)前18頁，總共44頁。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生

70%morbidityHyper-glycemia當(dāng)前19頁，總共44頁。高血糖與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)當(dāng)前20頁，總共44頁。β-cellliverInsulinResistanceFFA↑VLDL↑

Oxidativestress氧化應(yīng)激在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生中的作用FFA↑VLDL↑

β-celldysfunctionGlucose↑Obesity當(dāng)前21頁，總共44頁。代謝綜合癥、氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化YakugakuZasshi.2007Dec;127(12):1997-2014.當(dāng)前22頁，總共44頁。

氧化應(yīng)激機(jī)體有害刺激

氧自由基抗氧化防御組織損傷ReactiveOxygenSpecies(ROS)

各種有害刺激使自由基產(chǎn)生和抗氧化防御之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧在機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致組織損傷。什么是氧化應(yīng)激？當(dāng)前23頁，總共44頁。ROS對機(jī)體的損傷作用＊直接損傷引起生物膜脂質(zhì)過氧化，細(xì)胞內(nèi)蛋白及酶變性和DNA損害＊間接損傷重要的細(xì)胞內(nèi)信使，活化信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡東南大學(xué)學(xué)報(bào),2005;24(1):64-67.當(dāng)前24頁，總共44頁。ROS在As的形成與發(fā)展中扮演重要角色ROS早期損傷內(nèi)皮細(xì)胞。隨著As進(jìn)展，炎癥細(xì)胞和斑塊其他成分釋放大量ROS，進(jìn)一步促進(jìn)As形成。當(dāng)前25頁，總共44頁。

＝

？問題氧化應(yīng)激參與了事件發(fā)生當(dāng)前26頁，總共44頁。Muller

1994“vulnerableplaque”心梗發(fā)生并不與冠脈狹窄程度成正比當(dāng)前27頁，總共44頁。易損斑塊破裂和血栓形成是ACS的主要原因當(dāng)前28頁，總共44頁。Non-occlusivelesionStenoticlesion?Littleornoangiographicabnormality?Greaterlipidcontent?“immature”?Potentiallyunstable(ifcapthin)?Abnormalangiogram?Morefibrous?“mature”?Oftenstable(ifcapthick)Libby,P.Nature-Medicine1:17-18,1995斑塊穩(wěn)定性并不取決于狹窄程度當(dāng)前29頁，總共44頁。不穩(wěn)定(易損)斑塊的特點(diǎn)thelipidcoreexpanding;macrophages

density↑inthefibrouscap;thefibrouscaplosesSMCdensity.當(dāng)前30頁，總共44頁。基質(zhì)代謝與斑塊纖維帽的穩(wěn)定性LibbyP.Circulation1995;91:2844-2850.+++++–SynthesisBreakdownLipidcoreIL-1

TNF-

MCP-1

M-CSFFibrous

capIFN-CD-40LCollagen-degradingProteinasesTissueFactorProcoagulantMfTCSMCcollagenelastin+當(dāng)前31頁，總共44頁。導(dǎo)致斑塊破裂的因素斑塊破裂外因（各種危險(xiǎn)因子）內(nèi)因（斑塊結(jié)構(gòu)、生化因素）內(nèi)因決定能否破裂外因決定何時(shí)破裂當(dāng)前32頁，總共44頁。氧化應(yīng)激ROS↑影響斑塊穩(wěn)定性的外在因素當(dāng)前33頁，總共44頁。ox-LDL,TNF-a,IL-1IFN-g.Ang-II,ET-I影響斑塊穩(wěn)定性的內(nèi)在因素（一）斑塊內(nèi)細(xì)胞凋亡平滑肌細(xì)胞增殖↓凋亡↑當(dāng)前34頁，總共44頁。影響斑塊穩(wěn)定性的內(nèi)在因素（二）斑塊內(nèi)新生血管增多當(dāng)前35頁，總共44頁。（三）內(nèi)皮細(xì)胞功能不良影響斑塊穩(wěn)定性的內(nèi)在因素蛋白酶↑（基質(zhì)金屬蛋白酶）血管舒張活性物質(zhì)↓（NO、前列環(huán)素）斑塊破裂當(dāng)前36頁，總共44頁。MMPs：影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素Circulation.2003;108:2041-2048.基質(zhì)金屬蛋白酶的影響及其調(diào)控因素當(dāng)前37頁，總共44頁。氧化應(yīng)激是調(diào)控MMP的主要因素當(dāng)前38頁，總共44頁。ox-LDL誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)ox-LDL誘導(dǎo)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞MMPs的表達(dá)，并呈劑量依賴性624012345

MMP3蛋白表達(dá)（AU）624012345

MMP1蛋白表達(dá)（AU）ox-LDL10μg/mL

對照ox-LDL20μg/mL

ox-LDL40μg/mL

ox-LDL80μg/mL

ox-LDL10μg/mL

對照ox-LDL20μg/mL

ox-LDL40μg/mL

ox-LDL80μg/mL

***p<0.01*p<0.01Circulation,2003,107:612-617.當(dāng)前39頁，總共44頁。ACS患者ox-LDL顯著上升當(dāng)前40頁，總共44頁。不穩(wěn)定心絞痛患者M(jìn)MPs水平明顯增高*P<0.01Vs.健康對照組**P<0.01Vs.不穩(wěn)定心絞痛患者入院時(shí)MMP-9水平（pg/mL）健康對照組不穩(wěn)定心絞痛患者入院時(shí)不穩(wěn)定心絞痛患者疾病穩(wěn)定后***中國免疫學(xué)雜志.2004;20:282-289