重癥藥疹的診斷治療及病例展示吳

重癥藥疹的診斷與治療吳劍波武漢大學(xué)中南醫(yī)院2011-10-19當(dāng)前1頁，總共148頁。提綱藥疹概述重癥藥疹（SDE）小結(jié)當(dāng)前2頁，總共148頁。重癥藥疹急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）剝脫性皮炎型藥疹（ED）重癥多形紅斑型藥疹（SJS）中毒性表皮壞死松解型藥疹（TEN）藥物超敏反應(yīng)綜合征（DHS或DRESS）重癥大皰性藥疹（SBDE）：主要包括SJS與TEN當(dāng)前3頁，總共148頁。病例1一般資料李霖聲，男，4歲，河南人。主訴2010-06-17面頸部紅斑3天，擴(kuò)展全身伴痛癢1天當(dāng)前4頁，總共148頁。臨床圖片當(dāng)前5頁，總共148頁。當(dāng)前6頁，總共148頁。病史01現(xiàn)病史3日前口周突發(fā)紅斑，伴輕度瘙癢；此后皮迅速擴(kuò)展至面部、頸部。近1日皮損更擴(kuò)展至軀干、上肢，伴痛癢。起病以來，無發(fā)熱、患者精神、食欲可、睡眠稍差，大小便如常，體重?zé)o明顯下降。既往史近一個(gè)月來一直在幼兒園服用“蘇葉、霍香”等四味中藥所制的防手足口病湯劑。平素被蚊蟲咬傷后局部易紅腫、滲液。出生1個(gè)月時(shí)曾因口腔感染患“真菌血癥”。當(dāng)前7頁，總共148頁。病史02個(gè)人史青霉素皮試過敏，否認(rèn)食物過敏史家族史無特殊婚產(chǎn)史月經(jīng)史當(dāng)前8頁，總共148頁。體檢生命體征T36.8℃，P108次／分，R22次／分。神志清楚，檢查合作心肺腹體檢咽無充血，扁桃體無腫大。淺表淋巴結(jié)無腫大。心肺腹無陽性發(fā)現(xiàn)。皮膚科檢查口周、紅斑、糜爛、黃色滲液、結(jié)痂，可見放射狀皸裂；眼周少許分泌物；耳廓、陰莖、陰囊皮膚亦可見小片表皮剝脫，尼氏征陽性；胸、背部及上肢屈側(cè)可見片狀紅斑，頸部紅斑之上可見淺表密集小膿皰。當(dāng)前9頁，總共148頁。輔助檢查三大常規(guī)血常規(guī)：WBC12G/L，NEU75.9%，LYM17.3%，EOS11.7%；尿常規(guī)：基本正常。血生化檢查肝腎功能：ALP147，余無異常；電解質(zhì)無異常，影像學(xué)檢查細(xì)菌學(xué)檢查（2010-06-21）血培養(yǎng)：陰性胸前膿皰革蘭氏染色：可見大量紅染中性粒細(xì)胞及少許淋巴細(xì)胞，未見細(xì)菌；膿液細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏：金葡菌MSSA，對(duì)苯唑西林、左氧氟沙星、萬古霉素等均敏感。

當(dāng)前10頁，總共148頁。診斷與鑒別診斷1葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征（SSSS）2大皰性表皮松解性藥疹（TEN）3急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）4其他感染性發(fā)疹：細(xì)菌敗血癥、猩紅熱---56當(dāng)前11頁，總共148頁。治療經(jīng)過01治療方案抗菌素（阿奇霉素、夫西地酸鈉）抗炎（氫化可的松100-300mg/d)局部：鹽水慶大濕敷、金黃油外用、口眼生殖器粘膜護(hù)理反應(yīng)與調(diào)整22日（入院第5d）患者訴痛癢癥狀加重，查體T37.3℃，皮膚紅斑增多，胸前、腹股溝、肘伸側(cè)有小膿皰，背部、臀部可見大面積表皮松解剝脫。加用丙種球蛋白7.5mgivgttqdX4d。當(dāng)前12頁，總共148頁。治療經(jīng)過02調(diào)整后反應(yīng)加用IVIG次日患兒體溫即恢復(fù)正常，皮損紅斑減退、痛癢減輕；4日后紅斑消退，無新發(fā)皮疹，尼氏征陰性。隨訪住院13天后痊愈出院（2010-06-30）。出院后半月復(fù)診：痊愈無復(fù)發(fā)。當(dāng)前13頁，總共148頁。當(dāng)前14頁，總共148頁。臨床圖片當(dāng)前15頁，總共148頁。臨床圖片當(dāng)前16頁，總共148頁。臨床圖片當(dāng)前17頁，總共148頁。臨床圖片當(dāng)前18頁，總共148頁。診斷與鑒別診斷1葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征（SSSS）2大皰性表皮松解性藥疹（TEN）3急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）4其他感染性發(fā)疹：細(xì)菌敗血癥、猩紅熱---56當(dāng)前19頁，總共148頁。藥疹概述當(dāng)前20頁，總共148頁。藥疹的基本概念定義：藥物通過口服、注射、吸入、栓劑、外用藥吸收等途徑進(jìn)入人體后，在皮膚粘膜上引起的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可累及機(jī)體的其他系統(tǒng)，甚至危及生命。

由藥物引起的非治療性反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)，藥疹僅是其中的一種表現(xiàn)形式。當(dāng)前21頁，總共148頁。個(gè)體因素：不同個(gè)體、同一個(gè)體在不同時(shí)期對(duì)藥物敏感性都不盡相同。藥物因素：任何藥物均有可能引起藥疹，常見的有：抗生素：青霉素類、頭孢類、磺胺類。解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛等。鎮(zhèn)靜催眠藥及抗癲癇藥：苯妥英鈉、卡馬西平等。異種血清制劑及疫苗：破傷風(fēng)抗毒素、狂犬病疫苗等。其它：各種生物制劑、中藥、抗痛風(fēng)藥等。病因?qū)W當(dāng)前22頁，總共148頁。超敏反應(yīng)：占多數(shù)非超敏反應(yīng)：相對(duì)少見發(fā)病機(jī)制當(dāng)前23頁，總共148頁。

I-IV型超敏反應(yīng)均可：I型超敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管性水腫、過敏性休克等。II型超敏反應(yīng)：溶血性貧血、血小板減少性紫癜等。III型超敏反應(yīng)：血管炎、血清病等。IV型超敏反應(yīng)：濕疹樣、麻疹樣、剝脫性皮炎型藥疹等。未知類型的超敏反應(yīng)：光敏性藥疹、藥物性紅斑狼瘡等。發(fā)病機(jī)制1-超敏反應(yīng)當(dāng)前24頁，總共148頁。發(fā)病機(jī)制2-非超敏反應(yīng)免疫效應(yīng)途徑的非免疫活化：阿司匹林直接誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒；造影劑可直接激活補(bǔ)體，導(dǎo)致肥大細(xì)胞釋放組胺；NSAIDs可抑制環(huán)氧化酶、增加白三烯水平引起皮疹；過量反應(yīng)：多見于老年人及肝腎功能受損者；蓄積作用：如碘化物、砷劑、重金屬等。代謝酶的缺陷或抑制：苯妥英納超敏反應(yīng)綜合征等。當(dāng)前25頁，總共148頁。藥疹的臨床類型固定性藥疹蕁麻疹及血管性水腫型麻疹或猩紅熱樣發(fā)疹型濕疹樣型藥疹紫癜型藥疹扁平苔蘚樣型光敏皮炎型痤瘡樣型血管炎型多形紅斑型（含重癥多形紅斑型）大皰性表皮松解萎縮壞死型

剝脫性皮炎或紅皮病型泛發(fā)膿皰型藥物超敏反應(yīng)綜合征型當(dāng)前26頁，總共148頁。診斷：服藥史+潛伏期+典型皮損鑒別診斷：根據(jù)皮損類型與相應(yīng)疾病鑒別。實(shí)驗(yàn)室檢查：可分體內(nèi)和體外兩類，不成熟，臨床開展少。體內(nèi)試驗(yàn)：皮膚試驗(yàn)：皮內(nèi)試驗(yàn)、劃破試驗(yàn)、點(diǎn)刺試驗(yàn)、斑貼試驗(yàn)藥物激發(fā)試驗(yàn)：有一定危險(xiǎn)性。體外試驗(yàn)：嗜鹼粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)診斷與鑒別診斷當(dāng)前27頁，總共148頁。治療輕型藥疹的治療：常規(guī)抗過敏治療抗組胺藥維生素C、鈣劑小到中等劑量皮質(zhì)激素局部治療：遵照通用的皮炎外用藥原則。重型藥疹的治療:及早足量使用糖皮質(zhì)激素防治繼發(fā)感染加強(qiáng)支持療法加強(qiáng)護(hù)理及局部外用藥治療當(dāng)前28頁，總共148頁。急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病

（AGEP）當(dāng)前29頁，總共148頁。病例2當(dāng)前30頁，總共148頁。當(dāng)前31頁，總共148頁。當(dāng)前32頁，總共148頁。當(dāng)前33頁，總共148頁。當(dāng)前34頁，總共148頁。AGEP概述屬重癥藥疹，又名中毒性膿皮病，特征是：急性發(fā)病皮疹泛發(fā)全身典型皮疹為非毛囊性無菌小膿皰病程7-14天，有自限性當(dāng)前35頁，總共148頁。AGEP概述本病1980年由Beylot等首先報(bào)告90%AGEP發(fā)病與藥物有關(guān)，其次是病毒及接觸汞劑。后者常在用藥1～2d發(fā)病，被認(rèn)為是對(duì)汞制劑的一種超敏反應(yīng)。當(dāng)前36頁，總共148頁。AGEP常見致敏藥物青霉素類抗生素頭孢類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素其它抗生素：林可類、喹諾酮類其它：解熱鎮(zhèn)痛藥、感冒藥、中藥等磺胺類藥物很少引起AGEP。當(dāng)前37頁，總共148頁。AGEP的發(fā)病機(jī)制目前機(jī)制不明，可能主要與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。近年研究認(rèn)為：AGEP患者的角質(zhì)形成細(xì)胞和藥物特異性淋巴細(xì)胞通過分泌IL-8和GM-CSF，使中性粒細(xì)胞聚集到表皮內(nèi),從而引發(fā)膿皰性皮損。當(dāng)前38頁，總共148頁。AGEP的臨床表現(xiàn)急性發(fā)病，潛伏期短，多數(shù)不超過5天皮疹常初發(fā)于面部及褶皺處，后泛發(fā)全身典型皮損為針頭大小、淺表非毛囊性無菌膿皰，散在或密集，重者可呈膿湖。多有灼熱或癢感。停藥后幾天膿皰可漸消退，并伴大片脫屑。偶有淤斑、紫癜、多形紅斑樣皮疹可伴寒戰(zhàn)、高熱、白細(xì)胞增高、EC增多、低鈣血癥、腎衰等當(dāng)前39頁，總共148頁。AGEP的診斷Roujeau等歸納AGEP具有下列5項(xiàng)臨床特征：在水腫性紅斑基礎(chǔ)上密集非毛囊性小膿皰(直徑<5mm,)，可伴紫癜及靶形損害組織病理學(xué)改變示表皮內(nèi)及棘層上海綿狀Kogoj膿腫，并可合并真皮水腫、白細(xì)胞碎裂性血管炎、血管周圍EC細(xì)胞浸潤(rùn)或局灶性KC壞死等發(fā)熱：體溫超過38℃外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，多>7.0×109/L膿皰在15d內(nèi)消退當(dāng)前40頁，總共148頁。AGEP的鑒別診斷泛發(fā)性膿皰型銀屑?。河秀y屑病病史其他無菌性膿皰?。喊l(fā)病多較緩慢化膿感染性皮膚?。捍蟀捫阅摪挴?、SSSS、膿毒敗血癥當(dāng)前41頁，總共148頁。AGEP的治療去除誘因?qū)ΠY治療是否加用抗生素？是否加用解熱藥？是否加用皮質(zhì)激素？中小劑量激素通?？煽刂撇∏樯贁?shù)皮疹可轉(zhuǎn)化為TEN或ED當(dāng)前42頁，總共148頁。病例3王XX，5歲女童。鼻周膿皰5天，泛發(fā)全身伴發(fā)熱1天。曾用抗菌藥，具體不詳。以往患“變應(yīng)性鼻炎”半年，對(duì)芒果過敏。查體：T37.7度，咽充血，扁桃體2度腫大。面頸軀干、四肢屈側(cè)大片水腫性紅斑，表面密集的淺表小膿炮，以口周、耳后，腋下，臍周，腹股溝顯著，無水皰，尼氏征陰性。當(dāng)前43頁，總共148頁。當(dāng)前44頁，總共148頁。當(dāng)前45頁，總共148頁。病例3擬診：AGEP？入院后輔助檢查：血WBC10.95；LYM27.3%PMN61.2%；HGB139g/L；PLT386尿常規(guī)：陰性。心電圖：正常。治療經(jīng)過：地塞米松5mg/dX7d，3mgX3d；齊宏0.25/d，苯海拉明20mgimbid。用藥后第2日膿庖漸干，第3天就明顯好轉(zhuǎn)，但瘙癢明顯，1周后基本痊愈。當(dāng)前46頁，總共148頁。當(dāng)前47頁，總共148頁。當(dāng)前48頁，總共148頁。剝脫性皮炎或紅皮病型藥疹

（ED）當(dāng)前49頁，總共148頁。紅皮病型藥疹概述1屬重癥藥疹，特點(diǎn)是：全身90%以上皮膚受累急性期全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹、滲液慢性期皮膚浸潤(rùn)、肥厚、大量脫屑常伴有粘膜充血、水腫、糜爛常伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等全身癥狀當(dāng)前50頁，總共148頁。紅皮病型藥疹概述2初次用藥者潛伏期多在20天以上可由麻疹樣可猩紅熱樣藥疹發(fā)展而來，也可直接發(fā)生病程較長(zhǎng)，常在一個(gè)月以上嚴(yán)重者可因全身衰竭或繼發(fā)感染而死亡死亡率：約10-20%當(dāng)前51頁，總共148頁。常見致敏藥物抗菌素類：磺胺類、慶大霉素、土霉素、制霉菌素、酮康唑、氯法齊明中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯巴比妥、卡馬西平心血管系統(tǒng)藥物：奎尼丁、卡托普利、噻嗎洛爾、米諾地爾抗痛風(fēng)藥：別嘌呤醇其它：阿司匹林、柳氮磺吡啶、聯(lián)苯丁酮酸、甲氨喋呤、GM-CSF、阿維A酯當(dāng)前52頁，總共148頁。ED的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能為遲發(fā)性超敏反應(yīng)：藥物代謝的中間活性產(chǎn)物與表皮細(xì)胞結(jié)合形成完全抗原，激活特異性CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而釋放細(xì)胞因子，吸引淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)皮膚，引發(fā)炎癥當(dāng)前53頁，總共148頁。皮膚粘膜損害內(nèi)臟損害代謝紊亂繼發(fā)感染實(shí)驗(yàn)室異常ED的臨床表現(xiàn)當(dāng)前54頁，總共148頁。皮損多初呈麻疹樣或猩紅熱樣，逐漸加重，融合成全身彌漫性潮紅腫脹，尤以面部或手足部為重兩到三周左右，皮膚紅腫消退，全身出現(xiàn)大量鱗片狀或落葉狀脫屑，手足則呈手套或襪套樣剝脫。頭發(fā)指甲可脫落，口腔粘膜損害可因疼痛影響進(jìn)食，眼部可出現(xiàn)角膜潰瘍。ED的臨床表現(xiàn)--皮膚粘膜當(dāng)前55頁，總共148頁。淋巴結(jié)腫大：皮病性淋巴結(jié)炎肝損害：肝脾腫大、黃疸、肝功能衰竭腎損害：蛋白尿、血尿、急性腎衰心血管異常：心率紊亂、右心衰紅皮病腸?。褐玖?nèi)分泌改變：男性女性化、月經(jīng)失調(diào)ED的臨床表現(xiàn)--內(nèi)臟損害當(dāng)前56頁，總共148頁。基礎(chǔ)代謝率增高體溫調(diào)節(jié)障礙：低體溫、發(fā)熱與體低溫交替蛋白質(zhì)代謝紊亂：低蛋白血癥水電解質(zhì)平衡紊亂：脫水、低血容量、低鈉ED的臨床表現(xiàn)---代謝紊亂當(dāng)前57頁，總共148頁。ED的臨床表現(xiàn)—實(shí)驗(yàn)室檢查血液學(xué)異常：貧血、白細(xì)胞增高、嗜酸粒細(xì)胞增高、血沉增快皮膚組織病理：非特異性炎癥改變表皮角化不全、顆粒層消失、棘層肥厚、細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間水腫真皮中上部水腫、血管擴(kuò)張、血管周混合炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。當(dāng)前58頁，總共148頁。ED的鑒別診斷銀屑病型紅皮?。河秀y屑病史其它皮膚病繼發(fā)的紅皮病：起病相對(duì)緩慢。腫瘤性紅皮?。簩?duì)治療抵抗特發(fā)性紅皮?。号懦栽\斷發(fā)疹型藥疹：體表面積90%以下，水腫、浸潤(rùn)等表現(xiàn)較輕感染性疾病：中毒性休克綜合征？當(dāng)前59頁，總共148頁。當(dāng)前60頁，總共148頁。當(dāng)前61頁，總共148頁。ED的治療病因治療：停用致敏藥物對(duì)癥治療：及時(shí)、足量、足療程皮質(zhì)激素運(yùn)用，或合用IVIG外用藥以止癢、消炎、安撫、無刺激性為原則，多用油劑或乳膏，必要時(shí)可行浴療并發(fā)癥治療：積極抗感染處理內(nèi)臟損害及功能障礙支持療法：糾正水電解質(zhì)平衡紊亂補(bǔ)充蛋白、熱量、維生素當(dāng)前62頁，總共148頁。ED的治療—皮質(zhì)激素原則：及時(shí)、足量、足療程病情控制指標(biāo)：體溫正常，皮膚紅腫消退，部分皮損出現(xiàn)干屑在癥狀控制一周后開始減量，每次減量1/4-1/3，約1個(gè)半月后可停藥當(dāng)前63頁，總共148頁。ED的治療—中醫(yī)中醫(yī)病機(jī)認(rèn)為ED病在血分，毒熱入營、久則氣陰兩虛、日久成瘀。多分三型論治：熱毒蘊(yùn)結(jié)型：化斑解毒湯加減熱毒加濕型：清瘟敗毒飲加減熱盛傷陰型：增液湯加減當(dāng)前64頁，總共148頁。病例4

--摘引自謝紅付教授PPT當(dāng)前65頁，總共148頁。某男，50歲，因服用“感冒通”2天后出現(xiàn)全身皮膚發(fā)紅、脫屑并有高熱，40天后來我院住院治療。入院診斷：紅皮病并皮膚感染入院第1天當(dāng)前66頁，總共148頁。

入院后給予潑尼松50mg/d，加替沙星、林可霉素抗炎，1周后皮損明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)熱好轉(zhuǎn)。第8天當(dāng)前67頁，總共148頁。

住院過程中查胸片有“肺部結(jié)核感染”？給予四聯(lián)抗癆.

2天后全身皮損加重，并出現(xiàn)高熱，白細(xì)胞升高，同時(shí)血培養(yǎng)陽性。第11天當(dāng)前68頁，總共148頁。第15天開始停用抗癆藥物和加替沙星、林可霉素。改用萬古霉素加氨曲南、激素加至100mg/d，病情逐步好轉(zhuǎn)。第27天當(dāng)前69頁，總共148頁。重癥大皰型型藥疹

（SBDE）當(dāng)前70頁，總共148頁。SBDE的基本分類重癥多形紅斑（EMmajor）Stevens-Johnson綜合征（SJS）中毒性表皮壞死松解癥（TEN）從EM到TEN實(shí)質(zhì)上呈一個(gè)連續(xù)的病譜。當(dāng)前71頁，總共148頁。當(dāng)前72頁，總共148頁。當(dāng)前73頁，總共148頁。SBDE的進(jìn)一步分類重癥多形紅斑（EMm）Stenvens-Johnson綜合征（SJS）中毒性表皮壞死松解癥（TEN）TEN伴斑點(diǎn)型（SJS進(jìn)展型）TEN不伴斑點(diǎn)型（暴發(fā)型）TEN特殊型：包括泛發(fā)性大皰性固定性藥疹（GB-FDE）、AGEP轉(zhuǎn)化而成的TEN等SJS與TEN的重疊當(dāng)前74頁，總共148頁。SBDE分類簡(jiǎn)史1866年Hebra首先描述多形性滲出性紅斑1922年Stenvens與Johnson首報(bào)SJS1956年Lyell首報(bào)TEN1967年Lyell將TEN分為四型：金葡菌型、藥物型、特發(fā)型、其它型。1970年Melish命名SSSS1993年Bastuji-Garin提出按單個(gè)皮疹特征及表皮剝脫占體表面積（BSA）比例對(duì)SBDE進(jìn)行分類，為大多數(shù)人所接受。當(dāng)前75頁，總共148頁。SJS/TEN的基本皮疹特征典型靶樣損害：有典型的“三帶”：中心紫紅，中間高起的蒼白水腫環(huán)，外圍是充血性紅斑。非典型靶樣損害：有兩種：高起的非典型靶樣皮疹：僅有兩層帶區(qū)，邊界不清扁平的非典型靶樣皮疹：以中心水皰或大皰為特征泛發(fā)性紫癜性斑疹：當(dāng)前76頁，總共148頁。SJS/TEN的現(xiàn)代分類重癥多形紅斑（EMm）：除粘膜損害外，有典型靶樣損害或高起的非典型靶樣皮疹。SJS：<10%BSA表皮剝脫。除粘膜損害外，常表現(xiàn)為泛發(fā)性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶樣皮疹。SJS-TEN重疊：10-30%BSA。皮損兼有SJS、TEN特點(diǎn)，TEN：>30%BSA表皮剝脫。多以SJS樣皮疹開始，少數(shù)以大片紅斑開始，而后發(fā)展為大面積表皮剝脫。TEN伴spots：>30%BSA，伴有紫癜性斑或扁平靶型損害。TEN不伴spots：>30%BSA表皮脫落，沒有紫癜性斑/扁平靶型損。TEN特殊型：包括GB-FDE等當(dāng)前77頁，總共148頁。SJS/TEN的現(xiàn)代分類當(dāng)前78頁，總共148頁。SJS/TEN的常見致敏藥物短期用藥中：磺胺類、氨基青霉素類、喹諾酮類、頭孢菌素等常見長(zhǎng)期用藥中：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、非甾體抗炎藥、別嘌呤醇等常見，多發(fā)于用藥的開始二個(gè)月當(dāng)前79頁，總共148頁。SJS/TEN的發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫機(jī)制：FasL/Fas分子介導(dǎo)的KC凋亡藥物代謝異常：N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低：磺胺引起者藥物活性代謝物的解毒機(jī)制缺陷：磺胺及抗驚厥藥藥理遺傳學(xué)異常：與HLA基因多態(tài)型有相關(guān)性當(dāng)前80頁，總共148頁。FasL/Fas系統(tǒng)簡(jiǎn)介Fas分子：也叫CD95R，屬于TNF/NGF家族，是位于細(xì)胞表面的膜蛋白分子，F(xiàn)as配體（FasL）：也叫CD95L，通常由激活的T細(xì)胞所表達(dá)。FasL是一種40KD的膜蛋白，可被金屬蛋白酶水解為17KD的可溶形式釋放。FasL可通過膜接觸形式或可溶形式引發(fā)Fas+細(xì)胞發(fā)生凋亡。當(dāng)前81頁，總共148頁。SJS/TEN發(fā)病的細(xì)胞免疫機(jī)制TEN的皮膚病理象可見表皮全層“壞死”，現(xiàn)在認(rèn)為不是壞死，而是角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，CD8+T細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞可通過釋放FasL、TNF及穿孔素引起靶細(xì)胞凋亡。在TEN發(fā)病中，F(xiàn)asL-Fas分子的相互作用尤其重要。已有研究表明：TEN中表皮KC的Fas表達(dá)上調(diào)，血清中可溶性的FasL（sFasL）水平增高。故有人認(rèn)為TEN/SJS的表皮細(xì)胞壞死是因sFasL所誘發(fā)的。有研究證實(shí)：IVIG治療TEN有效，是因?yàn)镮VIG中存在能與Fas分子結(jié)合的抗Fas抗體。當(dāng)前82頁，總共148頁。重癥多形紅斑型藥疹（SJS）屬重癥藥疹，急性發(fā)作、進(jìn)展迅速，臨床以皮膚靶形損害及明顯粘膜損害為特征。當(dāng)前83頁，總共148頁。SJS的臨床表現(xiàn)起病前常有發(fā)熱、不適等前驅(qū)癥狀皮損為水腫性紅斑、丘疹、水皰、大皰，呈多形性損害口腔、眼鼻、肛門及外生殖器等粘膜呈出血性糜爛，疼痛劇烈。可伴高熱、部分累及內(nèi)臟。當(dāng)前84頁，總共148頁。病例5吳XX，女性，36歲，公交司機(jī)。周身紫紅色斑疹伴發(fā)熱3天。起病前一周曾靜脈輸注頭孢類抗生素。既往“自身免疫性肝炎“10余年，入院前診為”肝硬化、腹水、胃底食道靜脈曲張出血”。查體：參見附圖當(dāng)前85頁，總共148頁。當(dāng)前86頁，總共148頁。當(dāng)前87頁，總共148頁。病例5擬診：重癥多形紅斑型藥疹治療經(jīng)過：甲強(qiáng)龍60mg/日，間斷白蛋白、血小板輸注，1月后基愈。出院前1日自行回家不慎跌倒，再次消化道大出血，轉(zhuǎn)消化科。停用激素，繼續(xù)治療1月好轉(zhuǎn)出院。當(dāng)前88頁，總共148頁。當(dāng)前89頁，總共148頁。當(dāng)前90頁，總共148頁。藥物性中毒性表皮壞死松解癥

（藥物性TEN）屬藥疹最重的一型，急性發(fā)作、進(jìn)展迅速，死亡率高達(dá)30%臨床以皮膚片狀剝脫為特征。當(dāng)前91頁，總共148頁。TEN的相關(guān)名詞大皰性表皮松解萎縮壞死型藥疹=藥物性TENSSSS=葡萄球菌性TENLyell綜合征Ritter病當(dāng)前92頁，總共148頁。TEN臨床表現(xiàn)1急性起病，皮疹多于1-4天累及全身皮疹多初起于面頸胸部，很快融合成片。皮疹初為深紅、暗紅及鐵銹色斑，迅即出現(xiàn)松弛性大皰及表皮松解剝脫，如燙傷樣，尼氏征陽性。眼鼻、口腔及外生殖器粘膜常受累當(dāng)前93頁，總共148頁。當(dāng)前94頁，總共148頁。當(dāng)前95頁，總共148頁。TEN臨床表現(xiàn)2全身中毒癥狀明顯，常伴高熱及內(nèi)臟損害預(yù)后差，如未及時(shí)搶救，多于10-14天死亡主要死因?yàn)楦腥?、毒血癥、腎衰、肺炎或出血等當(dāng)前96頁，總共148頁。TEN的分型TEN不伴斑點(diǎn)型（也稱暴發(fā)型）：Lyell1956年首報(bào)。TEN伴斑點(diǎn)型（也叫SJS進(jìn)展型）：在TEN三型中最常見，Lyell1967年首報(bào)。TEN特殊型：包括泛發(fā)性大皰性固定性藥疹（GB-FDE）、AGEP轉(zhuǎn)化而成的TEN等。當(dāng)前97頁，總共148頁。SJS/TEN的鑒別診斷金葡菌性TEN（SSSS）：小兒，化膿性感染病史、面部水腫與口周放射狀皸裂，抗生素治療有效。免疫性大皰?。郝圆〕獭⑻卣餍悦庖卟±矸喊l(fā)性大皰性固定性藥疹（GB-FDE）：可認(rèn)為是TEN一亞型，皮疹有其特征性當(dāng)前98頁，總共148頁。SJS/TEN的治療皮質(zhì)激素曾有爭(zhēng)論，但近年來多數(shù)主張?jiān)缙诖罅窟\(yùn)用IVIG其中含有Fas抗體，療效已得到驗(yàn)證血漿置換控制繼發(fā)感染支持療法皮膚粘膜護(hù)理

治療有效指征：體溫正常、皮膚剝脫停止進(jìn)展、水腫、滲出減少。當(dāng)前99頁，總共148頁。當(dāng)前100頁，總共148頁。病例6當(dāng)前101頁，總共148頁。當(dāng)前102頁，總共148頁。當(dāng)前103頁，總共148頁。當(dāng)前104頁，總共148頁。當(dāng)前105頁，總共148頁。當(dāng)前106頁，總共148頁。當(dāng)前107頁，總共148頁?；仡櫜±?一般資料李霖聲，男，4歲，河南人。主訴2010-06-17面頸部紅斑3天，擴(kuò)展全身伴痛癢1天當(dāng)前108頁，總共148頁。臨床圖片當(dāng)前109頁，總共148頁。當(dāng)前110頁，總共148頁。病史01現(xiàn)病史3日前口周突發(fā)紅斑，伴輕度瘙癢；此后皮迅速擴(kuò)展至面部、頸部。近1日皮損更擴(kuò)展至軀干、上肢，伴痛癢。起病以來，無發(fā)熱、患者精神、食欲可、睡眠稍差，大小便如常，體重?zé)o明顯下降。既往史近一個(gè)月來一直在幼兒園服用“蘇葉、霍香”等四味中藥所制的防手足口病湯劑。平素被蚊蟲咬傷后局部易紅腫、滲液。出生1個(gè)月時(shí)曾因口腔感染患“真菌血癥”。當(dāng)前111頁，總共148頁。體檢生命體征T36.8℃，P108次／分，R22次／分。神志清楚，檢查合作心肺腹體檢咽無充血，扁桃體無腫大。淺表淋巴結(jié)無腫大。心肺腹無陽性發(fā)現(xiàn)。皮膚科檢查口周、紅斑、糜爛、黃色滲液、結(jié)痂，可見放射狀皸裂；眼周少許分泌物；耳廓、陰莖、陰囊皮膚亦可見小片表皮剝脫，尼氏征陽性；胸、背部及上肢屈側(cè)可見片狀紅斑，頸部紅斑之上可見淺表密集小膿皰。當(dāng)前112頁，總共148頁。診斷與鑒別診斷1葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征（SSSS）2大皰性表皮松解性藥疹（TEN）3急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）4其他感染性發(fā)疹：細(xì)菌敗血癥、猩紅熱---56當(dāng)前113頁，總共148頁。葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征（SSSS）也稱新生兒剝脫性皮炎、葡萄球菌性TEN（中毒性表皮壞死松解癥）。簡(jiǎn)史：Ritter最早描述了本病，當(dāng)時(shí)稱為新生兒剝脫性皮炎；1956年Lyell報(bào)道同樣癥狀發(fā)生在成人的病例，他稱為TEN。1967年Lyell將TEN分為四型：金葡菌型、藥物型、特發(fā)型、其它型。后來Melish從發(fā)病機(jī)制上分類，將凡是因金葡菌表皮剝脫毒素引起的，總稱為SSSS。當(dāng)前114頁，總共148頁。SSSS發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制：由凝固酶陽性Ⅱ類71型金葡菌的表皮松解毒素而致病。此毒素是一種可溶毒素，主要經(jīng)腎排出，因嬰幼兒對(duì)之排泄很慢，使其在血清濃度增高，引起皮膚剝脫。此毒素的作用靶位在表皮顆粒層，非角化組織對(duì)之抵抗。臨床特點(diǎn)：新生兒到五周歲以下小兒多見；發(fā)病突然，初起于口周或瞼周，迅速發(fā)展到軀干及四肢近端；皮損為紅斑基礎(chǔ)上起松弛性大皰，尼氏片陽性，觸痛明顯；1-2天內(nèi)口周及眼瞼四周滲出結(jié)痂、脫落，在口周形成放射狀皸裂（據(jù)說有診斷意義）；自然病程1-2周。多數(shù)伴有發(fā)熱、吐瀉等全身癥狀?？珊喜⊙Y、肺炎、蜂窩織炎等。組織病理：淺層表皮細(xì)胞松解壞死，真皮炎癥輕微，僅少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。當(dāng)前115頁，總共148頁。SSSS與TEN的鑒別要點(diǎn)SSSSTEN好發(fā)年齡嬰幼兒多見成人多見誘因呼吸道或皮膚感染、蟲咬等致敏藥物發(fā)病機(jī)制表皮剝脫毒素藥物致變態(tài)反應(yīng)臨床表現(xiàn)疹型單一、觸痛明顯、粘膜損害輕皮疹多形、粘膜損害明顯組織病理顆粒層表皮松解表皮全層壞死松解治療敏感抗生素、IVIG皮質(zhì)激素、IVIG預(yù)后較好較差當(dāng)前116頁，總共148頁。藥物超敏綜合征

（DHS）當(dāng)前117頁，總共148頁。DHS的異名DIHS：drug-inducedhypersensitivitysyndromeDRESS：drugrashwitheosinophiliaandsystemicsyndrome伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹DIDMOHS：drug-induceddelayedmultiorganhypersensitivitysyndrome藥物誘發(fā)的遲發(fā)性多器官超敏綜合征當(dāng)前118頁，總共148頁。DHS簡(jiǎn)史1939年報(bào)道苯妥英鈉超敏反應(yīng)綜合征。此后以不同藥物命名的超敏反應(yīng)超合征相繼報(bào)道，如氨苯砜超敏反應(yīng)綜合征等。后來不以某個(gè)藥來冠名，統(tǒng)稱為藥物超敏反應(yīng)綜合征。因“超敏反應(yīng)”一詞詞義不清，1996年BocquetH提議稱為DRESS（藥疹伴嗜酸細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀）當(dāng)前119頁，總共148頁。藥物超敏綜合征屬嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，特征為：皮疹淋巴結(jié)腫大單個(gè)或多個(gè)內(nèi)臟器官受累血嗜酸粒細(xì)胞增多、異性淋巴細(xì)胞當(dāng)前120頁，總共148頁。DHS致敏藥物芳香族抗驚厥藥：苯妥英納、卡馬西平、苯巴比妥、去氧苯巴比妥、拉莫三嗪其他：磺胺類、頭孢菌素、米諾環(huán)素、甲硝唑、特比萘芬砜類藥物：氨苯砜抗痛風(fēng)藥：別嘌呤醇逆轉(zhuǎn)錄抗病毒藥物：奈韋拉平、拉米夫[定當(dāng)前121頁，總共148頁。DHS發(fā)病機(jī)制遲發(fā)性超敏反應(yīng)：針對(duì)藥物及其活性代謝產(chǎn)物的T細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。有半抗原假說及危險(xiǎn)信號(hào)假說。HHV-6病毒的再激活：發(fā)病后血清內(nèi)HHV6-IgG滴度增高4倍以上。也有其它病毒相關(guān)報(bào)道。遺傳因素：藥物代謝、解毒相關(guān)的酶缺陷及乙酰化緩慢個(gè)體，易致藥物蓄積，引發(fā)DHS。當(dāng)前122頁，總共148頁。人皰疹病毒6型（HHV-6）1986年Salahuddin從PBMC中發(fā)現(xiàn)雙鏈DNA病毒，有包膜，具有典型皰疹病毒結(jié)構(gòu)主要靶細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞。首次感染多在1歲之內(nèi)。健康成人60-90%可檢出抗體，為人類幼兒急疹的病原體在器官移植或免疫抑制狀態(tài)下可再次激活致病。干擾素具有抑制作用，更昔洛韋、磷甲酸鈉也有效當(dāng)前123頁，總共148頁。DHS的發(fā)病機(jī)制與臨床經(jīng)過當(dāng)前124頁，總共148頁。DHS的發(fā)病機(jī)理假說在遺傳因素背景下，藥物活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，藥物特異T細(xì)胞明顯活化，啟動(dòng)遲發(fā)性超敏反應(yīng)，引起臨床首次高峰癥狀。藥物引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致針對(duì)體內(nèi)潛伏病毒的免疫監(jiān)視功能受抑（如B細(xì)胞及血IgG降低），致使體內(nèi)潛伏的HHV-6發(fā)生再激活。發(fā)病后期，雖然藥物已停用，但因HHV-6已再次活化，故可引起二次臨床高峰癥狀。當(dāng)前125頁，總共148頁。DHS臨床表現(xiàn)—概述藥物初次應(yīng)用后2-8周發(fā)病，再次服用則可在1天內(nèi)發(fā)病停藥后病情繼續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延，多需1個(gè)月以上方才緩解急性起病，病情嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟損傷發(fā)熱：可達(dá)40度。停藥后發(fā)熱仍可持續(xù)幾周。頸及全身淋巴結(jié)腫大及喉炎：類似傳單（IM）。當(dāng)前126頁，總共148頁。DHS臨床表現(xiàn)-皮疹皮疹開始于面、軀干上部及上肢，漸發(fā)展至下肢，可融合成片并發(fā)展為紅皮病。基本皮疹為為紅斑、斑丘疹或丘疹。眼周、口周及面部、手足皮膚紅斑水腫明顯。面頸部紅斑水腫基礎(chǔ)之上可出現(xiàn)針尖大小膿皰，是DHS早期典型表現(xiàn)。手腫部及面部水腫部位，數(shù)天后可發(fā)展成硬性或浸潤(rùn)性斑塊，有特征性可有無菌性膿皰樣損害，或靶樣損害，也可變成SJS或TEN。皮疹消退時(shí)有廣泛的脫屑、色沉、色減。粘膜損害少見當(dāng)前127頁，總共148頁。當(dāng)前128頁，總共148頁。DHS臨床表現(xiàn)-內(nèi)臟損害可在皮疹發(fā)生后1-2周發(fā)生，也可遲至1月以后。肝損害：最常見，停藥后肝炎仍可繼續(xù)進(jìn)展。轉(zhuǎn)氨酶最高可升10-20倍，通常無黃疸。肝臟病理示彌漫性肝細(xì)胞壞死伴嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。腎損害：蛋白尿、血尿、肌酐增高。30%可出現(xiàn)急性腎衰并需透析治療。腎病理示腎小管-間質(zhì)性腎炎。肺損害：15%的可有間質(zhì)性肺炎，呼吸困難伴干咳。心臟損害：少見?？沙霈F(xiàn)壞死性心肌炎。CNS損害：腦炎等，有報(bào)道。當(dāng)前129頁，總共148頁。DHS的臨床表現(xiàn)—其它血液系統(tǒng)異常：90%DHS外周血EC增高（超過1000/uL），40%單個(gè)核細(xì)胞增高，并可見非典淋巴細(xì)胞增多。皮膚組織病理：真皮水腫，血管周圍可見大量淋巴細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)。皮膚斑貼試驗(yàn)：淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)：當(dāng)前130頁，總共148頁。DHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)2002年日本厚生省診斷標(biāo)準(zhǔn)2006年日本藥物評(píng)議小組診斷標(biāo)準(zhǔn)2007年RegiSCAR診斷標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前131頁，總共148頁。DHS的實(shí)用診斷標(biāo)準(zhǔn)藥疹外周EC細(xì)胞增多伴或伴有非典淋巴細(xì)胞系統(tǒng)受累：淋巴結(jié)、肝功能異常、間質(zhì)性腎炎、肺炎、心肌炎等以上三項(xiàng)同時(shí)具備即診斷之。當(dāng)前132頁，總共148頁。RegiSCAR診斷標(biāo)準(zhǔn)急性發(fā)疹體溫高于38度至少兩個(gè)部位的淋巴結(jié)腫大至少一個(gè)內(nèi)臟器官受損至少伴以下一項(xiàng)血液學(xué)改變：淋巴細(xì)胞增高或降低外周EC細(xì)胞增多血小板降低符合以上三項(xiàng)或以上即可確診當(dāng)前133頁，總共148頁。DHS的鑒別診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）：IM皮疹僅持續(xù)1周左右，血僅單核增多，EC無異常，有異嗜性抗體。嗜酸粒細(xì)胞增多癥（HES）：HES與藥物致敏無關(guān)，皮疹為濕疹樣、風(fēng)團(tuán)樣，血EC高于1.5X109/L，持續(xù)六個(gè)月以上。當(dāng)前134頁，總共148頁。DHS鑒別診斷—與其他藥疹的關(guān)系發(fā)疹型藥疹：DHS發(fā)病遲、面與手足部特征性水腫、內(nèi)臟損害明顯紅皮病型藥疹：如符合紅皮病型藥疹診斷，但又伴有EC增多與內(nèi)臟損害，則改診為DHS。AGEP型藥疹：DHS膿皰損害較少。如皮疹為典型AGEP表現(xiàn)，但伴有EC增多與內(nèi)臟損害，則改診為DHS。SJS：DHS粘膜損害少見。如皮疹為典型SJS表現(xiàn)，但伴有EC增多與內(nèi)臟損害，則改診為DHS。TEN：DHS少見皮膚片狀剝脫。簡(jiǎn)言之，如原診斷SJS、TEN、AG