臨床藥理學課件：抗菌藥物的合理應用-優(yōu)化抗生素治療策略

抗菌藥物的合理應用——優(yōu)化抗生素治療策略Optimalantibiotictherapystrategies

1908年PaulEhrlich（諾貝爾得主）首先提化學治療（最初用染料，后來用砷劑治療錐蟲和螺旋體）1928年AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年正式作為藥物應用于臨床，標志抗生素時代的開始1944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應用，抗生素“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種?？咕幬锏妮x煌及重任抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出，不合理用藥現(xiàn)象嚴重：抗菌藥占門診處方量的24%以上，比例最大。住院患者79％應用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實驗而選擇的只占14％?？咕幨菄鴥?nèi)耗量最大的藥物2005年度上海與國際藥品銷售比較抗菌藥物所占全部藥物份額上海：超過總量的1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近一半。世界：以調(diào)脂藥、抗精神失常藥占多數(shù)頭孢菌素及抗菌復合物制劑僅占2％銷售額前10位藥物上海：有4種抗生素（多為頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：沒有抗菌藥濫用誤區(qū)＊抗菌藥＝消炎退熱藥＊抗菌藥預防所有感染＊以廣譜抗菌藥對付常見感染＊新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種＊一種抗菌藥物即可達到藥效的卻用2—3種＊口服抗菌藥物可達到效果的卻用靜脈注射＊治療方案缺乏合理性世界人口死因

感染性疾?。?2.7%(1700萬/5200萬）“人類正出于世界性傳染性疾病的邊緣任何國家都不能幸免?！?/p>

──（WHO總干事）信號和警示

△“抗生素時代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！我們將回到“抗生素前時代”！

△多重耐藥預示我們進入了“后抗生素時代”?。≒ost-antibioticera）由于抗菌藥的廣泛應用和濫用，造成二重感染、毒性反應、過敏反應、細菌耐藥性的產(chǎn)生等，并呈發(fā)展趨勢；感染性病并未控制，并顯示新的特點；面對感染（細菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳股兀?/p>

就抗生素應用與防止耐藥而言，目前需要的是:

優(yōu)化抗生素治療歷史和現(xiàn)實的啟示

——抗菌藥合理使用的必然性優(yōu)化抗生素治療的概念指在明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)膭┝?、療程，以達到消除病原微生物控制感染，防止和減少不良反應的發(fā)生，同時減少或延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生?？咕幬镏委熜詰玫幕驹瓌t

強調(diào)抗菌藥物的應用指征盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物按藥物的抗菌作用及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂強調(diào)綜合治療，提高機體抵抗力一、強調(diào)抗菌藥物的應用指征主要指征為細菌性感染者；此外，由真菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染亦有指征應用抗菌藥物。缺乏細菌及上述病原微生物感染的證據(jù)以及病毒性感染者，均無指征應用抗菌藥物。二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物抗菌藥物品種的選用原則上應根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果而定。因此有條件的醫(yī)療機構(gòu)，住院病人必須送細菌培養(yǎng)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果；門診病人可以根據(jù)病情需要開展藥敏工作。危重患者可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當?shù)丶毦退帬顩r先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥抗菌作用獨特在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全“理想”品種

根據(jù)藥動學待點選擇抗菌藥⑴根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥

輕、中度感染：選用病原菌對其敏感、口服易吸收的抗菌藥

嚴重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌注時各種因素對其吸收的影響。

⑵根據(jù)藥物的分布特點選藥

不同的抗菌藥其分布特點不同，不同部位的感染應選擇相應部位藥物濃度高的抗菌藥。腦膜炎青霉素G、SD、第三代頭孢、氯霉素骨 克林、林可、磷、氟喹諾酮前列腺氟喹諾酮、阿奇霉素、SMZ+TMP膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠胎兒循環(huán)氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類⑶根據(jù)藥物的排泄特點選藥

①泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；此外主要經(jīng)肝代謝的大環(huán)內(nèi)酯類、林可也可達到有效藥濃度。②膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如第二代大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達血藥濃度的數(shù)倍以上。根據(jù)藥效學特點選擇抗菌藥-PD抗菌活性

主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)

最低殺菌濃度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性缺點（缺憾）：

不能說明殺菌活性的時間長短

MBC：殺菌活性率，不能表示是否提高濃度殺菌效率MIC：不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用

PAE(抗生素后效應)

PAE-SME(抗生素后亞MIC效應)

PALE(抗生素后白細胞增強作用)根據(jù)抗菌活性及效應持續(xù)時間可將抗菌藥分為三類：Ⅰ類：①濃度依賴性，并具有抗菌后效應(PAE)②代表藥：氨基糖甘類、喹諾酮類、兩性霉素B等。③此類藥物對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)，與作用時間關系不密切。④用藥方案：在日劑量不變情況下，可以通過提高Cmax來提高療效。Ⅱ類：①時間依賴性，并具極短的PAE者，②代表藥：大部分β-內(nèi)酰胺類、部分大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素）、林可霉素類等。③此類藥物其抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與Cmax關系較小。④用藥方案：持續(xù)靜脈給藥或多次給藥（維持較為穩(wěn)定的超過MIC的血藥濃度）Ⅲ類：①時間依賴性又有后效應．②代表藥：大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素、碳青霉烯類、多肽類抗真菌藥等③此類藥物具時間依賴性，而與Cmax關系相對較小。④用藥方案：維持較為穩(wěn)定的超過MIC＋劑量間隔期的血藥濃度略低于MIC（因有PAE）。四、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂

根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥給藥劑量按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥較大劑量（治療劑量范圍高限）：重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等）和抗菌藥物不易達到部位的感染（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等）較小劑量（治療劑量范圍低限）：單純性下尿路感染，由于多數(shù)藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度。給藥途徑輕癥感染應選用口服吸收完全的抗菌藥物。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)應及早轉(zhuǎn)為口服給藥?？咕幬锏木植繎靡吮M量避免：皮膚黏膜局部應用抗菌藥物在感染部位不能達到有效濃度，反易引起過敏反應或?qū)е履退幘a(chǎn)生，因此局部應用只限于少數(shù)情況。給藥次數(shù)青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)。療程抗菌藥物療程因感染不同而異一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發(fā)。聯(lián)合應用聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強療效，擴大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達到上述目的，反而增加不良反應的發(fā)生率，所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。(1)聯(lián)合用藥的指征①病因不明的嚴重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎等。②單一藥物不能控制的嚴重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴重的創(chuàng)傷感染等。③長期使用一種抗菌藥，細菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素＋異煙肼。④抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時

如：青霉素＋SD治療流行性腦脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。⑤單一抗菌藥不能有效控制的感染

如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。⑥為了防止二重感染

在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機會。⑦為了減少不良反應

如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時，可使前者用量減少，從而減少毒性反應。(2)聯(lián)合用藥的注意事項①聯(lián)合用藥時應注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學，藥動學之間的配伍禁忌與相互作用②聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合③聯(lián)合用藥應有明確的針對性，防止盲目的組合聯(lián)合用藥應有明確的針對性，防止盲目的組合抗菌藥物大致分為4大類：

I類：繁殖期或速效殺菌劑，如β-內(nèi)酰胺類。Ⅱ類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類Ⅲ類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等Ⅳ類：慢效抑菌劑，如磺胺類?！瘢颉鷧f(xié)同作用（青＋慶）

Ⅰ類引起細胞壁缺損，有利于Ⅱ類藥物進入細菌細胞內(nèi)作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋紅）

Ⅲ類因快速抑制細菌細胞內(nèi)蛋白合成，使細菌處于靜止狀態(tài)，致使作用于細菌繁殖期的Ⅰ類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作用?！瘢簟嗉幼饔茫ㄇ啵前罚颍蟆嗉踊蛟鰪娮饔茫☉c＋紅）

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（慶＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）?！咕V一致的同一類藥物，除非為了減輕各自的毒性反應時，一般不作聯(lián)用。耐藥性抗菌作用致病作用機體抗菌藥病原體宿主、抗菌藥與病原體間的相互作用抗病能力體內(nèi)過程防治作用與不良反應五、強調(diào)綜合治療提高機體抵抗力綜合治療措施注意飲食和休息；維持水、電解質(zhì)和酸、堿平衡；改善微循環(huán)，補充血容量；治療原發(fā)病和局部病變等。內(nèi)、兒科預防性應用用藥一段時間內(nèi)預防１－２特定菌

霍亂、鼠疫、腦流、結(jié)核、風濕熱孕婦菌尿癥普通感冒、麻疹、病毒感染昏迷、休克、穿刺…不宜常規(guī)預防用藥

■■■■抗菌藥物預防性應用的基本原則

外科預防用藥

一般不用藥特定情況可用藥（污染機會多、重要臟器或異物植入術、高齡、免疫缺陷）清潔—污染手術

污染手術

清潔手術針對切口感染針對性規(guī)范用藥

手術部位感染或術后全身感染

■■強調(diào)個體化給藥特殊生理狀態(tài)

老年人新生兒兒童孕婦授乳婦特殊病理狀態(tài)肝功能不全腎功能不全

老人抗菌藥藥理腎功能減退，半減期長，血濃度高肝解毒功能降低組織退化、防御功能低，胃、尿、膽汁中常有菌水量減少，藥物在脂肪中濃度高白蛋白減少，游離藥物多老人抗菌治療宜用殺菌劑避免腎毒性藥物有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時)劑量低、分次注意全身狀態(tài)，心功能、水鹽平衡小兒抗菌藥藥理藥物酶系不成熟，血濃度偏高腎發(fā)育不全，藥物排泄減少胞外溶液量大，藥物消除慢藥物與血漿蛋白的結(jié)合松，游離藥物多小兒抗菌治療劑量宜低避免應用毒性明顯的藥物：

氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹諾酮避免肌注孕婦抗菌藥藥理血容積大，腎血流量大，分布容積大對藥物毒性敏感藥物通過胎盤，影響胎兒妊娠期抗菌藥物的選用妊娠早期避免應用妊娠后期避免應用

妊娠全程避免應用權衡利弊

謹慎應用

妊娠全程可應用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金剛烷胺

磺胺藥、氯霉素四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、喹諾酮類、異煙肼、磺胺藥＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷類、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）萬古霉素

青霉素類、頭胞菌素類、其他—內(nèi)酰胺類、磷霉素、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物）

乳婦抗菌治療授乳影響胎兒： 磺胺、異菸肼、四、喹諾酮、紅、甲硝唑安全：b-內(nèi)酰胺類

肝功能不良者

避免或慎用主要在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物。如氯霉素→肝損傷→藥物濃度升高→選血系統(tǒng)毒性↑→新生兒及早產(chǎn)兒禁用。

慢性肝炎或肝硬化的患者：

可用β-內(nèi)酰胺類、