臨床藥理學(xué)課件：藥物相互作用及配伍禁忌

藥物相互作用及配伍禁忌臨床藥理學(xué)藥物相互作用（druginteractions）

廣義：是指某一種藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。1藥物相互作用的定義第一節(jié)概述狹義：兩種或兩種以上的藥物在體內(nèi)共存時(shí)產(chǎn)生的不良影響，包括藥效降低和毒性增加。藥物、食物、飲料、煙酒、試劑。一般發(fā)生在體內(nèi);少數(shù)在體外發(fā)生（藥劑學(xué)）?？赡苡幸?；可能有害。2.藥物相互作用的結(jié)果藥效增強(qiáng)或減弱毒副作用增加或減輕藥物理化性質(zhì)變化出現(xiàn)始料不及的不良反應(yīng)理想：療效提高，同時(shí)毒性減輕避免：毒性加大，而療效降低

體外相互作用物理化學(xué)性質(zhì)ADME靶組織敏感性藥動學(xué)藥效學(xué)配伍變化體內(nèi)相互作用3.藥物相互作用的研究對象體內(nèi)的藥物相互作用遠(yuǎn)比體外隱蔽；間隔較長時(shí)間用藥引起的相互作用，更易被人忽略；盲目雜亂地并用藥物越多，不良反應(yīng)的幾率越高；病人自行添用藥物或同時(shí)接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會增加4.體內(nèi)藥物相互作用的特點(diǎn)第二節(jié)

藥物的相互作用——體內(nèi)相互作用

(一)藥物代謝動力學(xué)的相互作用吸收代謝分布排泄1藥物吸收的相互影響胃腸道pH值的影響螯合作用離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學(xué)反應(yīng)胃腸運(yùn)動的影響改變腸粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能食物對藥物吸收和影響

1、影響藥物吸收的相互作用藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程口服藥物由胃腸道吸收是一個(gè)復(fù)雜過程，既取決于藥物的理化特點(diǎn)，又取決于機(jī)體的生理和生化因素老年人胃酸缺乏(1)改變胃腸道pH抗酸藥、H2受體阻斷藥、質(zhì)子泵抑制劑減少酮康唑、伊曲康唑的溶解進(jìn)而影響這些藥物在小腸的吸收應(yīng)用抗酸藥后，影響弱酸性藥物的吸收(1)改變胃腸道pH

藥物在胃腸道的吸收以簡單擴(kuò)散為主,解離度小，脂溶性大的藥物易經(jīng)消化道吸收。酸性藥物在酸性環(huán)境，堿性藥物在堿性環(huán)境中解離部分少、脂溶性高，較易通過膜被吸收。反之,則不易吸收。吸收吸收IntestinesStomach弱酸性藥物pH弱堿性藥物HONH2乙酰水楊酸、香豆素、巴比妥、黃酮

咖啡因、麻黃堿、大環(huán)內(nèi)酯、氨茶堿抑制胃酸胃液分泌：抗膽堿藥、H2受體阻滯劑pH抗酸藥：碳酸氫鈉、碳酸鎂、三氧化二鋁抗酸藥與阿司匹林(巴比妥類)同服,對后者的吸收有何影響?服用酮康唑后,如服用抗酸藥，抗膽堿藥，H2受體阻斷藥，質(zhì)子泵抑制藥等藥,應(yīng)間隔2h,為什么?問題酮康唑：在酸性溶液中才能溶解吸收

西米替丁影響酮康唑----生物利用度下降65%四環(huán)素：胃液中酸度高時(shí)，藥物溶解完全，吸收較好(2)改變胃排空或腸蠕動速度藥代動力學(xué)嗎丁啉加速胃排空，使某些藥物的吸收減少抗酸藥、抗膽堿藥和鎮(zhèn)靜催眠藥可減慢胃排空，延遲藥物的吸收17（2）胃排空或腸蠕動的影響改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。例：抗膽堿藥物（阿托品）可使胃排空延緩，使有些藥物的峰濃度降低，達(dá)峰時(shí)間變慢；也可使腸蠕動減慢，消化液分泌減少，從而使其他藥物如抗凝藥吸收減少。當(dāng)腸蠕動增強(qiáng)時(shí)藥物很快到小腸起效快藥物在小腸內(nèi)停留時(shí)間短吸收不完全血濃當(dāng)腸蠕動減慢時(shí)藥物到達(dá)小腸時(shí)間長起效慢藥物在小腸內(nèi)停留時(shí)間長吸收完全血濃增加滅吐靈普魯本辛(溴丙胺太林）(2)改變胃排空或腸蠕動速度影響胃腸蠕動和排空的藥物

延緩阿托品及其它抗膽堿藥(普魯本辛)三環(huán)類抗抑郁藥吩噻嗪類抗精神病藥抗組胺藥(H1拮抗劑)

促進(jìn)胃動力藥：胃復(fù)安

(甲氧氯普胺)、多潘立酮嗎丁林瀉藥：大黃、番瀉葉胃腸道內(nèi),金屬離子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al３+,）可與藥物形成不被吸收的絡(luò)合物?！沫h(huán)素類，氟喹酮類鈣鹽：與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物硫糖鋁：減少苯妥英鈉、喹諾酮類、甲狀腺素的吸收氫氧化鎂，三硅酸鎂——地高辛陰離子交換樹脂考來烯胺——阿司匹林，保泰松，洋地黃毒苷，地高辛，華法林，甲狀腺素(3)藥物互相結(jié)合后妨礙吸收藥代動力學(xué)

離子的作用：含多價(jià)陽離子藥物

氟喹諾酮類

1含Ca2+、Mg2+、Al3+

抗酸藥物

四環(huán)素類

2Fe2+制劑

3補(bǔ)鈣制品

4Bi3+

形成絡(luò)合物或鰲合物

臨床應(yīng)避免抗生素與該類藥物同時(shí)服用，必須合用時(shí)，服藥時(shí)間應(yīng)間隔３小時(shí)(4)吸附作用吸附：藥用炭、活性炭白陶土蒙脫石散(5)腸道菌群改變藥代動力學(xué)腸道內(nèi)菌群可分解代謝某些藥物廣譜抗生素抑制菌群數(shù)量后，增加地高辛的吸收增加口服抗凝藥的作用減少維生素K合成減少口服避孕藥的腸肝循環(huán)24腸道菌群改變(6)胃腸道環(huán)境的改變

藥物A損害腸道粘膜吸收機(jī)能受損藥物BB藥吸收減少例如結(jié)核治療PAS使利福平吸收;環(huán)磷酰胺使β-乙酰地高辛吸收.新霉素PAS柳氮磺胺吡啶環(huán)磷酰胺長春新堿長春堿博萊霉素丙卡巴肼一般情況下食物減少藥物的吸收。如鐵劑、鉀鹽可因進(jìn)食而吸收緩慢,但吸收總量不變。如卡托普利、利福平進(jìn)食情況下吸收增加,與早餐同服,其吸收明顯高于空腹服藥。如安體舒通飲食脂溶性成分：脂溶性藥物迅速溶解,吸收增加,血漿濃度增加。如：灰黃霉素(7)食物對藥物吸收的影響1.藥物影響血流量而發(fā)生藥物相互作用改變肝血流量，經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生動力學(xué)改變。2.影響藥物血漿蛋白結(jié)合率而發(fā)生藥物相互作用藥物液血游離型藥物結(jié)合型藥物2

、影響藥物分布的相互作用

影響藥物的分布

結(jié)合型藥物的特性：1不呈現(xiàn)藥理活性；2不能通過血腦屏障；3不被肝臟代謝滅活；4不被腎排泄游離型藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物29主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭

靶位血漿受體游離藥物AB白蛋白藥物競爭蛋白結(jié)合部位A單獨(dú)給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物競爭血漿蛋白結(jié)合幾種藥物同時(shí)共有相同的蛋白結(jié)合部位,其中一種藥物能置換另一種藥物,有時(shí)可使藥物療效起明顯的變化。

大劑量快速注射一些高血漿蛋白結(jié)合率的藥物,可能使另一藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)或出現(xiàn)明顯的毒性癥狀。A置換BB血漿游離濃度B重新分布組織蓄積華法令+保泰松競爭同一血漿蛋白結(jié)合部位

游離型華法令增至4%結(jié)合型華法令降至96%華法令結(jié)合型華法令98%因此：保泰松與華法令合用,須減低華法令量。否則：導(dǎo)致致命的出血并發(fā)癥。游離型華法令2%例1引起核黃疸：血中的游離膽紅素大量增加并進(jìn)入大腦而引起核黃疸。新生兒靜注磺胺置換膽紅素游離膽紅素核黃疸血腦液膽紅素大例2與血漿蛋白結(jié)合的置換作用基本規(guī)律藥代動力學(xué)相互作用藥(強(qiáng)力結(jié)合藥)目標(biāo)藥(被置換藥)

水楊酸類、呋塞米磺酰脲類水合氯醛華法林水楊酸類呋塞米、磺胺類甲氨蝶呤乙氨嘧啶奎寧呋塞米水合氯醛維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉血漿蛋白結(jié)合率大于85%的不良反應(yīng)后果嚴(yán)重血漿蛋白結(jié)合率小于85%的不良反應(yīng)后果相對較輕注：僅在兩個(gè)高蛋白結(jié)合率的藥物合用時(shí),才會發(fā)生并具有臨床意義許多藥物進(jìn)入機(jī)體主要在肝藥酶的作用下代謝失活。

兩藥并用,其中一種影響肝藥酶活性,可使另一種藥物的藥效或毒性發(fā)生改變。

實(shí)驗(yàn)證明,約200種以上的藥物可增加或抑制肝藥酶的活性。

3、影響藥物代謝的相互作用分類誘導(dǎo)劑受影響的藥物CYP1A1

3-甲基膽蒽多環(huán)碳?xì)浠衔顲YP2A6CYP2C9

巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素類、洋地黃毒苷、雌二醇、苯妥英CYP2C9/CYP2C19

利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、口服避孕藥CYP3A4

苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿酶誘導(dǎo)劑CYPs分類抑制劑受影響的藥物CYP1A1CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4萘黃酮喹諾酮類、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺類、扎魯司特西米替丁、奧美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕羅西汀紅霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、環(huán)孢素、美貝拉地爾、克拉霉素多環(huán)碳?xì)浠衔锟Х纫颉⒉鑹A、華法林安替比林、雙香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、華法林、苯妥英、華法林、地西泮、三環(huán)類抗抑郁藥抗抑郁藥、鋰鹽、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、鈣拮抗劑、西沙比利、他汀類、咪達(dá)唑侖、三唑侖酶抑制劑（1）

酶促作用（肝藥酶誘導(dǎo)）應(yīng)用某些藥物后使肝藥酶的濃度和活性增加,從而加速許多藥物的代謝,這種作用稱為酶促作用

其結(jié)果可能是：縮短藥物的半衰期、加速藥物的滅活、血藥濃度下降或代謝物增加。酶促作用須連續(xù)用藥3-5天,最大效應(yīng)在用藥1-2周后出現(xiàn),停藥后可能維持?jǐn)?shù)天乃至數(shù)周。誘導(dǎo)的結(jié)果酶的底物濃度降低代謝產(chǎn)物濃度增高例①例②例③

誘導(dǎo)劑：苯巴比妥與苯妥英同用,苯妥英的血濃度<<單用反復(fù)使用促進(jìn)自身代謝促進(jìn)其它藥物的代謝苯巴比妥①強(qiáng)藥酶誘導(dǎo)劑雙香豆素+苯巴比妥藥理活性療效華法林+灰黃霉素藥理活性療效②乙醇：肝藥酶誘導(dǎo)藥嗜酒者：肝微粒體酶活性較高故：口服降血糖藥甲苯磺丁脲時(shí)，消除加快。③

吸煙誘導(dǎo)肝藥酶故：吸煙者對止痛藥鎮(zhèn)痛新的代謝較快

（2）酶抑作用——抑制肝微粒體酶活性某些藥物抑制肝藥酶需經(jīng)肝藥酶代謝的藥物與其合用則：代謝受阻,藥物作用加強(qiáng),連續(xù)并用則逐漸產(chǎn)生蓄積作用。氯霉素、對氨水楊酸、異煙肼、嗎啡、度冷丁等與臨床治療關(guān)系密切的酶抑作用的藥物有:藥代動力學(xué)甲苯磺丁脲+氯霉素（D-860）代謝作用加強(qiáng)低血糖休克雙香豆素+氯霉素Vitk合成代謝抗凝作用出血代謝抗凝作用出血華法林+甲氰咪胍（酶抑制劑）

患者：68歲，女性。高血壓。經(jīng)過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑，200mg，一天兩次，每月7日為一療程，口服3個(gè)療程。開始服用伊曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。案例分析不良反應(yīng)的機(jī)制

鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫，鈣拮抗劑的降壓效果，抗心臟狹窄等效果主要是因?yàn)檫@一類藥物具有血管擴(kuò)張作用。主要通過CYP3A4代謝，如果血管擴(kuò)張過度，會出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血壓，頭痛等不良反應(yīng)。下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng)，這種不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高。

伊曲康唑?qū)Ω嗡幟窩YP3A4有抑制作用，從給藥后開始一直持續(xù)24小時(shí)，即使把服藥時(shí)間錯(cuò)開也不能避免藥物間的相互作用。在須聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其是老年患者，由于其生理上代謝酶活性減低，藥物降壓作用會增強(qiáng)，因此要特別注意。案例分析

長期服用格列本脲的糖尿病患者因細(xì)菌感染而服用甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲噁唑，結(jié)果導(dǎo)致低血糖發(fā)生

磺胺類藥物競爭性地抑制了CYP2C9活性，導(dǎo)致磺脲類藥物作用增強(qiáng)，產(chǎn)生低血糖

4、影響藥物排泄的相互作用

排泄是指血液循環(huán)內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)到體外的過程藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出體外，包括腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和腎小管分泌等過程

影響藥物的排泄藥物在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)可分解為:

1腎小球?yàn)V過:游離型及低分子量藥物可通過腎小球?yàn)V過作用進(jìn)入腎小管管腔,結(jié)合型藥物不能通過

2腎小管分泌(排泌):腎小管通過兩種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),分別將酸性藥(酸性通道)與堿性藥(堿性通道)分泌到腎小管管腔

3腎小管主動重吸收:通過上述兩種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分別將酸性藥與堿性藥主動再吸收

4腎小管被動重吸收(主要形式):在腎小管管腔內(nèi)的藥物可通過被動擴(kuò)散方式(取決于脂溶性)再吸收

5不被腎小管再吸收的藥物由尿中排出體外（1）腎小管的重吸收作用為被動吸收過程，受藥物解離度的影響弱酸性藥物在酸性尿液中，非離子型，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少堿性尿液時(shí)，解離度增大，再吸收減少，排出增多基本規(guī)律藥代動力學(xué)（1）改變尿液PH影響另一藥物的排泄酸性尿低pH值堿性藥物易離子化在腎小管的重吸收減少,排泄增加弱酸類藥物排泄較慢堿性尿高pH值弱堿性藥物排泄較慢弱酸類藥物排泄較快尿液酸堿性對藥物排泄的影響

尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林碳酸氫鈉對阿司匹林和苯巴比妥排泄的影響？搶救藥物中毒，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)酸化尿液時(shí)，藥物腎清除率小于腎小球?yàn)V過率，堿化尿液時(shí)則相反，該藥物是（

）

A.強(qiáng)堿性、B.弱堿性、C.弱酸性、D.強(qiáng)酸性、E.非解離型

當(dāng)尿液pH值在正常范圍內(nèi)波動時(shí),口服苯丙胺48小時(shí)后,約30-40%從尿中排出；如尿液酸化至pH5,在同一時(shí)間內(nèi)的排泄量增至60-70%；如尿液堿化,排泄量降至10%。苯丙胺與碳酸氫鈉或氯化銨合用，其作用時(shí)間？尿液pH值對藥物排泄的影響尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性

酸性

基本規(guī)律巴比妥類、呋喃妥因、保泰松磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素嗎啡、哌替啶、抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹、奎尼丁、阿米替林藥代動力學(xué)（2）主動排泌過程中藥物的相互作用

主要是藥物競爭腎小管的同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。藥物A抑制腎小管細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物B或其代謝產(chǎn)物藥物B排泄例如：速尿90%以原型經(jīng)腎小管分泌

治療前用消炎痛導(dǎo)致：速尿的排泄量減少18%

尿量減少23%

排鈉量減少28%藥物在腎臟經(jīng)腎小球過濾,腎小管重吸收和腎小管主動排泌。腎小管分泌為主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時(shí)，可相互競爭轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)?；疽?guī)律藥代動力學(xué)相互作用對藥物排泄的影響丙磺舒對青霉素排泄的影響ATS——酸性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)青霉素丙磺舒青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素血液側(cè)

腎小管細(xì)胞

管腔側(cè)青霉素+丙磺舒（競爭酸性載體）延緩PG排泄藥理作用持久速尿+尿酸（體內(nèi)，競爭酸性載體）（呋喃苯胺酸）排泄減少體內(nèi)堆積痛風(fēng)對腎小管分泌有相互作用的藥物抑制腎小管分泌藥使分泌減少的藥物丙磺舒水楊酸類雙香豆素類保泰松羥基保泰松基本規(guī)律青霉素類、吲哚美辛丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑氯磺丙脲乙酰苯磺酰環(huán)乙脲青霉素藥代動力學(xué)患者：91歲，男性。房顫。經(jīng)過：治療房顫服用地高辛（0.25mg/日）5年以上，地高辛血藥濃度為1.2ng/ml左右。合并用藥只有阿司匹林。為了治療肺炎，服用克拉霉素（1000mg/日開始給藥第9天起，出現(xiàn)腹部痙攣、腹痛、惡心、嘔吐和食欲不振。地高辛血藥濃度升高到3.5ng/ml，心電圖顯示竇性心率過緩。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀36小時(shí)內(nèi)改善。地高辛的血藥濃度也逐漸下降到2.0ng/ml。案例分析：地高辛和抗生素的相互作用克拉霉素抑制地高辛的腎排泄地高辛通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，主要由尿中排泄?？死顾匾蛞种芇-糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌，減少了地高辛尿中排泄量，導(dǎo)致血中地高辛濃度上升。（1）藥物吸收的相互影響胃腸道pH值的影響螯合作用離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學(xué)反應(yīng)胃腸運(yùn)動的影響改變腸粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能食物對藥物吸收和影響

藥物藥動學(xué)相互作用小結(jié)：（2）藥物分布的相互影響競爭蛋白結(jié)合部位改變組織血流量（3）藥物代謝的相互作用酶促作用酶抑作用（4）藥物排泄的相互影響尿液pH值的改變腎小管主動分泌的改變（二）

藥效學(xué)的相互作用——體內(nèi)指兩種藥物合用時(shí)一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)對血藥濃度無明顯影響（排除藥動學(xué)）通過影響藥物與受體的作用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對藥物的藥動學(xué)指標(biāo)無明顯影響基本規(guī)律藥效動力學(xué)藥效學(xué)的相互作用69

藥效學(xué)方面藥物相互作用藥物效應(yīng)的協(xié)同作用藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。藥物效應(yīng)的拮抗作用藥物效應(yīng)相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時(shí)的效果小于單用效果之和。

生理性拮抗作用——與受體結(jié)合的競爭阿托品拮抗M膽堿受體激動劑普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動劑酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動劑納絡(luò)酮拮抗嗎啡（一）拮抗作用兩種藥物的拮抗效應(yīng)可能不易檢測噻嗪類利尿藥的高血糖作用可能對抗胰島素或口服降血糖藥的降糖作用藥物效應(yīng)相反普洛萘爾(受體阻斷劑)+地高辛(強(qiáng)心苷類)普洛萘爾降低心肌收縮力降低心輸出量降低心肌耗氧量減慢竇房結(jié)自律性減慢房室傳導(dǎo)強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮力增加心輸出量降低心肌耗氧量減慢竇房結(jié)自律性減慢房室傳導(dǎo)有潛在洋地黃中毒的病人，對普萘洛爾更敏感，合用易導(dǎo)致嚴(yán)重心動過緩和房室阻滯合用對心衰具有良好的治療作用（二）效應(yīng)協(xié)同CoSMZ復(fù)方新諾明磺胺甲噁唑(SMZ)甲氧芐啶（TMP）對氨苯甲酸（PABA）+

二氫蝶啶二氫葉酸二氫葉酸合成酶四氫葉酸二氫葉酸還原酶細(xì)菌葉酸生成的重要物質(zhì)磺胺甲惡唑（SMZ）甲氧芐啶（TMP）青霉素+丙磺舒雙氫氯噻嗪+各類降壓藥抗膽堿藥抗膽堿作用的藥物阿托品氯丙嗪抗組胺藥三環(huán)類抗抑郁藥膽堿能危象腸麻痹、中暑毒性疊加（二）效應(yīng)協(xié)同氨基苷類硫酸鎂利尿藥神經(jīng)肌接頭阻滯呼吸麻痹耳毒性永久性耳聾（二）效應(yīng)協(xié)同（三）基本形式競爭受體敏感化現(xiàn)象神經(jīng)遞質(zhì)的影響藥理效應(yīng)的協(xié)同、拮抗與受體結(jié)合的競爭阿托品拮抗M膽堿受體激動劑普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動劑酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動劑納絡(luò)酮拮抗嗎啡敏感化現(xiàn)象一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即敏感化現(xiàn)象排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強(qiáng)心苷敏感性增強(qiáng)，發(fā)生心律失常利血平(NA耗竭)、胍乙啶(阻滯交感神經(jīng)末稍釋放NA)導(dǎo)致腎上腺素受體超敏，從而使具有直接作用的擬腎上腺素藥(NA、AD)的升壓作用增強(qiáng)排鉀利尿藥血鉀心肌、骨骼肌敏感性強(qiáng)心苷致心律失常肌松藥作用噻嗪類利尿藥、利尿酸、速尿等常常引起低血鉀。會使伍用的地高辛敏感性增加，引起洋地黃中毒。噻嗪類利尿藥引起的低血鉀，也能增加橫紋肌松弛藥的肌松作用，嚴(yán)重時(shí)會引起呼吸停止影響電解質(zhì)平衡對神經(jīng)遞質(zhì)的影響MAO：單胺氧化酶MAOI：單胺氧化酶抑制劑，如優(yōu)降寧，苯乙肼、異羧肼、尼拉米

(優(yōu)降寧)與麻黃素、間羥胺等藥物合用，使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象MAOI可引起NA在腎上腺素能神經(jīng)元內(nèi)積聚，使促NA釋放的藥物作用增強(qiáng)，發(fā)生高血壓危象和心律失常83單胺氧化酶抑制劑與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象；單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。四、藥物相互作用引起的常見不良反應(yīng)四、藥物相互作用引起的

常見不良反應(yīng)高血壓危象嚴(yán)重低血壓心律失常出血呼吸麻痹低血糖反應(yīng)嚴(yán)重骨髓抑制聽力下降1.心律失常強(qiáng)心苷+排鉀利尿劑or糖皮質(zhì)激素

強(qiáng)心苷通過抑制Na+K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)留Na+排K+，由于Na+-Ca+交換減少，增加胞內(nèi)Ca+濃度，產(chǎn)生正性肌力作用。 細(xì)胞外缺鉀加致快速性心律失常強(qiáng)心苷+注射鈣

血鈣升高使心臟對強(qiáng)心苷的敏感性增強(qiáng)維拉帕米+β受體阻滯劑

對心臟的過度抑制應(yīng)特別注意強(qiáng)心苷中毒氫氯噻嗪+奎尼丁（堿性）（DHCT）堿化尿液不解離脂溶性重吸收奎尼丁濃度心臟毒性心律失常心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)β-受體阻斷藥與鈣離子通道阻斷藥1、β-受體阻斷藥與硝苯地平2、β-受體阻斷藥與維拉帕米

可引起血壓過低和心力衰竭可引起嚴(yán)重的心臟抑制茶堿與其它藥物1、鈣離子通道阻斷藥2、西咪替丁3、紅霉素

降低或抑制肝臟對茶堿的代謝，導(dǎo)致茶堿濃度過高，應(yīng)預(yù)防中毒茶堿濃度升高；紅霉素濃度降低2.高血壓危象

腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的NA降解途徑:

1突觸后膜酶降解

2末梢單胺氧化酶(MAO)滅活

MAOI合用:

1擬腎上腺素藥(麻黃胺,間羥胺等)or

2NA合成前體(酪胺,左旋多巴)or

3三環(huán)類抗抑郁藥(抑制胺泵)

結(jié)果造成突觸內(nèi)NA大量堆積,致”高血壓危象”高血壓危象MAOI麻黃堿、間羥胺哌醋甲酯、酪胺三環(huán)類抗抑郁藥胍乙啶左旋多巴促進(jìn)釋放抑制末梢再攝取抑制囊泡再攝取供給前體格列本脲呋喃唑酮

嚴(yán)重低血壓反應(yīng)氯丙嗪+利尿劑

氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等利尿劑可明顯增強(qiáng)氯丙嗪的降壓反應(yīng)，致嚴(yán)重低血壓普萘洛爾+氯丙嗪or哌唑嗪

普萘洛爾阻斷β腎上腺素受體 氯丙嗪或哌唑嗪阻斷α腎上腺素受體 產(chǎn)生強(qiáng)力協(xié)同降壓嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)氯丙嗪氫氯噻嗪呋噻米普萘洛爾哌唑嗪低血糖反應(yīng)口服降血糖藥甲磺丁脲與水楊酸類、長效磺胺、氯霉素、呋塞米、保泰松等合用普萘洛爾與抗糖尿病藥物合用氫氯噻嗪、呋塞米、腎上腺素與氯丙嗪合用低血糖反應(yīng)口服降糖藥血漿蛋白結(jié)合率高的藥物：長效磺胺、保泰松、呋噻米藥酶抑制劑：氯霉素、保泰松受體阻斷藥β甲苯磺丁脲+氯霉素（D-860）代謝作用加強(qiáng)低血糖休克雙香豆素+氯磺丙脲保泰松+氯磺丙脲降糖效應(yīng)低血糖反應(yīng)5.出血性反應(yīng)香豆素類+考來烯胺、氨基糖苷類、乙酰水楊酸、西咪替丁、苯乙雙胍等

考來烯胺(消膽胺)、氨基糖苷類可減少VK吸收和影響凝血酶原合成，增強(qiáng)華法林作用 阿斯匹林、保泰松、磺胺類競爭血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)，提高華法林的游離藥物濃度 氯霉素、西咪替丁等酶抑藥物，減少其代謝 苯乙雙胍促使藥物與受體結(jié)合，增強(qiáng)其抗凝作用肝素+乙酰水楊酸、雙嘧達(dá)莫

后二種藥物可抑制血小板聚集，肝素通過增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的功能產(chǎn)生抗凝作用，它們可通過不同機(jī)制協(xié)同抗凝，產(chǎn)生出血。（1）血漿蛋白結(jié)合的相互作用華法林+保泰松游離血濃凝血障礙出血發(fā)生（抗凝血藥）出血口服抗凝藥：香豆素類（華法林）代謝抗凝作用出血華法林+甲氰咪胍（酶抑制劑）（2）酶抑制劑雙香豆素+氯霉素Vitk合成代謝抗凝作用出血（3）抑制維生素K的合成（抗菌藥物）和吸收（考來烯胺、液體石蠟）（4）藥效的協(xié)同肝素、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫，頭孢菌素呼吸麻痹全身麻醉藥乙醚、硫賁妥鈉等，琥珀膽堿、多粘菌素、硫酸鎂等與氨基糖苷類抗生素合用利多卡因與琥珀膽堿合用6.呼吸麻痹氨基糖苷類+全身麻醉藥、肌肉松弛劑

氨基糖苷類具有神經(jīng)肌肉接頭阻滯副作用，機(jī)制是由于藥物能與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，阻止鈣離子參與乙酰膽堿的釋放。 當(dāng)與乙醚、硫噴妥鈉或琥珀膽堿、硫酸鎂等合用時(shí)，可產(chǎn)生對呼吸肌的協(xié)同抑制作用，致呼吸麻痹。利多卡因+琥珀膽堿環(huán)磷酰胺+琥珀膽堿泮庫溴銨+琥珀膽堿呼吸肌麻痹氨基苷類全麻藥琥珀膽堿硫酸鎂普魯卡因胺林可霉素、多粘菌素、氯霉素7.低血糖反應(yīng)甲苯磺丁脲+高血漿蛋白結(jié)合率藥物

水楊酸類、長效磺胺類、保泰松、呋塞米等