高級病理生理學(xué)課件 模式識(shí)別受體 2014

TLRs,NLRs,DAMPs向萌復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生理與病理生理學(xué)系Nobelprizeforphysiologyormedicine1995?Thenobelprizeinphysiologyormedicine1995wasawardedjointlytoEdwardB.Lewis,ChristianeNüsslein-VolhardandEricF.Wieschaus"fortheirdiscoveriesconcerningthegeneticcontrolofearlyembryonicdevelopment"Lewis經(jīng)多年的研究發(fā)現(xiàn)有一串的基因控制著果蠅體節(jié)的發(fā)育基因可以分為四大類，由它們的先后作用，胚胎的構(gòu)造逐步劃分，漸趨復(fù)雜，最后形成許多體節(jié)。Nobelprizeforphysiologyormedicine2011?TheNobelprizeinphysiologyormedicine2011wasdivided,onehalfjointlytoBruceA.BeutlerandJulesA.Hoffmann"fortheirdiscoveriesconcerningtheactivationofinnateimmunity"andtheotherhalftoRalphM.Steinman"forhisdiscoveryofthedendriticcellanditsroleinadaptiveimmunity"BruceBeutlerJulesHoffrmannRalphSteinman快速熟悉1.

Allbugscontain“pathogen-associatedmolecularpatterns”(PAMPs)notpresentinthehost(e.g.,dsRNA,LPS,peptidoglycan,β-glucan)APCpossess“PatternRecognitionReceptors”(PRR)thatrecognisethesemolecularsignaturesofmicrobes3.

PRRtriggeringpromotesAPCactivationandleadstoTcellprimingPatternrecognitionJanewayJr,C.A.(1989)ColdSpringHarbSympQuantBiol.54:1-13CharlieJaneway固有免疫是生物體在長期進(jìn)化過程中形成的防御機(jī)制，主要特點(diǎn)是固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)的受體可識(shí)別多種“非己”異物共同表達(dá)的模式分子，經(jīng)特殊的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑表達(dá)效應(yīng)分子以產(chǎn)生免疫效應(yīng)。這種存在于固有免疫細(xì)胞的能識(shí)別病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞的某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體稱為模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptors，PRRs)，PRRs識(shí)別結(jié)合的配體分子，即病原微生物某些共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)，稱為病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpatterns。PAMPs)。例如細(xì)菌脂多糖、脂蛋白、肽聚糖、鞭毛蛋白、非甲基化cpG，DNA、病毒雙鏈RNA、真菌細(xì)胞壁等。快速熟悉PRRs:couplinginnateandadaptiveimmunity1.Toll-likereceptors(TLRs)2.

RIG-I-likereceptors(RLRs)3.

C-typelectinreceptors(CLRs)4.

Nod-likereceptors(NLRs)快速熟悉Toll-LikeReceptors目前發(fā)現(xiàn)人類TLRs家族成員有11個(gè),可以分別識(shí)別并結(jié)合多種PAMPsTLRs3,7,8和9位于細(xì)胞質(zhì)中，TLRs1,2,4,5,6and10位于細(xì)胞膜.TLRs是Toll／IL一1受體(Toll／Interleukin-1receptors，TIR)超家族的成員，主要由位于胞膜外區(qū)的富含亮氨酸重復(fù)序列(1eucine-richrepeat，LRR)結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域組成，LRR結(jié)構(gòu)的主要功能是與配體識(shí)別并結(jié)合，而TIR結(jié)構(gòu)域是啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵?？焖偈煜た焖偈煜た焖偈煜た焖偈煜nflammation?Profoundvascularchange–bloodvesselsdilate?Extravasationofneutrophils–swelling?PainWheninflammationgoeswrongyougetawholerangeofhorriblediseases快速熟悉C3H/HeJLPS-resistant

BruceBeutler:spotthedifferencebetweenthesetwomice...C3H/HeNLPS-sensitiveContactdermatitisHuman(butnotmouse)TLR4hashistidinesthatco-ordinatenickelMicetransgenicforTLR4developcontactallergytonickelWimVandenBergandcolleaguesAbdoolah-RoodazS.etal.,(2007)ArthRheum56,2957-2967Tenascin-CfromconnectivetissuecouldbetheTLR4ligandMidwoodK.etal.,NatMed(2009)15,774-781TLRsindisease:antagonismTLR4hasbeenimplicatedinmajorinflammatorydiseasesTenascin-CfromconnectivetissuecouldbetheTLR4ligandMidwoodK.etal.,NatMed(2009)15,774-781快速熟悉InductionoftypeIinterferonsisanexampleofpatternrecognitionCytoplasmicPRRsandsignaltransductionpathwayscancouplevirusdetectiontoIFNα/βgeneinductionThevirusPAMPsthattriggerthesepathwaysremainunclearTraditionallythoughttobelongdsRNAmoleculesgeneratedduringviralreplicationand/orconvergenttranscription;MimickedbysyntheticRNAsuchaspolyI:CPatternrecognitionofvirusesRIG樣螺旋酶（RIG-likehelicase,RLHs)最近，研究發(fā)現(xiàn)三個(gè)具有DExD／H盒的同源RNA螺旋酶RIG-I、MDA5和LGP2也可以作為胞漿內(nèi)的模式識(shí)別受體。RIG-I和MDA5可識(shí)別病毒來源的雙鏈RNA，具有識(shí)別不同病毒入侵。當(dāng)病毒感染時(shí)，細(xì)胞內(nèi)大量產(chǎn)生雙鏈RNA，由RIG-1和MDA5識(shí)別雙鏈DNA后激活NF-κB和IRF3／7，從而誘導(dǎo)具有抗病毒作用的I型干擾素的生成的功能。RIG-I在抗病毒反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)RIC-I可識(shí)別單股正鏈RNA病毒中的日本乙型腦炎病毒和單股負(fù)鏈RNA病毒中的新城疫病毒、水皰性口炎病毒、仙臺(tái)病毒以及流感病毒；MDA5可識(shí)別單股正鏈RNA病毒中的腦心肌炎病毒。螺旋酶LGP2缺少CARDs，因此可阻止抗病毒反應(yīng)的激活，這一作用可能是通過阻斷與RIG-1或MDA5作用的雙鏈RNA來實(shí)現(xiàn)的，與RIG-I和MDA5構(gòu)成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)?？焖偈煜oneyamaetal.,(2004)NatImmunol5,730Katoetal.,(2006)Nature441,101Gitlinetal.,(2006)PNAS103,8459Dieboldetal.,(2003)Nature424,324Nucleotide-BindingOligomerization

Domain–LikeReceptors－核苷酸寡聚化域樣受體NLR具有兩個(gè)亞類：包括5個(gè)(NODI-5)NOD家族，包括14個(gè)成員的NALP(NACHT-LRR-PYD-Containingprotein)家族。NODI和NOD2可識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞壁中的脂多糖和肽聚糖，并依靠其CARD募集受體相互作用蛋白激酶家族成員中的受體相互作用蛋白2(RIP2)，從而使絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和核轉(zhuǎn)錄因子κ活化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子、生長因子、急性期蛋白、趨化因子、免疫受體和轉(zhuǎn)錄因子等多種物質(zhì)的表達(dá)。。NODl具有較嚴(yán)格的特異性，在機(jī)體抗幽門螺桿菌的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。NOD2位于胞漿，可通過其LRR與胞壁酰二肽受體的相互作用來參與胞內(nèi)菌的識(shí)別并誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。在肺炎鏈球菌、分枝桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染時(shí)，NOD2可以介導(dǎo)機(jī)體的天然免疫?？寺∈喜÷匝装Y與NOD2突變有關(guān)。CD是一種腸道炎性疾病，以回腸遠(yuǎn)端的肉芽腫性炎癥為特征，且腸固有層炎性細(xì)胞IL-1β量升高、NF-κB活化。在家族性CD病例中，大約50％患者與NOD2的等位基因R702W、G908R和L1007simC的點(diǎn)突變有關(guān)。當(dāng)這3個(gè)等位基因突變時(shí)，會(huì)引起NOD2基因發(fā)生移碼突變，使表達(dá)產(chǎn)物少了C端最后33個(gè)氨基酸，從而造成易感性的增加。快速熟悉NALPs是新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)蛋白質(zhì)家族，主要出現(xiàn)在炎癥反應(yīng)中，其中一些NALP蛋白可通過形成復(fù)雜蛋白質(zhì)復(fù)合物-炎癥小體來活化促炎癥胱冬酶。炎癥小體是一組參與免疫系統(tǒng)活化反應(yīng)的復(fù)雜蛋白質(zhì)，是大多數(shù)多細(xì)胞動(dòng)物一個(gè)古老的抗菌防衛(wèi)體系。當(dāng)被激發(fā)時(shí)，炎癥小體會(huì)啟動(dòng)一系列反應(yīng)，導(dǎo)致多種活性分子(如白細(xì)胞介素等)生成。快速熟悉高濃度的ATP(5mmoL/L)激活P2X7嘌呤能受體時(shí)，就會(huì)有大量的鉀外流，此時(shí)細(xì)胞內(nèi)低濃度的鉀離子([K+]<70mmol/L)就可激活炎癥小體。高含量的尿酸鹽、焦磷酸鈣二水化合物結(jié)晶可引起痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎。NALP3炎癥小體還可識(shí)別一些細(xì)菌的PAMPs，如金黃色葡萄球菌的α毒素。另外，NALP3也可識(shí)別肽聚糖及其降解產(chǎn)物一胞壁酰二肽?？焖偈煜ALP3的缺陷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫疾病。與NALP3突變相關(guān)的三種自身免疫疾?。篗uckle-wells綜合征、家族性寒冷型自身炎癥綜合征和新生兒多系統(tǒng)性感染都與患者單核細(xì)胞釋放的IL1β有關(guān)，因?yàn)镹ALP3的突變后不需配體激活就可自發(fā)寡聚化，從而誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞分泌表達(dá)IL1β?？焖偈煜RRS與急性肺損傷急性肺損傷（Acutelunginjury,ALI)多年來一直是呼吸和危重病醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著失控性炎癥反應(yīng)綜合征理論的提出，ALI的研究進(jìn)而轉(zhuǎn)向?qū)ρ装Y發(fā)生、調(diào)控的認(rèn)識(shí)。中性粒細(xì)胞與急性肺損傷中性粒細(xì)胞的過度活化是造成多種病因所致急性肺損傷炎癥失控的根本原因中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附作用是由粘附分子介導(dǎo)的，也是內(nèi)皮細(xì)胞活化的結(jié)果。PRRSANDNONINFECTIOUSALITHEROLEOFTLRINHEMORRHAGICSHOCK–PRIMEDALISeveralTLRsnotonlyhavetheabilitytorecognizemorethanoneligand,butoftenrecognizeligandswithcompletelydifferentchemicalstructures.ThebestcharacterizedDAMPsincludethoseproductsreleasedfromcellsinresponsetostressorundergoingabnormaldeath,includingHsp60,Hsp70,theextradomainAoffibronectin,oligosaccharidesofhyaluronicacidandhigh-mobilitygroupbox1HS/RactivatestheTLR4-MyD88-IRAK4signalingpathway,andfurtheractivatesp38MAPKandAktpathwaystoinitiatePMNNAD(P)Hoxidaseactivation.PMNNAD(P)Hoxidase–derivedoxidants,inturn,mediateTLR4-TLR2cross-talkinAMφandsensitizeAMφresponsetoTLR2ligands,whichactinaposit