二聚體檢測的臨床應用演示文稿

二聚體檢測的臨床應用演示文稿當前1頁，總共58頁。二聚體檢測的臨床應用當前2頁，總共58頁。D-Dimer檢測技術的發(fā)展目前有超過30種檢測方法在使用當前3頁，總共58頁。一、D-二聚體的產(chǎn)生及檢測應用現(xiàn)狀凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血外源性凝血凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白單體纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白FDPX,Y,D,E等碎片X′,Ｙ′,Ｄ,Ｅ等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等復合物纖溶系統(tǒng)纖溶凝固當前4頁，總共58頁。5FEU(340KD)DDU(190KD)所檢測的D二聚體片段當前5頁，總共58頁。D-二聚體檢測的應用現(xiàn)狀□制備單克隆抗體，針對的只是某類型D-二聚體?！醪±磉^程中可產(chǎn)生多種類型D-二聚體，由于不同檢測試劑只測定其中某種類型，而非降解片段的全部，因此各類試劑在對同一標本進行測定時，其敏感性顯著不同?！跄壳埃?gt;30種檢測方法（20余種單克隆抗體）被應用于臨床，不同試劑間差異非常顯著。當前6頁，總共58頁。D-二聚體檢驗方法的演變□低敏方法導致許多病理狀態(tài)無法及時反映?！?007年美國醫(yī)師學會（ACP）和美國家庭醫(yī)師學會（AAFP）發(fā)布了靜脈血栓栓塞癥的診斷、治療和預防的臨床實踐指南。AnnInternMed.2007,5:57-62.AnnInternMed.2007,146:204-210.□2008年歐洲心臟病學會（ESC）急性肺栓塞診療指南。EurHeartJ,2008;29(18):2276-2315.□《急性肺血栓栓塞癥診斷治療專家共識》中華內(nèi)科雜志2010年1月?！跬扑]中高敏感度的方法□國際上目前已經(jīng)普遍采用高敏方法。□原方法敏感度低：陽性率低□新方法敏感度高：陽性率高□臨床：與既往的使用經(jīng)驗不符當前7頁，總共58頁。D-二聚體臨床應用進展隨著技術的進步，臨床應用也在不斷深入早期替代FDP和3P實驗用于DIC的診斷和監(jiān)測高陰性預示能力和高靈敏度，用于靜脈血栓栓塞排除、早期DIC的診斷和溶栓治療監(jiān)測靜脈血栓栓塞復發(fā)的監(jiān)測，抗凝藥物停藥的風險評估內(nèi)、外、婦、兒多種疾病血栓風險評估、病程動態(tài)監(jiān)測

及預后評估惡性腫瘤的預警信號…...當前8頁，總共58頁。無統(tǒng)一的國際標準目前有超過30種檢測方法和20多種單抗被使用。存在兩種報告單位：D-dimer（DDU）和纖維蛋白原當量(FEU)抗體對D二聚體不同片段有不同的親和力不同的試劑有不同的干擾情況9二、D-二聚體檢測標準化問題當前9頁，總共58頁。10美國臨床實驗室標準化協(xié)會（CLSI）H59-P推薦指南當前10頁，總共58頁。排除靜脈栓塞的試劑要求建立排除診斷的閾值（cutoff值）必須有高的陰性預示值、靈敏度必須在閾值濃度水平有較好的重現(xiàn)性廠家應提供主要特征評估的數(shù)據(jù)來源CLSI

59-A（2010）推薦的預測值特征：當前11頁，總共58頁。12D二聚體試劑標準——中國國家標準（討論稿）4.2陰性預測值結(jié)合臨床診斷的驗前概率進行D-二聚體檢測，其陰性預測值應不低于95%。4.3測試范圍涵蓋制造商提供的用于排除診斷的臨界值的1/2到4倍的臨床標本測定值。4.4線性D-二聚體試劑在測試范圍內(nèi)，線性相關系數(shù)應大于0.98。4.5精密度4.5.1重復性用正常質(zhì)控血漿同日內(nèi)重復測試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）不超過15％，用高值異常質(zhì)控血漿同日內(nèi)重復測試所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）不超過10％?！覈谥贫ㄓ嘘PD-二聚體檢測的質(zhì)量管理規(guī)范當前12頁，總共58頁。134.7報告方式

D-二聚體的報告單位通常包括纖維蛋白原等量單位（FEU）和D-二聚體單位（DDU）兩種形式。FEU是將D-二聚體的量用降解前纖維蛋白原分子的量來表達，因此，用FEU表達的D-二聚體的量相當于用DDU表達的1.7倍。在D-二聚體報告方式中還包括ng/mL、ug/mL和mg/L等形式，通常應該直接采用制造商提供的單位，不建議進行形式和量綱的轉(zhuǎn)換當前13頁，總共58頁。14當前14頁，總共58頁。15三、

D-二聚體檢測的臨床應用★深靜脈血栓、肺栓塞（早期排除診斷）★

DIC的早期診斷和動態(tài)監(jiān)測★外科手術后的血栓監(jiān)測★妊高癥、先兆子癇的監(jiān)測★惡性腫瘤、白血病早期識別、血栓監(jiān)測★肝臟疾?。ㄖ匕Y肝炎、肝硬化）★腎臟疾?。I病綜合征、腎移植術后）★溶栓治療評估及血栓復發(fā)的監(jiān)測★心血管疾病病情評估（心力衰竭、房顫、旁路手術）★腦梗死鑒別和治療監(jiān)測★嚴重感染當前15頁，總共58頁。161.DVT和PE的排除

D-二聚體檢測最大的臨床價值是用于排除DVT（深靜脈栓塞）和PE（肺栓塞）。循證醫(yī)學證實其VTE和PE的排除性診斷價值。目前臨床結(jié)合驗前概率（pretestprobability,PTP）同時使用高靈敏度方法檢測患者D-二聚體濃度，來排除DVT和PE。當PTP評估為低、中風險，D-二聚體檢測cutoff值為陰性（<0.5mg/LFEU）,即可排除DVT和PE，無需再做進一步的影像學檢查。當前16頁，總共58頁。17DVT的臨床評估（驗前概率）臨床表現(xiàn)分值帶瘤生存(治療的前6個月或最初緩解期)1麻痹,輕癱或下肢石膏固定1絕對臥床3天以上或2級以上手術的12周內(nèi)1深靜脈系統(tǒng)壓痛1下肢腫脹1腓腸肌3cm以上或脛骨粗隆下10cm以上腫脹1下肢明顯的凹陷性水腫1淺表側(cè)枝靜脈癥狀(非靜脈曲張)1曾有DVT病史1DVT不太可能：≤1；DVT可能：≥2當前17頁，總共58頁。DVT排除診斷流程圖18當前18頁，總共58頁。ACCP-9DVT臨床可能性測評表(PTP)當前19頁，總共58頁。20

PE的臨床評估臨床表現(xiàn)分值具有DVT臨床癥狀(至少存在下肢腫脹和觸痛)3已考慮或準備考慮PE診斷3心律超過100次/min1.5臥床或術后4周內(nèi)1.5曾有DVT或PE病史1.5咯血1惡性腫瘤(治療中,治療或緩解前6個月)1低風險：<2分；中風險：2-6分；高風險：>6分當前20頁，總共58頁。212.彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的診斷作為繼發(fā)性纖溶亢進的標志性物質(zhì)，D-二聚體在DIC的診斷和病程監(jiān)測上具有良好的應用價值。在DIC形成早期即有D-二聚體升高，而且隨病程的發(fā)展，D-二聚體可持續(xù)升高達10倍以上。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監(jiān)測的主要指標。D-二聚體與FDP同時測定，可大大提高其診斷效率。當前21頁，總共58頁。DIC實驗室指標的選擇和應用同時有三項以上異常：血小板計數(shù)：<100×109/L，或進行性下降血漿纖維蛋白原：<1.5g/L或>4.0g/L,或進行性下降D-二聚體、FDP：進行性增高凝血酶原時間（PT）：縮短或較正常對照延長3sec以上，肝病超過5sec纖溶酶原（PLG）：含量、活性降低FⅧ活性：<50%（肝病必備）當前22頁，總共58頁。23診斷DIC中應用敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單用FDPs1006787單用D-D916180聯(lián)用FDPs+DD919495鑒別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶（DIC）：前者FDPs↑，D-D↑/N；后者FDPs和D-D都↑。當前23頁，總共58頁。

血栓是否溶解指標：D-dimer,FDP明顯增高出血監(jiān)測指標：Fbg（1.2-1.5g/l)、TT（大于正常對照的1.5-2.5倍）停藥指標：TAT(凝血酶-抗凝血酶復合物)或F1+2正常；（?？鼓帲〥-dimer恢復正常（停抗溶栓藥）3.溶栓治療的監(jiān)測當前24頁，總共58頁。?明顯升高（與治療前比較有數(shù)倍變化）?出現(xiàn)山峰狀改變說明溶栓藥物達到療效?從峰值下降后可以逐漸停藥?升高后維持一個平臺期，則提示用藥不足用藥起效用藥不足*對D-dimer檢測的要求：快速、定量、寬范圍D-dimer檢測用于溶栓療效監(jiān)測當前25頁，總共58頁。溶栓治療的時間窗腦栓塞：3h6h心肌梗塞：6h12h深靜脈血栓：7-10天14天26當前26頁，總共58頁。提示會發(fā)生出血副作用的指標纖維蛋白原 ≦1.0g/L血小板計數(shù)≦50×109/LAPTT＞正常值的2倍以上溶栓過程中，每天至少檢測1次。9當前27頁，總共58頁。4.評估溶栓或抗凝治療后血栓復發(fā)風險一名46歲的近端深靜脈血栓病人，第一次發(fā)生深靜脈血栓，經(jīng)過6個月抗凝治療，D二聚體水平降低至正常（0.5mg/LFEU），第9個月D二聚體水平再次升高，至第20個月發(fā)生第二次深靜脈血栓，經(jīng)過6個月抗凝治療，D二聚體水平下降至正常，第28個月，D二聚體水平升高，第32個月發(fā)生第3次深靜脈血栓，之后一直保持抗凝治療，D二聚體控制在正常水平，PT-INR控制在2-3.當前28頁，總共58頁。5.孕婦的D二聚體水平孕婦處于高凝狀態(tài)，常規(guī)的DVT/PE排除的cutoff值并不適用于孕婦，如圖顯示：正常孕婦隨著孕期的增長，D二聚體水平逐漸升高，直至產(chǎn)后D二聚體才開始下降。該文章建議：應建立適合孕婦的DVT/PE的排除診斷的cutoff值。Thediagnosticmanagementofacutevenousthromboembolismduringpregnancy:recentadvancementsandunresolvedissues.M.Tan*,M.V.Huisman文中建議INNOVANCED-Dimer對于孕婦的排除診斷DVT的cutoff值為1.5mg/LFEU。當前29頁，總共58頁。妊娠20周D-二聚體與FDP的變化30當前30頁，總共58頁。妊娠36周D-二聚體與FDP的變化31當前31頁，總共58頁。項目應用范圍口服避孕藥特征：D-Dimer隨用藥顯著增高。年齡：>35y的婦女尤為明顯。禁忌：血栓、心絞痛和TIA、DM、高血壓、癌癥?？沽字C合癥早期流產(chǎn)：3次以上，原因不明，常罹患血栓。凝血試驗：D-Dimer

增高、

APTT延長、FⅧ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性減低，原因不明。圍產(chǎn)期D-Dimer：持續(xù)增高提示DVT風險。位置：左下肢發(fā)病顯著多于右下肢。人群：高齡產(chǎn)婦圍產(chǎn)期靜脈血栓監(jiān)測重度子癇前期病理基礎：血管內(nèi)皮廣泛損傷。實驗室檢查：D-Dimer↑、vWF↑、AT↓婦產(chǎn)科患者的血栓風險當前32頁，總共58頁。6.兒科疾病D-二聚體檢測的陽性率當前33頁，總共58頁。7.老年人D二聚體水平隨著年齡的升高，D二聚體作為DVT排除的cutoff值需要逐漸提高來源：PotentialofanageadjustedD-dimercut-offvaluetoimprovetheexclusionofpulmonaryembolisminolderpatients:aretrospectiveanalysisofthreelargecohorts.Rene′eADouma,physician,1Gre′goireleGal,physician,2MaaikeSo¨hne,physician,1MarcRighini,physician,3PieterWKamphuisen,physician,1ArnaudPerrier,professor,4MariekeJHAKruip,physician,5HenriBounameaux,professor,3HarryRBu¨ller,professor,1Pierre-MarieRoy,professor6當前34頁，總共58頁。老年人D二聚體水平大于60歲的年齡組，排除DVT的D二聚體的CUTOFF值為1000ug/LFEU（1.0mg/LFEU）時，靈敏度和陰性預示值均為100%，因此，對于大于60歲的病人，DVT排除的D二聚體cutoff值可以設定在1.0mg/LFEU來源：Anage-adaptedapproachfortheuseofD-dimersintheexclusionofdeepvenousthrombosis.FredJ.L.M.Haas,1*RogerE.G.Schutgens,2andDouweH.Biesma2,3當前35頁，總共58頁。36手術類型D-Dimer峰值時間峰值水平恢復正常時限Ⅰ型腹壁手術多數(shù)正常──Ⅱ型腹腔內(nèi)手術5-7d1500ng/ml<30dⅢ型腹膜后或肝臟手術5-7d4000ng/ml<40d8.外科術后靜脈血栓的監(jiān)測□

術后DVT發(fā)生率與年齡、手術類型、創(chuàng)面、手術持續(xù)時間相關?！鮀VT可在術后3d～2w內(nèi)發(fā)生，需連續(xù)監(jiān)測。□手術損傷造成的D-二聚體增高會掩蓋患者自身病理性增高。當前36頁，總共58頁。血漿D二聚體臨床界值為10μg/ml（乳膠免疫比濁法）術后7天行D二聚體檢測敏感性和特異性最高全髖關節(jié)置換術的敏感性95.5%，特異性96.9%全膝關節(jié)置換術的敏感性94.4%，特異性90.0%1D二聚體﹥500ng/ml對脾切除術后脾或門靜脈血栓形成的預測敏感性是88.9%，特異性78.2%。21SHIOTAN,etal.JOrthopSci,2002,7(4);444-4502WangL,etal.ThrombRes,2010,125(5):e206-e209術后靜脈血栓的預測當前37頁，總共58頁。血栓風險患者范圍預防選項低度風險可活動患者的較小手術可完全活動患者的中等手術無特殊的預防措施早期的積極活動中度風險多數(shù)普通外科手術開放性婦科手術泌尿外科手術LMWH或低劑量肝素或磺達肝癸鈉高度風險膝關節(jié)或髖關節(jié)整形手術膝關節(jié)骨折手術嚴重創(chuàng)傷脊索損傷LMWH或磺達肝癸鈉或華法林（INR2.0-3.0）不同類型手術的血栓風險分層當前38頁，總共58頁。

各種手術與VTE的發(fā)生率（1）手術名稱VTE發(fā)生率（%）神經(jīng)手術7~45冠脈搭橋術0.7~50瓣膜置換術1.0~50心、肝、腎、胰移植術1.8~11.3疝手術25~50婦科手術7~45人工心臟50普外科手術4~35胸外科手術26~65當前39頁，總共58頁。各種手術與VTE的發(fā)生率（2）手術名稱VTE發(fā)生率（%）剖宮產(chǎn)術22.4髖關節(jié)手術37~74髖股V血栓摘取術31~100直/結(jié)腸手術35~70泌尿系手術20~40全膝關節(jié)置換術40~76股骨骨折手術50當前40頁，總共58頁。

9.D-二聚體與心腦血管疾病41靜脈血栓：排除診斷動脈血栓：鑒別診斷和病情監(jiān)測D-二聚體對于心血管疾病的價值正在被重新認識目前普遍認為心血管疾病患者D-二聚體水平增高提示患者病情嚴重。冠脈綜合征、冠脈再灌注損傷、慢性心衰、主動脈夾層房顫等均可引起D-二聚體不同程度升高，需動態(tài)監(jiān)測當前41頁，總共58頁。急性大腦內(nèi)出血急性大腦內(nèi)出血的病人，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人和神經(jīng)系統(tǒng)未損傷的病人得D二聚體有顯著性差異。文章的結(jié)論是：對于急性大腦內(nèi)出血的病人，D二聚體大于1.9mg/LFEU時，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的比值比為OR6.8;病人死亡的比值比為OR8.75.因此，D二聚體可以作為急性大腦出血的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病人死亡的預測因子。來源：PlasmaD-dimerpredictspooroutcomeafteracuteintracerebralhemorrhage。P.Delgado,MD;J.A′lvarez-Sab?′n,MD,PhD;S.Abilleira,MD,PhD;E.Santamarina,MD;F.Purroy,MD,PhD;J.F.Arenillas,MD,PhD;C.A.Molina,MD,PhD;I.Ferna′ndez-Cadenas,MSc;A.Rosell,PhD;andJ.Montaner,MD,PhD當前42頁，總共58頁。D-二聚體在腦梗塞中應用腔隙性腦梗塞患者：D-二聚體增高不常見。心源性腦栓塞患者：D-二聚體增高常見。D-二聚體水平變化與治療方式和藥物有關

抗凝藥物直接凝血酶抑制劑合成凝血酶抑制劑抗血小板藥物

溶栓藥物當前43頁，總共58頁。腦血栓形成腦血栓栓塞腦動脈粥樣硬化或動脈炎由原發(fā)病引發(fā)血栓形成血管內(nèi)皮損傷血小板活化纖溶活性減低血液粘度增加身體其他部位的栓子脫落入血（血栓、氣栓、脂肪栓子、感染性栓子、癌細胞、寄生蟲）原發(fā)病引起的止凝血系統(tǒng)紊亂。血流緩慢或瘀滯栓子經(jīng)血流進入顱內(nèi)血管管腔狹窄或閉塞腦血管閉塞與閉塞血管相關的腦組織缺血、缺氧，嚴重者腦組織局部損傷或壞死。導致與閉塞血管相關的腦組織損害而發(fā)生的急性缺血性腦血管病。（房顫、慢性心力衰竭）當前44頁，總共58頁。10.惡性腫瘤與止凝血障礙45惡性腫瘤：對于止凝血系統(tǒng)具有促凝效應，無論惡性實體瘤或白血病都會導致患者出現(xiàn)嚴重的高凝狀態(tài)或血栓。文獻：惡性腫瘤患者血栓發(fā)病率約10％～30％，以腺癌并發(fā)血栓最為常見。包括：胰腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌等。臨床：癌癥患者常見術后肺栓塞發(fā)生。現(xiàn)狀：臨床醫(yī)生的關注點更多集中于：對于癌癥患者術后進行抗凝治療以減少肺栓塞發(fā)生，降低患者的死亡率，如應用LMWH。當前45頁，總共58頁。10.惡性腫瘤與止凝血障礙□1865年，ArmandTrousseau報道，胃癌患者有自發(fā)凝血

傾向，易形成靜脈血栓。后被大量臨床研究所證實，稱為

“Trousseau”綜合征...?！踅陙?，隨著癌癥患者存活時間的延長，患者血栓栓塞

發(fā)病率卻較前明顯增高。據(jù)統(tǒng)計，約90%的惡性腫瘤患

者存在血栓形成傾向。國外研究顯示，腫瘤患者的死亡原因中，血栓僅次于腫瘤本身而位居第二位?！跖R床表現(xiàn)

（1）無癥狀的高凝狀態(tài)/血栓栓塞

（2）DVT、致死性PE和DIC當前46頁，總共58頁。一般來說，惡性腫瘤患者中血栓發(fā)生率為10%~30%，其中胰腺癌為17-57%，支氣管腫瘤16%，胃癌3.8%，卵巢癌8%，前列腺癌4%，大腸癌3.5%，泌尿道癌3%，造血系統(tǒng)惡性疾病2%。腫瘤導致有明顯臨床意義的血栓形成主要發(fā)生在腫瘤的化療和外科手術環(huán)節(jié)上。惡性腫瘤的血栓發(fā)生率當前47頁，總共58頁。LevineMN,LeeAY,KakkarAK.Thrombosisandcancer.

AmSocClinOncolEducationalBook,2005,748當前48頁，總共58頁?！衲[瘤細胞可自主分泌TF樣物質(zhì)或CP（癌促凝物質(zhì)），通過FVIIa或無需FVIIa激活FX；●腫瘤細胞自主分泌FII、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIIIa等凝血因子，促使局部高凝而導致血栓；●通過應激反應，使機體產(chǎn)生過多的FVIII、Fg等急性反應相蛋白和vWF、Fn等多功能蛋白，引發(fā)血栓；●改變體內(nèi)的纖溶活性物質(zhì)和纖溶抑制物的平衡，調(diào)低血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)的活性，促進血栓形成；●治療過程中藥物等因素導致的止血血栓機能改變。●血流變學異常和微循環(huán)障礙惡性腫瘤導致血栓形成的機制當前49頁，總共58頁。惡性腫瘤與血栓的相互影響□惡性腫瘤的代謝產(chǎn)物或其對組織、血管的損傷激活凝血和血小板系統(tǒng)。□血栓形成會保護腫瘤細胞不被破壞，并利于其轉(zhuǎn)移。當前50頁，總共58頁。腫瘤血栓疾病的不同表現(xiàn)血栓形成雖以靜脈栓塞為代表，但與非腫瘤原因的靜脈栓塞在臨床上和發(fā)病機制上都有很大不同。臨床上惡性腫瘤引發(fā)的靜脈栓塞，也以深靜脈血栓為主，但不是孤立的，往往呈游走性、多發(fā)性，也累及淺靜脈。如，在下肢深靜脈血栓、肺栓塞基礎上，還有胸部靜脈和上臂靜脈的栓塞。甚至有的患者是在靜脈血栓發(fā)生后數(shù)月至數(shù)年才診斷出惡性腫瘤。當前51頁，總共58頁。52近年來的研究發(fā)現(xiàn)□臨床實踐中：對于不明原因的D-二聚體顯著增高的患者，當排除了血栓性疾病和肝臟疾病后，則應高度懷疑…惡性腫瘤的可能性?！跖R床觀察發(fā)現(xiàn)：“不明原因的”或“無癥狀”靜脈血栓的存在，往往是癌癥發(fā)生的預警性征兆。當前52頁，總共58頁。四、D-二聚體陽性結(jié)果的解釋<0.5mg/LFEU，結(jié)合驗前概率評估，中、低風險的疑似患者可排除DVT和PE，無需再做進一步檢查。>0.5mg/LFEU，不能排除靜脈栓塞性疾病，應結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他檢查綜合評估血栓性疾病的風險，必要時進行動態(tài)觀察。結(jié)合病人群建立D-