保護(hù)胰島功能及促進(jìn)胰島再生臨床治療

關(guān)于保護(hù)胰島功能及促進(jìn)胰島再生臨床治療第一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容β細(xì)胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的影響因素臨床干預(yù)對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)及再生作用第二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞的發(fā)育和正常胰島素分泌胰腺來(lái)源于胚胎時(shí)期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺發(fā)育早期即有內(nèi)分泌細(xì)胞的出現(xiàn)。胰島β細(xì)胞數(shù)量通過(guò)細(xì)胞增殖、增生以及凋亡、壞死或萎縮來(lái)維持動(dòng)態(tài)平衡。第三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞的發(fā)育和正常胰島素分泌β細(xì)胞分泌胰島素的過(guò)程:葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT)2將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)ADP轉(zhuǎn)化為ATP,關(guān)閉細(xì)胞膜上的鉀離子通道膜電位發(fā)生變化,細(xì)胞膜鈣離子通道開(kāi)放,鈣離子內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)貯存胰島素顆粒移到細(xì)胞膜上,并釋放胰島素第四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞的發(fā)育和正常胰島素分泌體內(nèi)胰島素呈雙相分泌:第一時(shí)相分泌快速,血糖升高后1～3min即開(kāi)始,大約10min內(nèi)恢復(fù)正常。主要生理作用是抑制糖生成,限制餐后血糖飄移和遲發(fā)的高胰島素血癥。第二時(shí)相胰島素分泌緩慢,持續(xù)數(shù)小時(shí),持續(xù)的時(shí)間和血糖水平升高程度相一致。

第五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2型糖尿病的胰島素分泌缺陷胰島細(xì)胞功能受損表現(xiàn)主要：胰島素分泌量的缺陷：β細(xì)胞數(shù)量減少功能障礙。胰島素分泌質(zhì)的缺陷：胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化缺陷。胰島素分泌時(shí)相缺陷：胰島β細(xì)胞功能異常是從胰島素脈沖分泌受損發(fā)展至胰島素分泌的第1時(shí)相消失，第2時(shí)相代償性增高；失代償期時(shí)，1相和2相分泌均下降，此時(shí)胰島β細(xì)胞功能只及原來(lái)的50％；其后β細(xì)胞功能逐漸衰竭至喪失。

第六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2型DM患者對(duì)高碳水化合物餐的

胰島素及胰高糖素反應(yīng)I胰島素(μU/ml)胰高糖素(μμg/ml)葡萄糖(mg/100ml)2型糖尿病(n=12)*非糖尿病對(duì)照(n=11)15001409036080240–60時(shí)間（分鐘）306090120110270300330100110120130進(jìn)餐不受抑制的胰高糖素060120180240胰島素反應(yīng)被抑制/延遲第七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日診斷之后的年限2型DM患者β細(xì)胞功能下降A(chǔ)daptedfromLevyJetalDiabetMed1998;15:290–296.HOMA%betaHOMA%敏感性診斷之后的年限004060802024604060200246Beta細(xì)胞功能胰島素敏感性第八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失及原因UKPDS結(jié)果顯示,無(wú)論采取何種治療手段,糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能均進(jìn)行性喪失早期存在的IR和胰島β細(xì)胞功能異常受遺傳因素影響β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降葡萄糖毒性脂毒性炎癥因子胰淀素第九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的原因葡萄糖毒性的產(chǎn)生機(jī)制：GLUT-2基因表達(dá)及活性下調(diào)。GK基因表達(dá)及活性下調(diào)。PKC活性降低。PDX-1基因表達(dá)減少。胰島素原/胰島素比例增高。ROS增加。胰島β細(xì)胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等過(guò)度表達(dá)。第十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的原因脂毒性作用

線粒體相關(guān)途徑：ATP含量及ATP/ADP比例減低，丙酮酸脫氫酶（PDH）活性降低和解偶聯(lián)蛋白-2（UCP-2）過(guò)表達(dá)，GSIS及線粒體葡萄糖氧化受損。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：FFA啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，生長(zhǎng)抑制和DNA損害的基因153、天門(mén)冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白水解酶超家族(Caspase)占主導(dǎo)地位，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。PPAR途徑：UCP-2蛋白過(guò)表達(dá)，ATP/ADP水平降低。蛋白激酶途徑：PKB的磷酸化活性降低，β細(xì)胞凋亡增加。PKC-δ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也參與了FFA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。第十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的原因脂毒性作用

轉(zhuǎn)錄因子途徑：cAMP反應(yīng)元件調(diào)控因子阻遏物（CREM-17X及ICER-1）mRNA水平明顯升高，抑制第1時(shí)相的分泌。神經(jīng)酰胺途徑：胞質(zhì)內(nèi)脂酰輔酶A增多，軟脂酰輔酶A與絲氨酸在絲氨酸神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)移酶（SPT）的催化下合成神經(jīng)酰胺，激活核因子NF-κB而上調(diào)iNO，NO源性自由基生成增加，使DNA受損而引發(fā)凋亡。氧化應(yīng)激途徑：FFA介導(dǎo)激活NF-κB，增加ROS形成及減少谷胱甘肽有關(guān)。激素敏感性脂肪酶（HSL）過(guò)表達(dá)：HSL通過(guò)PPAR及其他轉(zhuǎn)錄因子提供脂質(zhì)體配基，進(jìn)而改變UCP-2等基因表達(dá)介導(dǎo)β細(xì)胞的脂毒性作用。第十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的原因炎癥因子作用2型糖尿病是一種炎癥性疾病。胰島素抵抗患者血漿炎癥因子如TNF-α和IL-6濃度升高,抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾胰島素抗炎作用。血清炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)的升高可能與糖尿病大血管病變－動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)。第十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的原因胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積胰腺淀粉樣蛋白沉積是2型糖尿病胰腺特征性的病理改變，也是造成2型糖尿病胰島β細(xì)胞數(shù)量減少的主要原因之一。胰島淀粉樣蛋白沉積物的主要成分是胰島淀粉樣多肽，即胰淀素（Amylin）。當(dāng)胰淀素前體呈不當(dāng)比例分泌時(shí)，該區(qū)域與細(xì)胞基底膜的乙酰肝素硫酸蛋白多糖結(jié)合，誘導(dǎo)胰淀素前體構(gòu)象發(fā)生改變，形成β片層結(jié)構(gòu)并逐漸增多，從而發(fā)生淀粉樣蛋白沉積。第十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的原因胰淀素、胰島淀粉樣蛋白沉積激活凋亡信號(hào)蛋白

導(dǎo)致細(xì)胞膜受損

干擾鈣離子調(diào)節(jié)

誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

影響凋亡相關(guān)基因的表達(dá)

第十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容β細(xì)胞的發(fā)育和正常胰島素分泌2型糖尿病的胰島素分泌缺陷

β細(xì)胞功能進(jìn)行性丟失的影響因素臨床干預(yù)對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)及再生作用第十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日臨床干預(yù)對(duì)beta細(xì)胞的保護(hù)及再生作用短期胰島素強(qiáng)化治療β細(xì)胞K通道開(kāi)放劑抗凋亡藥物AminoguanidineIncretinmimeticsandenhancers

Thiazolidinediones其他藥物ACEI/ARB那格列奈/瑞格列奈第十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日對(duì)T2DM的短期胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病患者應(yīng)快早使血糖達(dá)到理想控制水平,緩解高糖毒性和脂毒性,抑制炎癥反應(yīng),使β細(xì)胞功能得到最大程度的恢復(fù)。胰島素是作用最強(qiáng)的降糖藥物,可使任何程度高血糖得到有效控制,最大程度解除糖毒性影響。第十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日對(duì)T2DM的短期胰島素強(qiáng)化治療胰島素治療期間使胰島β細(xì)胞保持于休整狀態(tài),減輕殘存β細(xì)胞的壓力并促進(jìn)其修復(fù)。胰島素能抑制脂肪分解,減輕脂毒性,抑制細(xì)胞因子和飽和脂肪酸引起的細(xì)胞凋亡,直接提高胰島素的敏感性。胰島素有直接的抗炎作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化能力,包括抑制細(xì)ICAM-1和MCP-1、減少氧自由基形成、抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、降低炎癥標(biāo)記物CRP水平等。第二十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日新診斷T2DM患者β細(xì)胞功能李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志

2006,86(36)：2537-2541A：FPG<6.1mmol/l(n＝48)B：7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)

C：9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D：FPG≥11.1mmol/l(n=97)ABCDABCD第二十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β-celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“l(fā)ipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingProgressivelossofβ-cellfunctionismultifactorial第二十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日短期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)新診斷T2DM

長(zhǎng)期效果——誘導(dǎo)血糖長(zhǎng)期緩解第二十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例完成試驗(yàn)?zāi)行?8例，女性48例，年齡48.6±11.7歲，BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L，PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰島素泵治療2周，控制標(biāo)準(zhǔn)FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療IVGTT測(cè)定胰島β細(xì)胞功能InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction（%）李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日Figure1.Thecomparisonofβ-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P＜0.05.InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日不同治療方法對(duì)細(xì)胞體積的影響細(xì)胞體積(%)Diabetes2003;52:102-110胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對(duì)細(xì)胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!第二十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第二十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日三種干預(yù)方式治療后Homa值顯著改善HOMA-BHOMA-IR治療前后比較各組P均小于0.05翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第二十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日三種干預(yù)方式同樣有效改善AIR翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日血糖達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時(shí)間差異達(dá)標(biāo)定義:FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L達(dá)標(biāo)率（%）達(dá)標(biāo)時(shí)間（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日051015202530CSIIMDIOHA治療前治療后p<0.05%CSII改善胰島素分泌質(zhì)量?jī)?yōu)于OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011?PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日胰島素治療組1年緩解率更高??26.7%44.9%51.1%緩解率復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%31%翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日1年時(shí)胰島素組AIR保持更好翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2~5周強(qiáng)化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）改善血糖控制改善β細(xì)胞分泌功能改善胰島素抵抗改善血脂譜誘導(dǎo)長(zhǎng)期血糖緩解

解除高糖毒性翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰?chē)?yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日胰島素從多方面保護(hù)b細(xì)胞功能b-celldysfunction

Hyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“l(fā)ipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessing第三十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞ATP敏感的K通道調(diào)節(jié)葡萄糖刺激β細(xì)胞胰島素分泌的作用機(jī)理:葡萄糖進(jìn)入胰島β細(xì)胞內(nèi),在線粒體內(nèi)氧化代謝,使ATP和ADP的比例發(fā)生變化,促使ATP依賴的鉀通道關(guān)閉鉀外流減少,導(dǎo)致β細(xì)胞膜去極化電壓依從性鈣通道開(kāi)放,導(dǎo)致胞外鈣的內(nèi)流,最終使胞內(nèi)胰島素顆粒排出胞外SUR與ATP依賴的鉀通道相偶聯(lián)，磺脲類(lèi)與SUR結(jié)合后通過(guò)阻斷鉀通道,以相同的機(jī)理促進(jìn)胰島素的分泌。第三十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日β細(xì)胞ATP敏感的K通道調(diào)節(jié)鉀通道開(kāi)放劑Tifenazoxide(NN414)對(duì)β細(xì)胞上Kir6.2/SUR1鉀通道亞型具有選擇性。避免非選擇性鉀通道開(kāi)放劑如二氮嗪的心血管副作用。使鉀通道的關(guān)閉作用減弱,關(guān)閉的鉀通道短暫開(kāi)放。緩解高胰島素血癥,使β細(xì)胞得以休息。第三十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日抗凋亡藥物1.Aminoguanidine2.Incretinmimeticsandenhancers3.Thiazolidinediones(TZDs)第三十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2型糖尿病治療的新靶點(diǎn)－腸促胰素及類(lèi)似物第四十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日IncretinmimeticsandenhancersEffectofincretin(GLP-1)andincretinmimeticsinβ-cellsGLP-1receptoragonists:

-Exenatide/LiraglutideDipeptidylpeptidase-IV(DPP-IV)inhibitors(enhancers):-Sitagliptin(MK-0431)/Vildagliptin(LAF-237)第四十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240時(shí)間(min)進(jìn)餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受損2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT組的差別p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.第四十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日兩種主要的腸促胰素的比較GLP-1GIP主要合成部位L細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K細(xì)胞

(十二指腸和空腸)2型糖尿病患者中分泌減少是否抑制餐后胰高糖素分泌是否減少食物攝入是否延緩胃排空是否促進(jìn)β

細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第四十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日GLP-1在人體中的效用:

腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制促進(jìn)飽脹感降低食欲細(xì)胞:

增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

幫助調(diào)節(jié)胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.

β細(xì)胞反應(yīng)

β細(xì)胞工作量進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌第四十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2型糖尿病患者中停止輸注

GLP-1后血糖快速上升血糖(mmol/L)時(shí)間(小時(shí))02468101214162424681012142216早餐午餐點(diǎn)心輸注GLP-1停止GLP-1輸注GLP-1

生理鹽水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.第四十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲類(lèi)藥物繼發(fā)性失效后的

2型糖尿病患者血糖Mean±SEM;N=10;*安慰劑與GLP-1組相比p<.0001;?注意胰島素?cái)?shù)據(jù)所用的單位刻度不同。NauckMA,etal.DiabetesCare.1998;21:1925-1931.-10123456***************血糖(mmol/L)胰島素(pmol/L)IVGLP-1或安慰劑IVGLP-1或安慰劑?GLP-1安慰劑時(shí)間(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))第四十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日*磺脲類(lèi)和GLP-1對(duì)大鼠胰島素分泌的作用比較(體外)1501005010007505002500*?**磺脲類(lèi)GLP-1Mean±SEM;數(shù)據(jù)用與5mmol/L葡萄糖的對(duì)照組平均值相比刺激作用的%表示；*藥物與對(duì)照相比p<.05;?GLP-1與磺脲類(lèi)藥物相比p<.05。HargroveDM,etal.Metabolism.1996;45:404-409.安慰劑刺激%刺激%胰島的胰島素分泌反應(yīng)5mmol/L葡萄糖胰島的胰島素分泌反應(yīng)15mmol/L葡萄糖0第四十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日6周持續(xù)輸注GLP-1可改善β細(xì)胞功能GLP-1組生理鹽水組C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1組中，胰島素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;變化值的組間差別p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.第四十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日大鼠糖尿病模型中GLP-1激活

β

細(xì)胞新生未經(jīng)處理的糖尿病大鼠GLP-1組7天齡大鼠的胰島素免疫組化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.對(duì)照組第四十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日對(duì)照GLP-1第1天第3天第5天GLP-1有助于維護(hù)人胰島的正常形態(tài)胰島在無(wú)GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失到第5天,45%的在對(duì)照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去三維結(jié)構(gòu)而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15%的胰島失去三維結(jié)構(gòu)(與對(duì)照相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.第五十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日DPP-4快速降解

GLP-1限制其持續(xù)作用皮下注射后時(shí)間

(hour)LogMean(SE)

血漿GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6第五十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日快速滅活限制了GLP-1的臨床治療價(jià)值快速滅活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必須持續(xù)給藥(靜脈注射)用于治療2型糖尿病這樣的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第五十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日以GLP-1為標(biāo)靶的改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰素類(lèi)似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類(lèi)似物，與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940第五十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日GLP-1和GIP是兩種主要的腸促胰島素AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.GLP-1GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）刺激葡萄糖依賴的胰島素釋放刺激葡萄糖依賴的胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類(lèi)胰島中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活第五十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2型DM患者口服葡萄糖后的腸促胰島素效應(yīng)減弱*p0.05

腸促胰島素效應(yīng)減弱正常腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖(50g/400ml)

同樣血糖的靜脈葡萄糖0–10101520靜脈血漿血糖

(mmol/L)560120180時(shí)間

(分鐘)0406080IRinsulin(mU/L)20健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病(n=14)01015205時(shí)間

(分鐘)0406080IRinsulin(mU/L)20–5–1060120180–5–1060120180–5–1060120180–5**********靜脈血漿血糖

(mmol/L)第五十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日*******p<0.05,2型糖尿病vs.NGT0分開(kāi)始進(jìn)餐，10-15分時(shí)結(jié)束.AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723.2型DM患者GLP-1水平降低

NGT(n=33)2型糖尿病(n=54)05101520060120180240時(shí)間(分鐘)GLP-1(pmol/L)*MealTest研究第五十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2型DM患者的GLP-1和GIP水平及活性*經(jīng)過(guò)性別及BMI校正AdaptedfromToft-NielsenM-BetalJClinEndocrinolMetab2001;86:3717–3723;NauckMAetalJClinInvest1993;91:301–307.

腸促胰島素水平腸促胰島素活性GLP-1(p<0.05vs.NGT)未受損GIP未受損*(p=0.047vs.NGT)第五十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日胰升糖素樣肽(GLP)-1及其衍生物以葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌延緩胃排空、降低食欲和減輕體重增加胰島β細(xì)胞體積促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，減少凋亡影響胰島拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)把多個(gè)胰腺外分泌細(xì)胞系轉(zhuǎn)化為內(nèi)分泌細(xì)胞StoffersDA,etal.Diabetes,2000,49(5):741HuiH,etal.Diabetes,2001,50(4):785WangQ,etal.Diabetologia,2002,45(9):1263第五十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日GLP-1是一種高度不穩(wěn)定的活性物質(zhì),分泌后迅速被周?chē)嬖诘亩幕拿?DPP)Ⅳ降解而失活。長(zhǎng)效GLP-1衍生物可以有效阻止DPPⅣ對(duì)其的降解。GLP-1類(lèi)似物Exendin-4可以延緩糖尿病的發(fā)生。胰升糖素樣肽(GLP)-1及其衍生物第五十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日GLP-1對(duì)β細(xì)胞增殖及凋亡的影響Zuker糖尿病大鼠接受兩天GLP-1或生理鹽水輸注，之后進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)。測(cè)定胰島細(xì)胞大小、beta細(xì)胞增殖和凋亡反應(yīng)胰腺分泌情況.AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2002;143:4397–4408.Beta-細(xì)胞凋亡0510對(duì)照GLP-1

治療凋亡的beta細(xì)胞(%)3025201500.51.0對(duì)照l(shuí)GLP-1

治療增殖的beta細(xì)胞(%)2.52.01.5Beta-細(xì)胞增殖1.4-倍增加

(p<0.05)3.6-倍下降

(p<0.001)第六十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第六十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（百泌達(dá)）5ug/支，10ug/支百時(shí)美施貴寶與阿斯利康利拉魯肽（諾和力）18mg/支諾和公司第六十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日二肽基肽酶4(DPP-4)是prolyloligopeptidaseenzyme家族的絲氨酸蛋白酶通過(guò)特異性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端調(diào)節(jié)數(shù)種肽類(lèi)激素、化學(xué)因子及神經(jīng)肽的生物學(xué)活性兩種形式膜結(jié)合形式---在很多組織的細(xì)胞表面表達(dá)溶解循環(huán)形式---在血液、唾液、尿液中均可發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶

4(DPP-4)第六十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日AdaptedfromDeaconCFetalDiabetes1995;44:1126–1131;KiefferTJetalEndocrinology1995;136:3585–3596;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DeaconCFetalJClinEndocrinolMetab1995;80:952–957;WeberAEJMedChem2004;47:4135–4141.腸道GIP和GLP-1釋放GIP和GLP-1發(fā)揮作用GIP(1–42)GLP-1(7–36)GIP(3–42)GLP-1(9–36)迅速降解

(分鐘)進(jìn)餐DPP-4

酶DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑在活性水平體內(nèi)和體外增加腸促胰島素GLP-1和GIP的生物學(xué)第六十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日DPP-4抑制劑西格列汀Sitagliptin(默沙東)100mg/片

捷諾維維格列汀Valdagliptin(諾華)50mg/片佳維樂(lè)沙格列汀Saxagliptin（百時(shí)美施貴寶、阿斯利康）5mg/片安立澤阿格列汀Alogliptin(武田)25mg/片尼欣那利格列汀Linagliptin（

勃林格殷格翰）5mg/片歐唐寧第六十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日西格列汀單藥治療顯著降低HbA1C水平PlaceboSubtractedDifferenceinLSMeans.NonakaKetal;PN201;RazIetal;PN023;AschnerPetal.PN021.Abstractspresentedat:AmericanDiabetesAssociation;June10,2006;Washington,DC.時(shí)間（周)24周研究Placebo(n=244)Sitagliptin100mg(n=229)05101520257.27.68.08.4=-0.79

P<0.001HemoglobinA1c(%)Placebo(n=74)Sitagliptin100mgqd(n=168)時(shí)間(周)18周研究061218=-0.6

P<0.001HemoglobinA1c(%)7.27.68.08.4Sitagliptin100mgqdPlacebo12周研究HbA1c(%)6.46.87.27.68.08.4時(shí)間(周)024812=-1.05%

P<0.001第六十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日DPP-4抑制劑的潛在優(yōu)勢(shì)降低肝糖原的產(chǎn)生增強(qiáng)外周葡萄糖的利用潛在的對(duì)細(xì)胞的保護(hù)/促生/恢復(fù)的作用顯著降低血糖,真正血糖依賴性調(diào)節(jié)作用低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性低不增加體重口服，服用方便Modifiedfrom:DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.第六十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日小結(jié)2型糖尿病的病理生理包括胰島素分泌不足和胰島素抵抗Beta細(xì)胞功能異常是2型糖尿病病情進(jìn)展的重要原因腸促胰島素激素促進(jìn)胰島素分泌抑制胰高糖素釋放保護(hù)β細(xì)胞并促進(jìn)其增殖DPP－4抑制劑抑制腸促胰島素激素的降解調(diào)節(jié)血糖的作用顯著不良反應(yīng)發(fā)生率低第六十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日總結(jié)

腸促胰素GLP-1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分主要的腸促胰素GLP-1對(duì)糖代謝有多種調(diào)節(jié)作用，這些作用可能有利于改善血糖控制

GLP-1對(duì)胰島素分泌的刺激作用取決于葡萄糖濃度，在血糖正常或血糖濃度升高的情況下才能發(fā)揮作用如果沒(méi)有葡萄糖，GLP-1的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)胰島素分泌幾乎沒(méi)有什么作用

DPP-4對(duì)GLP-1的快速滅活，限制了GLP-1的治療應(yīng)用模擬GLP-1作用并且不被DPP-4降解的藥物（腸促胰素類(lèi)似物），或者延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物(DPP-4抑制劑）都有很好的臨床應(yīng)用前景

DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第六十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日TZD的積極作用第七十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日噻唑烷二酮(TZDs)的特性與PPARγ

受體結(jié)合增加胰島素敏感性減少脂解作用增加脂肪細(xì)胞前體脂肪細(xì)胞(SCfat)可能的β細(xì)胞保護(hù)作用降低血糖第七十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日曲格列酮和新發(fā)糖尿病DPP.Diabetes2005;1150Median=0.9yrs;N(Trog)=585HR=0.25(95%CI0.14-0.43)安慰劑曲格列酮安慰劑曲格列酮二甲雙胍生活方式干預(yù)Median=30mo;N(Trog)=133HR=0.45(95%CI0.25-0.83)Buchananetal.Diabetes2002:2796第七十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日時(shí)間(年)胰島素敏感性

(%)治療差異(95%CI)

羅格列酮vs二甲雙胍12.6%,P<0.001羅格列酮vs格列本脲41.2%,P<0.00101234503070504060格列本脲二甲雙胍羅格列酮預(yù)設(shè)的4年分析時(shí)間點(diǎn)Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT研究

羅格列酮明顯改善胰島素敏感性第七十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日ADOPT研究

羅格列酮有效延緩B-細(xì)胞功能衰退格列本脲二甲雙胍羅格列酮–6.1*–3.1?–2.00–10–8–6–4–2AdaptedfromKahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.誤差柱=95%可信限*與羅格列酮相比，P<0.001?與羅格列酮相比，P=0.02從6個(gè)月到第5年的降低率B-cell功能年喪失率(%)第七十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日羅格列酮對(duì)血糖的影響HR1.71;P<0.0001HR1.83;P<0.0001HR0.38;P<0.0001第七十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日羅格列酮和血糖中位值中位值羅格列酮安慰劑P空腹血糖(mmol/L)5.56.0<0.00012H血糖(mmol/L)6.98.5<0.0001空腹血糖(mM)2HourPG(mM)羅格列酮安慰劑羅格列酮安慰劑2h血糖第七十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日特色1：頭對(duì)頭試驗(yàn)研究目的在治療新診斷的2型糖尿病患者比較羅格列酮二甲雙胍格列本脲作用機(jī)理不同的單藥治療持久控制血糖的作用ADOPT(ADiabetesOutcomeProgressionTrial)第七十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日導(dǎo)入期4

周飲食/

運(yùn)動(dòng)隨機(jī)研究結(jié)束治療期4-6年二甲雙胍

(n=1,454)格列本脲

(n=1,441)羅格列酮

(n=1,456)診所隨訪：第１年每２個(gè)月１次，然后每３個(gè)月１次AdaptedfromVibertiG,etal.DiabetesCare2002;25:1737–1743.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.受試者：2型糖尿病病史≤3年未接受過(guò)藥物治療年齡：30–75歲FPG126–180mg/dl主要終點(diǎn)單藥治療失敗:定義為

FPG>180mg/dl次要終點(diǎn)定義為FPG>140mg/dl單藥治療保持HbA1c<7%血糖測(cè)定指標(biāo)、

人口學(xué)參數(shù)、

胰島素敏感性、b-細(xì)胞功能完成研究：羅格列酮

n=917(63%)

二甲雙胍n=903(62%)

格列本脲

n=807(56%)ADOPT：研究設(shè)計(jì)第七十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

新診斷的2型糖尿病患者(≤3年)

未使用過(guò)任何治療糖尿病的藥物男女不限年齡30-75歲經(jīng)過(guò)4周導(dǎo)入期后,隨機(jī)化前空腹血糖水平為126-180mg/dL(7-10mmol/L)研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)第七十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

基線特征羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)病程<1年45%46%44%1-2年52%50%52%>2-3年3%4%4%伴隨高血壓治療51%51%52%第八十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

藥物劑量初始劑量最大劑量羅格列酮4mgqd4mgbid二甲雙胍500mgqd1gbid格列本脲2.5mgqd7.5mgbid第八十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)伴隨降脂治療26%26%26%心血管病史16%19%17%BMI(kg/m2)32.2±6.732.1±6.132.2±6.3FPG(mg/dl)152±26151±26152±27HbA1c(%)7.4±0.97.4±0.97.4±0.9基線特征肥胖有余，血糖輕高，病程短保障入選病例都尚有相當(dāng)?shù)囊葝u素分泌功能第八十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日單藥治療失敗累積發(fā)生率(FPG>180mg/dl)時(shí)間(年)012345Percent010203040格列本脲二甲雙胍羅格列酮羅格列酮vs二甲雙胍

降低32%單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn),P<0.001羅格列酮vs格列本脲

降低63%單藥治療失敗風(fēng)險(xiǎn),P<0.00110781076958120712051114139313971337957950781844818617324311218病例數(shù)羅格列酮二甲雙胍格列本脲第八十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日空腹血糖控制水平（看變化趨勢(shì)）羅格列酮vs二甲雙胍,P<0.001羅格列酮vs格列本脲,P<0.001mg/dl0120160140130150格列本脲二甲雙胍羅格列酮012345時(shí)間(年)第八十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

HbA1c控制水平（突顯單用SU控制血糖艱難?。?012345%06.08.07.06.57.5羅格列酮格列本脲二甲雙胍羅格列酮vs二甲雙胍,P=0.002羅格列酮vs格列本脲,P<0.001年第八十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

單藥治療失敗亞組分析（肥胖和老年獲益更多）第八十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

胰島素敏感性第八十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

β細(xì)胞功能（不能長(zhǎng)期保護(hù)？）第八十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第八十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日羅格列酮Vs.二甲雙胍羅格列酮Vs.格列本脲單藥失敗的風(fēng)險(xiǎn)：

32%

，與二甲雙胍相比63%，與格列本脲相比FPG/HbA1Cβ-細(xì)胞功能的喪失率

血糖控制的持久性胰島素敏感性KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.ADOPT：療效總結(jié)第九十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日RAS阻斷與新發(fā)糖尿病第九十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日RAS阻斷與新發(fā)糖尿病

研究名稱人數(shù)(非DM)治療組對(duì)照組RRRACE抑制劑HOPE5720Ramipril10ODPlacebo34%PEACE6174TrandolaprilPlacebo17%EUROPA10716Perindopril8mgPlacebo3%D-SOLVD291EnalaprilPlacebo74%AngiotensinReceptorBlockersSCOPE4368Candesartan16/dPlacebo20%CHARM5436Candesartan4-32/dPlacebo24%第九十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日目的:

雷米普利15mg/d能否預(yù)防糖尿病?

羅格列酮8mg/d能否預(yù)防糖尿病?設(shè)計(jì): 2X2階乘,雙盲RCT樣本:

年齡30+;葡萄糖耐量降低(IGT)(空腹血糖

[FPG]<7&2hr7.8-11)&/or血糖異常（IFG）

(FPG6.1-6.9)患者:5269in191地區(qū),21國(guó)家,&F/U3yrs結(jié)果:DM(以FPG>7或2hr>11.1作為診斷;或醫(yī)生診斷)或死亡**因?yàn)樗劳鋈巳褐形丛\斷的糖尿病的幾率可能比未死亡的人群要高。DREAM試驗(yàn)第九十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日雷米普利對(duì)血糖的影響HR=1.16;P=0.001HR=1.17;P=0.002HR=0.91;P=0.15(ADACutoff)第九十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日雷米普利與血糖中位值中位值Final雷米普利安慰劑空腹血糖(mmol/L)5.705.74餐后2h血糖(mmol/L)7.507.80FastingPG(mM)2HourPG(mM)雷米普利安慰劑雷米普利安慰劑P=0.07P=0.01第九十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日概要和結(jié)論:雷米普利可改善IFG/IGT的高血糖狀態(tài)DM發(fā)生率減少9%，但無(wú)顯著意義血糖恢復(fù)正常增加16%，可至少維持2年，有顯著意義研究結(jié)束時(shí)2h血糖降低0.3mM第九十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日概要和結(jié)論:雷米普利DREAM的結(jié)果為ACEI預(yù)防IFG/IGT和無(wú)心血管疾病患者發(fā)生糖尿病的幾率提供了最佳的估計(jì)值雷米普利目前不能被推薦為預(yù)防DM的藥物

然而,在有ACEI適應(yīng)癥（高血壓，充血性心力衰竭，血管病變，糖尿病高危因素）的患者中能夠獲得更多的有關(guān)血糖的益處第九十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日246810121416

氨氯地平ARB類(lèi)藥物可以降低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率

1820%纈沙坦

阿替洛爾氯沙坦

安慰劑坎地沙坦

安慰劑坎地沙坦VALUELIFECHARMSCOPE16%13%8%7.4%6%6%5%4%絕對(duì)治療效果較弱第九十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日抑制RAS系統(tǒng)可能會(huì)對(duì)糖代謝有較弱的有益影響，但其抑制糖尿病發(fā)生的作用非常有限RAS抑制劑對(duì)2型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)的影響2)除抑制RAS外，還需更大的代謝危險(xiǎn)防護(hù)作用

僅僅抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)是不夠的第九十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日雙效降壓藥物

阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)

激活

PPAR

受體+第一百頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日PPAR受體激動(dòng)劑

Actos?(Takeda)(Avandia?-GSK)臨床上用于2型糖尿病的治療第一百零一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日5269名患者糖耐量異常和/或空腹血糖受損DREAM研究安慰劑

羅格列酮8mg/天

新發(fā)糖尿病降低62%p<0.0001新發(fā)糖尿病發(fā)病率5%10%15%20%25%(median3yrf/u)TheLancet,2006第一百零二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日HOOCNNNNOSNHOONAII受體拮抗劑替米沙坦PPAR受體配體吡格列酮第一百零三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2氯沙坦46810121416依普沙坦厄貝沙坦

纈沙坦

坎地沙坦替米沙坦激活倍數(shù)

奧美沙坦5micromolar不同ARB類(lèi)藥物激活PPAR受體的作用(S.C.Bensonetal.,Hypertension,43:993-1002,2004)第一百零四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日替米沙坦與吡格列酮對(duì)PPAR

受體激活效應(yīng)比較

Luciferaseactivity[x-foldinductionovervehicletreatedcells]吡格列酮替米沙坦μmol/Liter選擇性PPAR

調(diào)節(jié)劑第一百零五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日PPARγ

受體激動(dòng)劑比較非選擇性PPAR

受體激動(dòng)劑選擇性PPAR受體激動(dòng)劑脂肪細(xì)胞肥大羅格列酮,吡格列酮

替米沙坦是否是否液體潴留+體重增加是否改善糖脂代謝是是增加心血管危險(xiǎn)第一百零六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日替米沙坦與氯沙坦對(duì)代謝綜合征患者臨床作用(C.Vitaleetal,CardiovascularDiabetology,2005)替米沙坦80mg/天

(n=20)氯沙坦50mg/天

(n=20)40名患者高血壓、代謝綜合征3個(gè)月后行OGTT試驗(yàn)，檢測(cè)空腹血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)與基線的變化關(guān)系第一百零七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日MS患者血糖、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)變化血糖胰島素胰島素抵抗HbA1c(C.Vitaleetal,CardiovascularDiabetology,2005)第一百零八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日代謝綜合征患者替米沙坦與厄貝沙坦療效研究(G.DeRosaetal,HypertensionResearch,2006)用藥前、用后6個(gè)月和12個(gè)月空腹血糖、HbA1c和胰島素抵抗水平替米沙坦40mg/天

(n=92)厄貝沙坦160mg/天

(n=90)182名患者

2型糖尿病+代謝綜合癥應(yīng)用羅格列酮,4mg/天第一百零九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日替米沙坦與厄貝沙坦代謝作用的比較HOMA胰島素抵抗指數(shù)HbA1c%

120140mg/dL空腹血糖0

110130150612

6.57.5

6.07.08.0月0612月

5.56.5

5.06.07.00612月厄貝沙坦替米沙坦(G.DeRosaetal,HypertensionResearch,2006)***第一百一十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日替米沙坦對(duì)內(nèi)臟脂肪聚集和糖耐量的影響作用替米沙坦20-40mg/天

(n=26)氨氯地平2.5-5mg/天

(n=26)52名代謝綜合征患者治療6個(gè)月后內(nèi)臟脂肪聚集（CT檢查）與口服糖耐量的改變(Shimabukuroetal,JofHypertension,2007)第一百一十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日胰島素抵抗高血壓細(xì)胞炎癥反應(yīng)細(xì)胞增殖氧化應(yīng)激血脂紊亂

替米沙坦PPAR通路血管緊張素通路動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)節(jié)阻斷第一百一十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

設(shè)計(jì)/劑量調(diào)節(jié)1* 如果SiDBP>90mmHg或者SiSBP>140mmHg，劑量向上調(diào)整**如果SiDBP>90mmHg或者SiSBP>140mmHg,鼓勵(lì)進(jìn)行劑量調(diào)整，然而，如果SiBP>160/95mmHg，必須進(jìn)行劑量調(diào)整.

禁止加用ACEIs,AII受體拮抗劑或

阻止劑.天14天7天1月1月2月4月6年1年1.5年2年2.5年3年3.5年4劑量調(diào)節(jié)到目標(biāo)血壓:<140/90mmHg安慰劑氯沙坦50mg阿替洛爾50mg氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg*氯沙坦100mg+氫氯噻嗪·12.5mg*氯沙坦

100

mg+

氫氯噻嗪12.5–25.0mg*

+

其他**阿替洛爾50mg+HCTZ12.5mg*阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪12.5mg*阿替洛爾100mg+氫氯噻嗪12.5–25.0mg+其他**1.Dalh?fBetal.Lancet2002;359:995-1003.第一百一十三頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日依治療意愿LIFE:

新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險(xiǎn)性下降 25%,p<0.001未校正危險(xiǎn)性下降 25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到達(dá)終點(diǎn)比率第一百一十四頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑的作用第一百一十五頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日0 5 100時(shí)間(分鐘)第一時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)葡萄糖刺激生理性胰島素分泌第一百一十六頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日定義第一時(shí)相胰島素分泌早時(shí)相胰島素分泌靜脈高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.時(shí)間（分）時(shí)間（分）胰島素濃度(pmol/l)胰島素濃度(pmol/l)正常正常第一時(shí)相早時(shí)相第一百一十七頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第一時(shí)相胰島素分泌的測(cè)定方法操作優(yōu)勢(shì)/局限高糖鉗夾技術(shù)0-10min胰島素曲線下面積受IR影響操作復(fù)雜，臨床少用IVGTT采用3、4、5min血樣測(cè)定平均胰島素增幅，計(jì)算急性胰島素應(yīng)答（AIR）無(wú)法判定晚期IGT或糖尿病人群β細(xì)胞功能精氨酸刺激試驗(yàn)2-5min胰島素均值與FINS的差值適用于各種人群的篩查，尤其是糖尿病患者趙昱,等.中國(guó)糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.第一百一十八頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日早時(shí)相胰島素分泌的測(cè)定方法操作優(yōu)勢(shì)/局限OGTT+IRT△I30/△G30或(I30-I0)/(G30-G0)較好反映早時(shí)相不適用于胰島素分泌曲線平坦的人群(△I30=0)各種修正公式(FIns×FPG)/(PG2h+PG1h-7.0)高峰/空腹胰島素比值×高峰凈增胰島素/高峰時(shí)間HOMAβ=20×FINS/(FBG-35)

不能精確反應(yīng)早時(shí)相趙昱,等.中國(guó)糖尿病雜志2008;16:317-318.AndreaCaumoandLivioLuzi.AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:371-385.第一百一十九頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日既往認(rèn)識(shí)胰島素分泌不足胰島素抵抗2型糖尿病基因易感性環(huán)境糖耐量正常糖耐量受損糖尿病胰島素抵抗胰島素脈沖樣分泌受損第一時(shí)相胰島素反應(yīng)缺失β細(xì)胞衰減期β細(xì)胞缺失疾病的發(fā)展過(guò)程潘長(zhǎng)玉主譯,Joslin糖尿病學(xué).-北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.5第一百二十頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌的生理意義抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生促進(jìn)肝臟，肌肉，脂肪組織對(duì)葡萄糖的快速攝取抑制脂解，減少游離脂肪酸濃度抑制急性高糖導(dǎo)致的細(xì)胞炎癥因子高表達(dá)第一百二十一頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

第一時(shí)相(早時(shí)相)胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖第一百二十二頁(yè)，共一百三十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第一時(shí)相(早時(shí)相)胰島素分泌缺失是

餐后血糖升高的根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小時(shí)血糖(mg/dL)2小時(shí)胰島素的