苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1鑒別試驗2特殊雜質(zhì)檢查3

含量測定4本章內(nèi)容當(dāng)前1頁，總共47頁。第一節(jié)、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、典型藥物和結(jié)構(gòu)特點R1:R2:-H;-CH3;-CH(CH3)2;-C(CH3)3;;

R3:-H;-CH3兒茶酚胺類HX:HCl;H2SO4;重酒石酸*當(dāng)前2頁，總共47頁。常見苯乙胺類典型藥物：腎上腺素鹽酸多巴胺當(dāng)前3頁，總共47頁。當(dāng)前4頁，總共47頁。當(dāng)前5頁，總共47頁。當(dāng)前6頁，總共47頁。二、理化性質(zhì)1、酚羥基特性

本類藥物的一些藥物分子具有鄰苯二酚（或酚羥基）結(jié)構(gòu)：①、與重金屬配位呈色②、露置空氣，遇光、熱、堿易氧化，色澤變深。2、弱堿性

具有脂烴氨基側(cè)鏈，氮為仲氨氮，顯弱堿性。游離堿難溶于水，鹽可溶于水。3、旋光性

大多數(shù)具有手性碳，具有旋光性。*具有苯環(huán)特征吸收帶（λmax=254nm）。4、紫外吸收特性當(dāng)前7頁，總共47頁。第二節(jié)、鑒別試驗一、與鐵鹽的反應(yīng)二、與甲醛-硫酸反應(yīng)具有酚羥基的藥物，與硫酸-甲醛反應(yīng)，生成相應(yīng)的醌式結(jié)構(gòu)。當(dāng)前8頁，總共47頁。與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛－硫酸反應(yīng)藥物三氯化鐵甲醛－硫酸腎上腺素Adrenaline0.1mol/L鹽酸液中顯翠綠色，加氨試液顯紫色，紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素Noradrenalinebitartrate翠綠色，加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色，紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素Phenylephrinehydrochloride紫色玫瑰紅→橙紅→深棕紅鹽酸異丙腎上腺素Isoprenalinehydrochloride深綠色，滴加新制5%碳酸氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色棕色→暗紫色鹽酸多巴胺Dopaminehydrochloride墨綠色，滴加1%氨溶液，顯紫紅色當(dāng)前9頁，總共47頁。酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色腎上腺素碘或過氧化氫中性或酸性腎上腺素紅放置棕紅色多聚體鹽酸異丙腎上腺素偏酸性條件碘異丙腎上腺素紅硫代硫酸鈉重酒石酸去甲腎上腺素酒石酸氫鉀飽和液pH3.56碘試液放置5min硫代硫酸鈉溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色淡紅色溶液三、還原性反應(yīng)當(dāng)前10頁，總共47頁。四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿當(dāng)前11頁，總共47頁。芳環(huán)側(cè)鏈有氨基醇-雙縮脲反應(yīng)雙縮脲試劑：0.1g/mlNaOH試劑A,0.01g/mLCuSO4試劑B檢測蛋白質(zhì)等物質(zhì)的特異性反應(yīng)，與雙縮脲試劑作用,產(chǎn)生紫色反應(yīng).ChP(2010):鑒別麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素

當(dāng)前12頁，總共47頁。鹽酸麻黃堿NaOH+CuSO4紫色乙醚水層藍(lán)色乙醚層紫紅色鹽酸去氧腎上腺素NaOH+CuSO4紫色乙醚乙醚層不顯色水層紫色當(dāng)前13頁，總共47頁。五、脂肪伯胺的Rimini反應(yīng)重酒石酸間羥胺H2O溶解亞硝基鐵氰化鉀丙酮（無甲醛）碳酸氫鈉△紫紅色當(dāng)前14頁，總共47頁。六、吸收光譜特征（1）、紫外藥物溶劑濃度(mg/ml)λnm(nm)吸收度(A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263,270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251,257,263當(dāng)前15頁，總共47頁。（2）、紅外鹽酸去氧腎上腺素當(dāng)前16頁，總共47頁。第三節(jié)、特殊雜質(zhì)檢查生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。一、酮體雜質(zhì)的檢查（UV）310nm處雜質(zhì)有吸收，樣品無吸收當(dāng)前17頁，總共47頁。

藥物

檢查的雜質(zhì)

溶劑樣品濃度(mg/ml)測定波長(nm)A腎上腺素

酮體HCl(9→2000)2.0310≤0.05鹽酸去氧腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.20重酒石酸去甲腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.05鹽酸異丙腎上腺素

酮體

水2.0310≤0.15鹽酸甲氧明

酮胺

水1.5347≤0.06苯乙胺類藥物酮體雜質(zhì)的檢查（UV）當(dāng)前18頁，總共47頁。二、光學(xué)純度的檢查腎上腺素當(dāng)前19頁，總共47頁。對于手性藥物光學(xué)純度檢查的最佳方法是實現(xiàn)對映體分離分析色譜法電泳法當(dāng)前20頁，總共47頁。三、有關(guān)物質(zhì)檢查TLC法：檢查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取上述溶液適量，加甲醇稀釋成每1ml中含0.10mg的溶液，作為對照溶液。吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以異丙醇－氯仿－濃氨溶液(80:5:15)為展開劑，展開后，晾干，噴以重氮苯磺酸試液使顯色。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。例：鹽酸去氧腎上腺素當(dāng)前21頁，總共47頁。紙色譜法：例：鹽酸苯乙雙胍中有關(guān)雙胍的檢查取本品1.00g，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，照紙色譜法（附錄ⅤA）試驗，精密吸取上述溶液0.2ml，分別點于兩張色譜濾紙條(7.5cm×50cm)上，并以甲醇作空白點于另一色譜濾紙條，樣點直徑均為0.5～1cm；照下行法，將上述色譜濾紙條同置展開室內(nèi)，以醋酸乙酯－乙醇－水(6:3:1)為展開劑，展開至前沿距下端約7cm處，取出，晾干，用顯色劑（取10％鐵氰化鉀溶液1ml，加10％亞硝基鐵氰化鈉溶液與10％氫氧化鈉溶液各1ml，搖勻，放置15min，加水10ml與丙酮12ml，混勻）噴其中一張點樣紙條（有關(guān)雙胍顯紅色帶，Rf值約為0.1），參照此色譜帶，在另一張點樣及空白紙條上，剪取其相應(yīng)部分并向外延伸1cm，并分剪成碎條，精密吸取甲醇各20ml分別進(jìn)行萃取后，照分光光度法（附錄ⅣA），在232nm的波長處測定吸收度，不得過0.48。當(dāng)前22頁，總共47頁。色譜柱：C18流動相:硫酸四甲基銨溶液：甲醇（95：5）檢測波長:205nm供試品溶液：1mg/ml對照品溶液：2mg/mlHPLC法例：腎上腺素對照品溶劑峰樣品峰供試品單個雜質(zhì)不得大于對照溶液主峰面積（0.2%），各雜質(zhì)峰面積和不大于主峰面積的2.5倍（0.5%）當(dāng)前23頁，總共47頁。調(diào)靈敏度：對照品進(jìn)樣20μl,主峰高為滿量程的20%～25%

測定：進(jìn)對照品和供試品各20μl，記錄譜圖的保留時間是主成分出峰時間的2倍，供試品各雜質(zhì)峰的面積的和不得大于對照品溶液主峰的面積2.5。當(dāng)前24頁，總共47頁。原料藥：非水溶液滴定法溴量法亞硝酸鈉法制劑：比色法提取容量法紫外分光光度法高效液相色譜法第四節(jié)、含量測定當(dāng)前25頁，總共47頁。

1、非水溶液滴定法(15種)原料藥

脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性，在水溶液中用酸直接滴定沒有明顯突躍；在非水酸性溶劑中，能被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對堿強度顯著增強。當(dāng)前26頁，總共47頁。

脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性，在水溶液中用酸直接滴定沒有明顯突躍；在非水酸性溶劑中，相對堿強度顯著增強。當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游離堿類鹽被置換出的弱酸因此，要根據(jù)不同情況采用相應(yīng)測定條件。當(dāng)前27頁，總共47頁。供試品+冰醋酸10ml~30ml若供試品為氫鹵酸鹽再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml~5ml結(jié)果高氯酸滴定液滴定以空白試驗校正指示劑：結(jié)晶紫，或電位法確定終點當(dāng)前28頁，總共47頁。一、一般方法

精密稱取供試品適量，加冰醋酸10~30ml溶解（可溫?zé)?，放冷），加各品種項下規(guī)定的試液、指示劑1~2滴（或電位滴定法指示終點），用高氯酸滴定液滴定。需做空白試驗。當(dāng)前29頁，總共47頁。二、問題討論1.適用范圍

pKb8~10冰醋酸做溶劑

10~12冰醋酸與醋酐混合溶液＞12醋酐做溶劑當(dāng)前30頁，總共47頁。2.酸根影響醋酸介質(zhì)中，酸性如下：HClO4＞

HBr＞

H2SO4

＞

HCl＞

HNO3

＞

H3PO4

＞有機酸有機弱堿的鹽均用高氯酸滴定當(dāng)前31頁，總共47頁。3.滴定劑的穩(wěn)定性非水滴定所用醋酸，具有揮發(fā)性，溫度和貯存條件會影響滴定劑的濃度。冰醋酸的體積膨脹系數(shù)為1.1×10-3/℃藥典規(guī)定標(biāo)定時和測定試樣時溫差超過10℃時，標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)重新標(biāo)定，若未超過10℃則可根據(jù)下式將高氯酸濃度加以校正：當(dāng)前32頁，總共47頁。4.終點指示方法常用電位滴定法和指示劑法

結(jié)晶紫(或萘酚苯甲醇),藍(lán)綠色(黃綠色)

當(dāng)前33頁，總共47頁。

結(jié)晶紫：0.5％的冰醋酸溶液；酸式色為黃色，堿式色為紫色

在滴定不同強度的堿時，終點顏色變化不同。滴定較強的堿時，藍(lán)色為終點；滴定較弱的堿時，藍(lán)綠色或綠色為終點；滴定極弱堿（如咖啡因）時，黃色為終點。為確定終點的顏色，事先常輔以電位滴定加以判定。pH減小5.其他干擾當(dāng)前34頁，總共47頁。例：鹽酸沙丁胺醇的含量測定

取本品約0.4g，精密稱定，加冰醋酸10mL，微溫使溶解，放冷，加醋酐15mL與結(jié)晶紫1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正?！吨袊幍洹?010（1）、有機弱堿可直接用高氯酸滴定的有機弱堿有：胺類、氨基酸類、含氮雜環(huán)、有機堿鹽、弱酸鹽應(yīng)用示例：樣品在不同比例酸酐-冰醋酸中的滴定曲線酸性當(dāng)前35頁，總共47頁。當(dāng)前36頁，總共47頁。當(dāng)前37頁，總共47頁。2、溴量法鹽酸去氧腎上腺素及其注射液、重酒石酸間羥胺反應(yīng)摩爾比為1∶3當(dāng)前38頁，總共47頁。Br2＋2KI＝2KBr＋I(xiàn)2I2＋2Na2S2O3＝2NaI＋Na2S4O6當(dāng)前39頁，總共47頁。當(dāng)前40頁，總共47頁。3、亞硝酸鈉法適用于：具有芳伯胺結(jié)構(gòu)的藥物當(dāng)前41頁，總共47頁。4、紫外分光光度法UV法:鹽酸甲氧明注射液,重酒石酸間羥胺注射液注意：由于偶合劑（N-(1-萘基)-乙二胺）與亞硝酸也能顯色干擾測定，所以在重氮化后，應(yīng)加入氨基磺酸銨分解剩余的亞硝酸。比色法：鹽酸克侖特羅栓，鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑芳伯胺重氮化-偶合反應(yīng)當(dāng)前42頁，總共47頁。鹽酸多巴胺測定:顯色劑:硫酸亞鐵-酒石酸鹽測定波長:520nm分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基可與Fe2+配位顯色當(dāng)前43頁，總共47頁。5、高效液相色譜法鹽酸腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液、硫酸沙丁醇片、緩釋片、鹽酸氨溴口服、片劑、膠囊、緩釋膠囊等色譜條件:C18流動相:甲醇-NaH2PO4(pH3.10)(15:85)檢測波長:276nm定量方法：外標(biāo)法【硫酸沙丁醇片測定】當(dāng)前44頁，總共47頁。

取10片片劑,精密稱定。稱取其質(zhì)量，流動相溶解定容至50ml