臨床合理使用抗生素細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀與對(duì)策

關(guān)于臨床合理使用抗生素細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀與對(duì)策第一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容細(xì)菌耐藥概述：危害與現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制合理用藥、減少耐藥的策略：管理策略；技術(shù)策略CAP與HAP的常見病原菌及耐藥狀況：流行病學(xué)資料；2007年ATS指南；第二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

不合理使用抗菌藥物的危害

1.細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性

2.菌群失調(diào)，導(dǎo)致二重感染

3.藥不對(duì)癥，感染加重惡化

4.引起藥源性不良反應(yīng),輕者感到不適,重者致殘、死亡

5.浪費(fèi)藥物資源,增加醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)

第三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

細(xì)菌為什么會(huì)對(duì)抗藥藥物產(chǎn)生耐藥性

細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì)人類提取這種抗生物質(zhì)制成抗生素細(xì)菌被抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生滅火酶或改變代謝途徑以求生存人類開發(fā)新抗生素細(xì)菌不斷受到選擇壓力抗生素與細(xì)菌不斷在新基礎(chǔ)上相互作用

細(xì)菌自我保護(hù)自然界抗生現(xiàn)象

抗生素治療細(xì)菌感染發(fā)揮抗菌作用細(xì)菌對(duì)所接觸抗生素產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌不斷發(fā)生基因突變發(fā)展耐藥性細(xì)菌發(fā)展為高耐藥菌與多重耐藥菌第四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日第五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

全球關(guān)注的高耐藥多重耐藥菌

多重耐藥結(jié)核分枝桿菌MDR-TB

甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌MRSA

萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌VRSA

萬古霉素耐藥腸球菌VRE

青霉素耐藥肺炎鏈球菌PRSP

三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科陰性桿菌

第六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

細(xì)菌耐藥機(jī)制1細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶滅活抗生素2細(xì)菌降低外膜通透性阻止或減少抗生素進(jìn)入菌體3細(xì)菌增強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)把進(jìn)入菌體的抗生素泵出菌體外4細(xì)菌改變靶位蛋白，如產(chǎn)生親和力極低的青霉素結(jié)合蛋白（PBP-2a）不與抗生素結(jié)合第七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日?qǐng)D1細(xì)菌4種耐藥機(jī)制示意圖第八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容細(xì)菌耐藥概述：危害與現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制合理用藥、減少耐藥的策略：管理策略；技術(shù)策略CAP與HAP的常見病原菌及耐藥狀況：流行病學(xué)資料；2007年ATS指南；第九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

抗菌藥物合理使用的策略（一）抗菌藥物合理使用的管理策略（二）抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略第十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日抗菌藥物合理使用的管理策略

1抗菌藥物應(yīng)明確規(guī)定為處方藥物

2加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究

3加強(qiáng)各級(jí)醫(yī)院臨床微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)

4加強(qiáng)醫(yī)師定期的知識(shí)更新再教育

5加強(qiáng)對(duì)公眾正確對(duì)待感染性疾病的宣傳教育

6加強(qiáng)對(duì)藥品市場(chǎng)營(yíng)銷的管理第十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日抗菌藥物合理使用的技術(shù)策略

1根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，決定抗菌藥物使用策略

2根據(jù)抗菌藥物PK-PD相關(guān)性,制定抗生素使用策略（1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證（2）時(shí)間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證

3根據(jù)感染嚴(yán)重程度分級(jí)制定抗生素使用策略

4根據(jù)耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策略

5抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略第十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日1根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果決定抗菌藥物使用策略

各國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果有的細(xì)菌對(duì)某類藥物的耐藥率很大差別：

?

如：喹諾酮類對(duì)大腸桿菌耐藥率，我國(guó)高達(dá)50%以上，明顯高于歐、美各國(guó)。

~~~~~~泌尿系感染用藥策略~~~~~~

?

如:我國(guó)監(jiān)測(cè)結(jié)果肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率（R%）。

~~~~~~肺類鏈球菌感染用藥策~~~~~~第十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日2根據(jù)PK-PD相關(guān)性制定抗生素使用策略（1）濃度依賴性抗菌藥物：包括喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。判定本類藥物能否達(dá)到滿意療效的指證為：

PK/PD：AUC/MIC(AUIC)或Peak/MICAUIC≥12.5Peak/MIC≥10-12.5

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

PK=Pharmacokinetics,藥代動(dòng)力學(xué)

PD=Pharmacodynamics,藥效動(dòng)力學(xué)

AUC:曲線下面積(PK參數(shù))Peak:血峯濃度(PK參數(shù))MIC:最低抑菌濃度(PD參數(shù))第十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日（2）時(shí)間依賴性抗菌藥物：

包括β-內(nèi)酰胺類，林可霉素類，紅霉素及糖肽類抗生素等。

評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性抗菌藥物治療方案是否能達(dá)到殺菌目的的指標(biāo)為：

Time>MIC（T>MIC）

Time>MIC≥40%—50%（一般可達(dá)到滿意殺菌效果）

T>MIC≥60%—70%（能達(dá)到很滿意殺菌效果）~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

T>MIC是指在治療藥物的藥時(shí)曲線上，用該藥對(duì)主要致病菌的MIC90值做標(biāo)線，求出超過MIC90的血藥濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率.

第十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日5

抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略

合理聯(lián)合不合理聯(lián)合

·

提高抗感染療效·

菌群失調(diào)，二重感染

·

減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性·

導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展多重耐藥

·減少不良反應(yīng)發(fā)生率·

增加不良反應(yīng)發(fā)生率或或減輕不良反應(yīng)加重不良反應(yīng)程度第十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

抗菌藥物聯(lián)合用藥的模式1酶抑制劑與抗菌藥物聯(lián)合制劑：

·β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

·

磺胺藥/四氫葉酸還原酶抑制劑（TMP）2有協(xié)同作用的二藥聯(lián)合：

·

如青霉素類或頭孢菌素類某個(gè)品種/氨基糖苷類某個(gè)品種3有相同抗菌作用的藥物2-4種藥物聯(lián)合以加強(qiáng)菌作用，減少耐藥性

·

抗結(jié)核四聯(lián)化療，三聯(lián)或二聯(lián)化療

·

二種抗銅綠假單孢菌抗生素聯(lián)用治療銅綠假單胞菌感染第十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日4不同抗菌作用藥物聯(lián)合，分別針對(duì)混合感染中某種致病菌，如以下混合感染

·

革蘭陽性菌與革蘭陰性菌混合感染

·

需氧菌與厭氧菌混合感染

·

細(xì)菌與真菌混合感染5細(xì)菌培養(yǎng)雖陽性，但單藥治療效果不明顯，可能作用強(qiáng)度不夠或有混合感染應(yīng)改為聯(lián)合用藥

6病原菌不明的危重感染，應(yīng)聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)治療，并應(yīng)根據(jù)病情考慮選藥覆蓋陽性球菌，陰性桿菌，真菌和/或厭氧菌第十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

常見致病菌感染的抗菌藥物選擇和經(jīng)驗(yàn)治療

1分析可能的致病菌及其對(duì)各類抗菌藥敏感度和臨床治療經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥（舉例見附表1）

2根據(jù)感染發(fā)展規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗菌藥物

細(xì)菌性局部感染

菌血癥

膿毒病

感染中毒休克

3分析感染與基礎(chǔ)病的關(guān)系選擇抗菌藥物(sepsis)第二十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日各種致病菌抗菌藥物選擇舉例——————————————————————————————————感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥—————————————————————————————————

革蘭陽性球菌

金黃色葡萄球菌耐酶青霉素：一代頭孢菌素，紅霉素（MSSA）苯唑西林新大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素鄰氯西林類，氨基糖苷類，碳青霉氟氯西林烯類（重癥）金黃色葡萄球菌糖肽類抗生素：新糖肽類抗生素或新抗陽性（MRSA）萬古霉素球菌抗菌藥物聯(lián)合以下一去甲萬古霉素種抗菌藥：利福平,呋西地酸替考拉寧莫西沙星，加替沙星肺炎鏈球菌（PSSP）青霉素，氨芐西林一代頭孢菌素，紅霉素新大環(huán)內(nèi)酯類，新喹諾酮類肺炎鏈球菌（PISP）青霉素，氨芐西林新氟喹諾酮類，重癥者用頭孢阿莫西林/克拉維酸噻肟或頭孢曲松頭孢呋辛注射劑肺炎鏈球菌（PRSP）頭孢噻肟頭孢呋辛,阿莫西林/克拉維酸頭孢曲松頭孢妥侖匹酯,頭孢噻肟或頭孢曲松,新氟喹諾酮類萬古霉素，去甲萬古霉素，替考拉寧第二十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日各種致病菌抗菌藥物選擇舉例2—————————————————————————————————感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥—————————————————————————————————革蘭陰性球菌

腦膜炎奈瑟球菌青霉素或氨芐西林頭孢噻肟，頭孢曲松聯(lián)合氯霉素淋病奈瑟球菌頭孢曲松口服三代頭孢（頭孢泊肟酯頭孢妥侖匹酯),大觀霉素新氟喹諾酮類—————————————————————————————————革蘭陰性桿菌（腸桿菌科）大腸埃希菌一代，二代頭孢菌素一代，二代頭孢菌素（全身感染）三代頭孢菌素（頭孢他啶）替卡西林/克拉維酸四代頭孢菌素（頭孢吡肟）哌拉西林/他佐巴坦頭孢哌酮/舒巴坦氨基糖苷類碳青霉素類（重癥）腸桿菌（陰溝腸四代頭孢菌素頭孢吡肟美洛培南,亞胺培南/西司桿菌,產(chǎn)氣腸桿菌）危重者碳青霉烯類他丁氨基糖苷類,氟喹諾酮類第二十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日附表1各類致病菌抗菌藥物選擇舉例（續(xù)）—————————————————————————————————————

感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥物——————————————————————————————————————革蘭陰性非發(fā)酵桿菌

銅綠假單胞菌（1）頭孢他啶單獨(dú)或（1）環(huán)丙沙星，阿洛西林，美洛聯(lián)合環(huán)丙沙星或西林或哌拉西林聯(lián)合氨基聯(lián)合氨基糖苷類糖苷類（2）碳青霉烯類（2）替卡西林/克拉維酸（3）哌拉西林/他佐巴坦（3）氨曲南/環(huán)丙沙星或氨基糖苷類（4）頭孢哌酮/舒巴坦（5）頭孢吡肟（四代）

——————————————————————————————————————非典型致病菌肺炎支原體新大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素新氟喹諾酮類（左氧沙星，莫西肺炎衣原體克拉霉素）沙星，加替沙星，克那沙星）新大環(huán)內(nèi)酯類（羅紅霉素）多西環(huán)素軍團(tuán)菌紅霉素單獨(dú)或與利副平阿奇霉素，克拉霉素，多西環(huán)素聯(lián)合或與新喹諾酮聯(lián)合復(fù)方磺胺甲噁唑——————————————————————————————————————螺旋菌科幽門螺桿菌克拉霉素四環(huán)素，多西環(huán)素，新大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類第二十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日附表1各類致病菌抗菌藥物選擇舉例（續(xù)2）—————————————————————————————————

感染致病菌抗菌藥物選擇可供更換的抗菌藥物————————————————————————————————革蘭陽性桿菌（需氧）炭疽桿菌青霉素，氨芐西林新氟喹諾酮類（左氧沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星莫西沙星，加替沙星）革蘭陽性桿菌（厭氧）

艱難梭狀芽孢桿菌甲硝唑，萬古霉素替硝唑，去甲萬古霉素頭霉素類（頭孢西丁，頭孢替坦）—————————————————————————————————

結(jié)核分枝桿菌

四聯(lián)化療：抗結(jié)核基本藥：異煙肼/利副平/乙胺異煙肼，利副平，鏈霉素丁酮/吡嗪酰胺對(duì)氨基水楊酸,乙胺丁醇二聯(lián)化療：吡嗪酰胺，利福噴汀異煙肼/利副平丙硫異煙肼三聯(lián)化療：二聯(lián)化療為基礎(chǔ)可聯(lián)合吡嗪異煙肼/利副平/吡嗪酰胺或另一個(gè)以上基本藥可酰胺組成三聯(lián)化療第二十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

合理的預(yù)防應(yīng)用抗生素

抗生素預(yù)防應(yīng)用存在的問題1傷風(fēng)感冒：發(fā)燒就用抗菌藥物預(yù)防細(xì)菌繼發(fā)感染2慢性感染患者在二次急性加重間歇期服用抗生素預(yù)防復(fù)發(fā)3外科非污染手術(shù)常規(guī)在術(shù)前術(shù)后預(yù)防應(yīng)用抗生素4圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素不恰當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)預(yù)防用藥時(shí)間5圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素不恰當(dāng)?shù)剡x用超廣譜抗生素6對(duì)門診就診病人不問是否為細(xì)菌感染，一律給予抗菌藥物7家庭自備抗菌藥，老人小兒略有不適即服用抗菌藥物第二十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日

預(yù)防應(yīng)用抗生素應(yīng)注意的原則1傷風(fēng)感冒若無繼發(fā)細(xì)菌感染指征，不應(yīng)預(yù)防使用抗生素2除病人存在高危因素且繼發(fā)感染對(duì)病人有嚴(yán)重影響甚至危及生命，一般慢性感染病人不采取預(yù)防應(yīng)用抗生素的措施3原則上廣譜強(qiáng)效抗生素及剛上市不久的新品種不應(yīng)作預(yù)防應(yīng)用4非污染的一般性非高危手術(shù)原則上不需預(yù)防應(yīng)用抗生素5需實(shí)施圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗生素的外科，婦科手術(shù)應(yīng)遵照圍術(shù)期預(yù)防使用抗生素的方法進(jìn)行,不應(yīng)隨意增加給藥次數(shù)與天數(shù)6選作預(yù)防應(yīng)用的抗生素應(yīng)符合有效安全的原則，一般只用一種藥物，不采用2種或2種以上抗菌藥作聯(lián)合預(yù)防應(yīng)用7不應(yīng)依賴抗生素預(yù)防應(yīng)用而忽略手術(shù)本身與術(shù)前術(shù)后的無菌操作及環(huán)境、手術(shù)器械與用品的嚴(yán)格消毒措施第二十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容細(xì)菌耐藥概述：危害與現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制合理用藥、減少耐藥的策略：管理策略；技術(shù)策略CAP與HAP的常見病原菌及耐藥狀況：流行病學(xué)資料；2007年ATS指南；第二十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP第二十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP病原學(xué)CAP病原學(xué)分布及構(gòu)成CAP病原菌耐藥情況CAP病原學(xué)特點(diǎn)總結(jié)第二十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日國(guó)外CAP常見病原051015202530肺炎鏈球菌肺炎衣原體病毒肺炎支原體軍團(tuán)菌屬流感嗜血桿菌革蘭陰性菌鸚鵡熱衣原體伯奈德衣原體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它第三十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日歐洲CAP病原體綜述病原體社區(qū)住院ICU研究項(xiàng)目數(shù)n92313肺炎鏈球菌19,325,921,7流感嗜血桿菌3,34,05,1軍團(tuán)菌屬1,94,97,9金黃色葡萄球菌0,21,47,6革蘭陰性桿菌0,42,77,5肺炎支原體11,17,52衣原體屬1,51,91,3病毒11,710,95,1病原不明49,843,841,5WoodheadM.EurRespJ2002;20:Suppl.36,20-27第三十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日中國(guó)城市成人CAP病原譜和預(yù)后的流行病學(xué)調(diào)查——264株CAP分離菌株分布（2005年2月最新報(bào)告）

其他病原菌：軍團(tuán)菌、腦膜炎奈瑟菌、支氣管鮑特菌和克柔念珠菌各1株

第三十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日264株CAP分離菌株分布構(gòu)成比第三十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP的致病原一般包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、金黃色葡萄菌及呼吸道病毒等其組成隨國(guó)家、地區(qū)和時(shí)間不同而存在明顯差異第三十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)CAP病原譜已經(jīng)發(fā)生變化導(dǎo)致

社會(huì)人口老齡化免疫損害宿主增加病原體演變檢測(cè)手段改進(jìn)

非典型病原體檢出率增加第三十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日非典型病原體檢出率增加門診肺炎支原體血清學(xué)檢測(cè)陽性率13％～37％肺炎衣原體17％軍團(tuán)菌0.3％～13.0％住院較門診更常見，可高達(dá)40％～60％常與細(xì)菌性病原體構(gòu)成混合感染1.何禮賢,陳雪華.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志.2007;27(20):110-113第三十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)CAP流調(diào)情況何禮賢等2003年11月–2005年3月,595例,22個(gè)城市，33家醫(yī)院劉又寧，陳民鈞等2003年12月-2004年11月，665例*，7個(gè)城市，12個(gè)中心*共入組665例病人，其中共完成非典型致病原檢測(cè)610例，故CAP致病原譜分析在610例樣本中計(jì)算第三十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日3.HeLixian,HuBijie,etal.2005.Unpublisheddata我國(guó)CAP流調(diào)——何禮賢等第三十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日4.劉又寧，陳民鈞等中華結(jié)核和呼吸雜志2006;(29)1:3-8我國(guó)CAP流調(diào)——?jiǎng)⒂謱?，陳民鈞等（一）第三十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日（*共入組665例病人，其中完成非典型致病原檢測(cè)的為610例，故CAP致病原譜分析在610例樣本中計(jì)算）4.劉又寧，陳民鈞等中華結(jié)核和呼吸雜志2006年1月第29卷第I期，3-8細(xì)菌合并非典型病原體最常見10.2%我國(guó)CAP流調(diào)——?jiǎng)⒂謱?，陳民鈞等（二）第四十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)CAP流調(diào)——小結(jié)非典型病原體尤其是肺炎支原體感染在我國(guó)CAP中占據(jù)重要地位，已成為首位致病原肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍為常見的致病菌混合感染較常見，以細(xì)菌合并非典型病原體感染為最常見第四十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日全球肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率分布5、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.6、songAAC2004美國(guó)

33.3%墨西哥

16.3%德國(guó)

2.5%西班牙

30.1%加拿大

8.6%日本30.9%中國(guó)

23.4%*Penicillinresistant(MIC2mg/L).法國(guó)38.7%肺炎鏈球菌耐藥性增加已成為全球性的趨勢(shì)第四十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日PRSP的發(fā)生率在不同國(guó)家甚至在同一國(guó)家的不同地區(qū)均有明顯差異美國(guó)2O世紀(jì)8O年代PRSP不到5％，均為低水平耐藥，90年代初，PRSP迅速上升到17%，目前已經(jīng)超過30%43日本1997年肺炎鏈球菌青霉素不敏感率（PNSP）(包括青霉素中介PISP和PRSP)為30.9%，1998年上升到40.6%7.ThomsberryC,etal.JAntimicrobChemother.1999;44：749-759．8.SahmDF，eta1．AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1037-1042．第四十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（%）N=214N=564N=410我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥的發(fā)展趨勢(shì)9.王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期，155-160第四十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)肺炎鏈球菌耐藥現(xiàn)狀青島地區(qū)107株肺炎鏈球菌耐藥性分析，PNSP為41.1%，PRSP和PISP各占20.05%杭州地區(qū)331株肺炎鏈球菌耐藥性分析，PNSP為55%，其中16.6%為PRSP,38.4%為PISP2005中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究組（CHINET）細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示84株肺炎鏈球菌中PNSP約占61％10.黃衛(wèi)青,等..中國(guó)感染與化療雜志.2006;(6)1:42-44.11.朱芹,等..中華傳染病雜志.2005;(23)1:28-31.12.中華結(jié)核和呼吸雜志.2006；29(10):651-655.第四十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日2005.9-2006.8我國(guó)9家醫(yī)院417株肺鏈對(duì)

青霉素的耐藥性％13.王輝,等.待發(fā)表資料第四十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日與β-內(nèi)酰胺類的交叉耐藥抗菌素

PSSP（N=213）

PISP（N=96）PRSP(N=102)

R% R%

R% 青霉素 0 0 100 阿莫西林/克拉維酸0 0 6.9* 頭孢克羅 14.6 81.4 88.2 頭孢丙烯 1.4 77.3 88 頭孢曲松 0 5.2 23.5 阿奇霉素 86.3 91.8 99 左氧氟沙星 0 2.1 0 莫西沙星 0 0 0 PSSP:青霉素敏感肺炎鏈球菌;PISP:青霉素中介肺炎鏈球菌;PRSP：青霉素耐藥肺炎鏈球菌13.王輝,等.未發(fā)表資料第四十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日美國(guó)

37.9%墨西哥

27.5%德國(guó)

16.2%西班牙35.3%加拿大

14.0%法國(guó)53.9%日本77.2%中國(guó)

73.9%全球肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥率分布Erythromycinresistant(MIC1mg/L).5、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.6、songAAC2004第四十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)肺鏈對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥現(xiàn)狀肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素呈高水平耐藥2003年中國(guó)CHINET：超過70%2005年升至83.7%肺炎鏈球菌對(duì)阿奇霉素的不敏感率也很高2003～2004年：75%因此，在懷疑肺炎鏈球菌所致的CAP時(shí)，不宜單獨(dú)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類。14.王輝,等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2006;29(10):873-877.4.劉又寧，陳民鈞等中華結(jié)核和呼吸雜志2006;(29)1:3-8.17.第四十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP致病菌的耐藥情況肺炎鏈球菌耐藥情況上世紀(jì)60年代出現(xiàn)青霉素耐藥菌株(PRSP)90年代以來耐藥率迅速上升，美國(guó)PRSP達(dá)40%我國(guó)90年代PRSP很低，但近年耐藥率迅速上升韓國(guó)、日本、香港地區(qū)PRSP流行率達(dá)60~80%PRSP成為全球性問題PRSP不僅對(duì)青霉素耐藥，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、SMZ-TMP、部分頭孢菌素、甚至奎諾酮類耐藥，并有交叉耐藥，現(xiàn)在PRSP又稱DRSP(drugresistancestreptococcuspneumonia)。第五十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP致病菌的耐藥情況流感嗜血桿菌耐藥情況1973年美國(guó)首先發(fā)現(xiàn)流感嗜血桿菌對(duì)氨芐西林耐藥株。目前西方國(guó)家耐藥率45~50%。我國(guó)目前總體尚不高，但部分大城市可達(dá)20%左右。耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)TEM-1型和ROB-1型β-內(nèi)酰胺酶，廣譜青霉素聯(lián)合酶抑制劑、SMZ-TMP、阿齊霉素、克拉霉素、II-III代頭孢菌素、奎諾酮類仍然敏感。日本發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林株(BLANAR)，其機(jī)制為青霉素結(jié)合蛋白靶位改變或膜通透性降低，治療選擇應(yīng)參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果。第五十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP致病菌的耐藥情況卡他莫拉菌耐藥情況本菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株達(dá)90~100%，主要對(duì)青霉素耐藥，對(duì)含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑和其他抗生素仍然敏感。第五十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日總結(jié)我國(guó)CAP流調(diào)中非典型病原體和肺炎鏈球菌是常見病原菌，混合感染常見非典型病原體占據(jù)重要地位，成為首位致病原我國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素和β內(nèi)酰胺類耐藥性呈逐年增加的趨勢(shì)，大環(huán)內(nèi)酯類已呈高水平耐藥，對(duì)以肺鏈感染為主的CAP不宜單獨(dú)使用大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮（如莫西沙星）對(duì)呼吸道病原菌保持著優(yōu)秀的抗菌活性，已成為呼吸道感染的一線用藥第五十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP病原特點(diǎn)包括細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、病毒等病原微生物。最常見的是細(xì)菌性肺炎，其中以肺炎鏈球菌最多。肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體所占比例不斷增加尤其以肺炎支原體為多，在成人CAP患者中占2%～30%±肺炎衣原體約占6%～22%嗜肺軍團(tuán)菌屬在歐洲、北美洲的各國(guó)研究顯示其發(fā)病率在2%～15%

第五十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP病原特點(diǎn)多重感染也越來越受到重視?；旌细腥韭士缮叩?5%～38%左右。其中細(xì)菌合并非典型病原體、病毒感染比較常見。尤其是肺炎鏈球菌合并肺炎衣原體感染。老年人CAP中病原體比例有所不同。老年CAP中G－桿菌感染較多見，非典型病原體比例低。美國(guó)El-Solh調(diào)查了2家教學(xué)醫(yī)院年齡≥75歲的嚴(yán)重的CAP患者：肺炎鏈球菌（14％），革蘭陰性桿菌（14％），嗜肺軍團(tuán)菌（9％），流感嗜血桿菌（7％），金黃色葡萄球菌（7％）。第五十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日CAP病原特點(diǎn)銅綠假單胞菌多見于有結(jié)構(gòu)性肺病和/或免疫受損患者的CAP肺炎鏈球菌耐藥：PRSP:7%～80%

大環(huán)內(nèi)酯：0.5%～82％氟喹諾酮：<2%～15％第五十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日HAP(includingearly-HAPandVAP)第五十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日HAP概念的產(chǎn)生VAPLowerRespiratoryTractInfectionsCAPHAPnon-VAP1990年以前1992年2002年第五十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日Early-onsetHAP入院后≥48h并<5天內(nèi)發(fā)生的HAPMiddle-onsetHAP入院后≥5并<10天內(nèi)發(fā)生的HAPLate-onsetHAP入院后≥10天發(fā)生的HAPHAP分期Early-onsetHAP入院后≥48h并<5天內(nèi)發(fā)生的HAPLate-onsetHAP入院后≥5天發(fā)生的HAPEarly-onsetHAP入院后≥48h并<7天內(nèi)發(fā)生的HAPLate-onsetHAP入院后≥7天發(fā)生的HAP第五十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日相關(guān)概念Ventilator-associatedpneumonia(VAP)

氣管插管后48–72小時(shí)后發(fā)生的肺炎病情轉(zhuǎn)嚴(yán)重需接受氣管內(nèi)插管的HAP病人雖然不屬于VAP的范疇，但治療方案與VAP相同。EarlyonsetVAP(<5

天)LateonsetVAP(≥5天)

Healthcare-associatedpneumonia(HCAP)下列任何病人發(fā)生的肺炎最近90天在急性護(hù)理醫(yī)院住過≥

2天居住于養(yǎng)老院

,或一些長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)過去的30天內(nèi)接受過靜脈抗生素治療、化療或傷口感染護(hù)理，或在醫(yī)院或門診進(jìn)行血液透析治療第六十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日Early-onsetHAP的位置CAPEarly-onset

HAPLater-onset

HAP第六十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日HAP流行病學(xué)第二位常見的醫(yī)院獲得性感染（僅次于尿路感染）

HAP發(fā)病率在不同國(guó)家、地區(qū)和醫(yī)院有較大的差異

國(guó)外：0.5～1%，其中機(jī)械通氣者發(fā)病率比非通氣者高出20倍

國(guó)內(nèi)：1.3～3.4%占ICU所有感染的25%因此使用的抗菌藥物占>50%高罹患率和病死率：歸因病死率達(dá)33-50%常為多重感染：G-桿菌為主對(duì)抗菌藥物的耐藥使治療困難

InfectDisClinNAm2004;18:939-962第六十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日HAP發(fā)病機(jī)制●致病菌定植于上呼吸道，發(fā)生亞臨床微小吸入(microaspiration)●

胃腸道定植菌也起一小部分作用●其他可能機(jī)制：醫(yī)源性竇道，血行傳播的感染等第六十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日Early-andLate-HAP分布111patients.CHEST.2006;130:787-793第六十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日HAPdaysHAPEarlyphraseHAPMiddlePhraseHAPLatePhrase肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSAorMRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸桿菌綠膿桿菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌135101520HAP發(fā)生時(shí)間與病原構(gòu)成第六十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)HAP發(fā)生時(shí)間對(duì)細(xì)菌構(gòu)成比的影響胡必杰,等.中華結(jié)核和呼吸雜志2005，28，112第六十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日早發(fā)性、遲發(fā)性HAP區(qū)別Early-onsetHAPHAP<5

天通常預(yù)后較好，多由非MDR菌引起：如肺鏈、流感嗜血桿菌、MSSA和非耐藥的革蘭陰性腸桿菌(大腸桿菌、腸桿菌屬、肺克、沙雷氏菌和變形桿菌等）。病原菌通常多為內(nèi)源性CAP致病菌.Late-onsetHAPHAP≥5天通常預(yù)后較差，多由MDR菌所引起：包括GNB(55-85%)、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、耐藥腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌，以及GPC(20-30%)，部分為MRSA。病原菌通常來源于定植于口咽部或胃內(nèi)容物的菌第六十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日早發(fā)性HAP與CAP區(qū)別Early-onsetHAP入院后≥48h，除外在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的CAP(即使入院時(shí)間≥48h)病原主要由細(xì)菌構(gòu)成細(xì)菌多為內(nèi)源性CAP致病菌,GNB比例較CAP增多

CAP社區(qū)及入院后<48h，除外在出院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的HAP由不典型病原和細(xì)菌構(gòu)成細(xì)菌譜中GPC為主,GNB比例較Early-onsetHAP低第六十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日69Early-onsetHAP－診斷

肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)入院后≥48h并<5天內(nèi)發(fā)生

除外在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的CAP

區(qū)分患者為Early-onsetHAP還是CAP并不重要，重要的是分析危險(xiǎn)因素，對(duì)推測(cè)病原有參考價(jià)值，從而指導(dǎo)治療。第六十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日第七十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日感染特殊病原的危險(xiǎn)因素

來自CAP的經(jīng)驗(yàn)Penicillin-resistantpneumococci>65歲過去的3個(gè)月中使用-內(nèi)酰胺類藥物酗酒免疫功能受抑制多種合并癥:DM,CRI,CHF,CAD,腫瘤,慢性肝病兒童暴露于日間護(hù)理機(jī)構(gòu)第七十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日感染特殊病原的危險(xiǎn)因素

來自CAP的經(jīng)驗(yàn)Entericgramnegatives居住于護(hù)理之家存在心肺基礎(chǔ)疾病多種合并癥近期抗生素使用史第七十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日感染特殊病原的危險(xiǎn)因素

來自CAP的經(jīng)驗(yàn)Pseudomonasaeruginosa結(jié)構(gòu)性肺病(支擴(kuò))糖皮質(zhì)激素治療(強(qiáng)的松>10mg/day)上個(gè)月廣譜抗生素使用>7天營(yíng)養(yǎng)不良第七十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日感染特殊病原的危險(xiǎn)因素

來自HAP的經(jīng)驗(yàn)multi-drug-resistant既往90天內(nèi)曾經(jīng)使用過抗菌藥物住院時(shí)間為5天或更長(zhǎng)在社區(qū)或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療時(shí)，對(duì)抗生素耐藥出現(xiàn)的頻率高存在HCAP相關(guān)危險(xiǎn)因素因感染在90天內(nèi)加重而緊急送住院，時(shí)間在兩天及兩天以上家庭內(nèi)輸液治療（含抗生素）30天內(nèi)有過持續(xù)透析家庭外傷治療家庭成員有耐多藥病原體感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制劑治療ATS.AmJRespirCareMed2005;171:388第七十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日（一）可修正的危險(xiǎn)因素插管和機(jī)械通氣優(yōu)選非創(chuàng)傷性正壓通氣（NPPV）避免再次插管優(yōu)選經(jīng)口插管保持氣囊壓力>20mmHg經(jīng)常吸引會(huì)厭下分泌物傾倒管路中污染的沉淀物ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416第七十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日吸入、體位以及營(yíng)養(yǎng)半臥位(30-45°)優(yōu)選腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)定植不推薦常規(guī)預(yù)防應(yīng)激性出血、輸血以及高血糖H2

拮抗劑或硫糖鋁限制輸液(Restrictedtransfusiontriggerpolicy)強(qiáng)化胰島素治療ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416（一）可修正的危險(xiǎn)因素第七十六頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日懷疑HAP、VAP或HCAP晚發(fā)(>5days)HAP或

MDR病原體的危險(xiǎn)因素否是窄譜抗菌藥物廣譜抗菌藥物－針對(duì)MDR病原體HAP初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇的流程圖ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416第七十七頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日懷疑HAP,VAP或HCAP取得LRT標(biāo)本培養(yǎng)(定量或者半定量)&顯微鏡檢查48-72小時(shí)臨床改善降階梯治療，如果可能.治療7-8天和再評(píng)估尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位2&3天:培養(yǎng)結(jié)果&臨床反應(yīng)評(píng)估:(體溫,WBC,胸部X線片,氧合，膿痰,血液動(dòng)力學(xué)改變以及器官功能）是無除非臨床懷疑程度低或者LRT標(biāo)本顯微鏡檢查陰性，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療:ATS分組和當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料培養(yǎng)-考慮停藥調(diào)整抗感染方案,尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+培養(yǎng)-策略第七十八頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日初始治療強(qiáng)調(diào)經(jīng)驗(yàn)治療。初始迅速給予足量廣譜經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，力圖覆蓋所有可能致病菌，包括革蘭陰性菌和陽性菌（包括MRSA），以提高首次用藥的成功率。如果患者近期使用過抗生素，換用其他類抗生素。在初始經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)廣譜高效，待病原學(xué)報(bào)告后再有針對(duì)性地調(diào)窄抗菌譜。對(duì)患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行有效的評(píng)估以確定治療方案。Early-onsetHAP治療原則

－來自HAP經(jīng)驗(yàn)InfectDisClinNorthAm.2004;18:939-62

TheAmericanJournalofMedicine.2005;118(7A):29S-38S第七十九頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日早發(fā)性HAP無MDR危險(xiǎn)因素者

初始經(jīng)驗(yàn)治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌（抗菌藥物敏感）

腸桿菌屬 大腸桿菌 克雷伯菌屬 變形桿菌屬 粘質(zhì)沙雷氏菌推薦抗菌藥物頭孢曲松

或左氧氟沙星,莫西沙星,或環(huán)丙沙星

或氨芐西林/舒巴坦

或厄他培南第八十頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日第八十一頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日VAP的流行病學(xué)Secondleadingtypeofnosocomialinfection60%ofallfatalnosocomialinfectionsareVAPHasa33-50%attributedmortalityProlongsICUlengthofstay(LOS)by4-6daysProlongshospitalLOSby4-10days第八十二頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日VAP累積發(fā)病率Ruiz-santana報(bào)道：

3d8.5%7d21.2%14d32.4%>14d45.6%Langer等研究表明：最初8~10dVAP發(fā)病率相對(duì)恒定，以后則每天上升，30d發(fā)病率≥60%

（Fishima’sPulDise，1998;9.19）第八十三頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日VAP發(fā)病機(jī)制第八十四頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日TheMechanicallyVentilatedPatientmod.Francoli.CMI1997;3(1)environment

otherpatientsnursingstuffendogenousfloradistantfocus

ofinfectionbloodcatheter,tubeoropharyngeal

floramicroaspirationlowerrespiratorytract

pneumoniaenteral

nutrition

stomach,bowelairdirect

contact第八十五頁(yè)，共一百頁(yè)，編輯于2023年，星期日VAP病原體

394QuantitativeBronchoscopiesPathogen*早發(fā)晚發(fā)合計(jì)N=39(%)N=137(%)N=176(%)不動(dòng)桿菌3(8)43(31)46(26)MRSA7(18)31(23)38(22)嗜血桿菌10(26)20(15)30(17)MSSA8(21)21(15