中藥藥理章止血藥農(nóng)大

第一節(jié)概述【定義】促進(jìn)血液凝固，制止體內(nèi)、體外出血的藥物?！竟πА繘鲅?、收斂、化瘀、溫經(jīng)、清熱、促進(jìn)血凝等。【主治】因寒熱失調(diào)，情志內(nèi)傷，氣血功能紊亂或外傷引起的血不循常道溢于脈外引起的咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及創(chuàng)傷性出血等各種出血證。當(dāng)前1頁(yè)，總共52頁(yè)。【出血證病機(jī)】

?

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)：血熱妄行（陰虛火旺和熱入營(yíng)血）、氣虛無(wú)力攝血、瘀血阻滯、經(jīng)脈虛寒以致血不歸經(jīng)溢于脈外。

?治療，清熱涼血、溫陽(yáng)補(bǔ)氣、活血化瘀為主治本，輔以止血之藥治標(biāo)。

?現(xiàn)代醫(yī)學(xué)：血管損傷、血管通透性/脆性增強(qiáng)、凝血與抗凝血平衡失調(diào)、纖溶系統(tǒng)活性亢進(jìn)所致。【分類】化瘀止血藥、收斂止血藥、涼血止血藥、溫經(jīng)止血藥。當(dāng)前2頁(yè)，總共52頁(yè)。表14-1止血藥主要藥理作用總括表當(dāng)前3頁(yè)，總共52頁(yè)。【藥物作用環(huán)節(jié)】

1.作用于局部血管槐花收縮局部小血管，降低毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗性三七、小薊、紫珠收縮局部小血管白茅根降低毛細(xì)血管通透性當(dāng)前4頁(yè)，總共52頁(yè)。2.促凝血因子生成大薊促進(jìn)凝血酶原激活物生成小薊含有凝血酶樣活性物質(zhì)三七增加凝血酶含量白茅根促進(jìn)凝血酶原生成艾葉、茜草等促進(jìn)凝血過(guò)程當(dāng)前5頁(yè)，總共52頁(yè)。Ⅰ纖維蛋白原Ⅱ凝血酶原

Ⅲ組織凝血激素

ⅣCa2+Ⅴ前加速素Ⅶ前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ抗血友病因子Ⅸ血漿凝血激酶

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ接觸因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（bloodclottingfactors）

前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板磷脂血小板當(dāng)前6頁(yè)，總共52頁(yè)。肝素-Vit.K(抗凝血酶III)+-Vit.K抗凝血酶III

+肝素ⅡaⅦaⅨaⅩaⅪaⅫaKa、

纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶酶當(dāng)前7頁(yè)，總共52頁(yè)。3.抗纖維蛋白溶解白芨紫珠小薊艾葉抗纖維蛋白溶解

當(dāng)前8頁(yè)，總共52頁(yè)。纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物氨甲苯酸、凝血酸尿激酶鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物組織型激活因子抑制激活當(dāng)前9頁(yè)，總共52頁(yè)。4.作用于血小板三七增加血小板數(shù)，提高血小板的粘附力和聚集性，促進(jìn)血小板釋放。白及增強(qiáng)血小板因子的活性地榆增強(qiáng)血小板功能蒲黃、小薊、紫珠、仙鶴草增加血小板數(shù)當(dāng)前10頁(yè)，總共52頁(yè)。第二節(jié)常用藥物三七蒲黃白芨當(dāng)前11頁(yè)，總共52頁(yè)。三七【來(lái)源】五加科植物三七Panaxnotomp（Burk.）干燥根?！舅幮浴课陡省⑽⒖?，性溫。歸肝、胃經(jīng)【功效】散瘀止血，消腫定痛【主治】咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外傷出血，胸腹刺痛，跌仆腫痛。當(dāng)前12頁(yè)，總共52頁(yè)?！净瘜W(xué)成分】■三七皂苷:總皂苷(Panaxnotoginseng,PNS)為8～12%，單體9種，Rb1和Rg1為主。PNS水解得人參/三七二醇苷（panaxadiol，PDS）和人參/三七三醇苷（panaxatriol，PTS）。Rg1主要是人參三醇苷?！鳇S酮苷：三七黃酮A（槲皮素）、三七黃酮B■止血成分：三七氨酸（dencichine，β-N-草酚基-L-αl-β-二氨基丙酸）三七當(dāng)前13頁(yè)，總共52頁(yè)。一、與功效主治相關(guān)的藥理作用三七1.止血

2.抗血栓

3.促進(jìn)造血

4.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

5.抗炎

6.保肝、利膽

7.抗腫瘤

8.鎮(zhèn)痛（1）對(duì)心臟的影響（2）對(duì)血管血壓的影響（3）抗心肌缺血（4）抗腦缺血（5）抗心律失常（6）抗動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)前14頁(yè)，總共52頁(yè)。1.止血麻醉犬ig三七粉，頸A血體外凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間縮短。三七注射液給家兔iv，縮短凝血時(shí)間，凝血酶原時(shí)間和凝血酶時(shí)間；增加血小板數(shù)，提高血小板的粘附性而增強(qiáng)血小板功能。三七注射液ip，或三七溶液ig，小鼠出血時(shí)間和凝血時(shí)間縮短。電鏡下，三七注射液能誘導(dǎo)血小板釋放ADP、血小板凝血因子Ⅲ和Ca++等止血活性物質(zhì)。三七當(dāng)前15頁(yè)，總共52頁(yè)?！局寡h(huán)節(jié)】（1）凝血過(guò)程：縮短凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間；（2）血小板功能：血小板數(shù)、血小板的粘附性；誘導(dǎo)血小板釋放促凝物質(zhì)釋放：ADP、血小板凝血因子Ⅲ和Ca2+；（3）收縮局部血管、增加血液中凝血酶含量。對(duì)不同動(dòng)物（犬、兔、小鼠），不同給藥途徑（ig、ip、iv），不同制劑(注射液、粉劑、溶液)，均有明顯止血作用?！净钚猿煞帧咳甙彼?，加熱易被破壞，止血宜生用三七當(dāng)前16頁(yè)，總共52頁(yè)。2.抗血栓(1)抗血小板功能：①三七總皂苷（PNS）于大鼠體外或家兔體內(nèi)，顯著抑制膠原、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。②三七所含Rg1使血小板內(nèi)cAMP的含量，TXA2的合成，抑制Ca2+、5-HT等促血小板聚集的活性物質(zhì)釋放而抗血小板聚集。三七當(dāng)前17頁(yè)，總共52頁(yè)。(2)抗凝血酶及促進(jìn)纖維蛋白溶解：①三七抑制凝血酶誘導(dǎo)的從纖維蛋白原至纖維蛋白的轉(zhuǎn)化，并能激活尿激酶，促進(jìn)纖維蛋白的溶解。②在凝血酶誘發(fā)的大鼠彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）模型，ivRg1顯著抑制血小板和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增加，具有抗DIC，

凝血因子消耗的作用。③高黏血癥、高脂血癥病人服用生三七粉顯著血漿纖維蛋白原的含量。④大鼠靜脈給藥能抗實(shí)驗(yàn)性血栓的形成。⑤家兔iv或喂飼PNS200mg/kg/d，連續(xù)20天方有明顯的抗血小板聚集作用，提示治療血栓性疾病起效慢。抗血栓三七當(dāng)前18頁(yè)，總共52頁(yè)?！经h(huán)節(jié)】抗血小板聚集、抗凝血酶和促進(jìn)纖維蛋白溶解。【有效成分】三七皂苷所含的Rg1。1和2體現(xiàn)了三七的“止血不留瘀”的特點(diǎn)及止血與活血的雙重功效?？寡ㄈ弋?dāng)前19頁(yè)，總共52頁(yè)。3.促進(jìn)造血①經(jīng)60CO-γ射線照射小鼠，PNS腹腔連續(xù)注射6天，對(duì)骨髓多功能造血干細(xì)胞的增殖有明顯促進(jìn)作用，脾結(jié)節(jié)中的粒細(xì)胞、紅細(xì)胞有絲分裂活躍，脾臟重量。②PNS對(duì)環(huán)磷酰胺引起的小鼠白細(xì)胞減少有促進(jìn)恢復(fù)作用。③在大鼠急性失血性貧血，三七注射液可顯著促進(jìn)紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白的恢復(fù)?！咀饔谩?/p>

粒細(xì)胞、紅細(xì)胞量；促進(jìn)網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白。三七當(dāng)前20頁(yè)，總共52頁(yè)。4.對(duì)心、血管系統(tǒng)的作用◆心臟◆對(duì)血管血壓的影響◆抗心肌缺血◆抗腦缺血◆抗心律失?！艨箘?dòng)脈粥樣硬化三七當(dāng)前21頁(yè)，總共52頁(yè)。(1)心臟【作用】

PNS

心縮力，HR，擴(kuò)張外周血管;阻滯鈣通道.【資料】PNS，麻醉貓、犬iv，LVP、dp/dtmax著

，t-dp/dtmax顯著延長(zhǎng)，HR

，外周血管總阻力及BP

，但心排量、心臟指數(shù)、心搏指數(shù)不降或增。PNS拮抗CaC12引起的豚鼠離體心縮力和收縮頻率的增加，縮短AP平臺(tái)期，具有鈣通道阻滯作用。三七當(dāng)前22頁(yè)，總共52頁(yè)。(2)對(duì)血管血壓的影響【作用】擴(kuò)張外周及腦血管、冠脈阻力?！?/p>

PNS，麻醉貓犬iv，外周血管總阻力及BP；●三七及PNS↓犬貓兔、自發(fā)性高血壓大鼠等BP，尤dp(舒張壓)明顯?！馪NS對(duì)犬腎及腸系膜A、門及下腔V等小A和V擴(kuò)張作用強(qiáng)，能冠脈阻力（CR），↑冠脈流量（CBF）●PNS擴(kuò)張腦血管。PNS作用比單體強(qiáng)，Rbl的作用大于Rg1?！居行С煞帧縋NS及其他。與阻Ca++內(nèi)流有關(guān)。三七當(dāng)前23頁(yè)，總共52頁(yè)。●三七、三七總黃酮及三七絨根提取物能對(duì)抗腦垂體后葉素引起的家兔急性心肌缺血所致的T波升高?！駥?duì)實(shí)驗(yàn)性急性心肌梗死犬，三七注射液可顯著減輕心電圖ST段偏移和病理性Q波出現(xiàn)。(3)抗心肌缺血三七●對(duì)大鼠冠脈結(jié)扎后再灌注引起的心肌缺血，PNS能劑量依賴性地縮小梗死范圍，抑制血清中磷酸肌酸激酶（CPK）的進(jìn)一步升高?！裨诩彝霉诿}結(jié)扎致急性心肌缺血實(shí)驗(yàn)中,PNS于結(jié)扎前與再灌注5分鐘靜脈注射，可顯著改善缺血ECG，縮小心梗面積。當(dāng)前24頁(yè)，總共52頁(yè)。【機(jī)理】

PNS●擴(kuò)張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，增加冠脈流量，改善心肌血氧供應(yīng)。●↓心縮力，↓HR

，擴(kuò)張血管，↓心肌耗氧量。●抗脂質(zhì)過(guò)氧化，提高超氧化物歧化酶（SOD）活力，減少丙二醛（MDA）的生成?！裉岣吣腿毖跄芰?，明顯延長(zhǎng)小鼠在常壓缺氧條件下的存活時(shí)間?？剐募∪毖弋?dāng)前25頁(yè)，總共52頁(yè)。

陣發(fā)性胸骨后或心前區(qū)壓榨性疼痛并向左上肢放散?？芍录毙孕募」Ｋ馈Ｐ慕g痛臨床表現(xiàn)心肌暫時(shí)缺血缺氧三七冠脈粥樣硬化冠脈痙攣主A瓣主A瓣關(guān)閉不全梅毒性主A炎原發(fā)性肥厚型心肌病…..狹窄當(dāng)前26頁(yè)，總共52頁(yè)。影響心肌耗氧量及供氧量的因素

心力

正常動(dòng)靜脈

耗氧

供氧氧分壓差

心率

心絞痛心梗心肌血

室壁張力流分布左室壓力心室容積冠脈血流（狹窄、痙攣）冠脈阻力主A壓力三七當(dāng)前27頁(yè)，總共52頁(yè)。藥物冠脈阻力↓冠脈灌注壓↑冠脈側(cè)支循環(huán)↑冠脈舒張時(shí)間↑室壁張力↓每分射血時(shí)間↓心率↓心肌收縮力↓需氧供氧三七當(dāng)前28頁(yè)，總共52頁(yè)。硝酸甘油對(duì)冠脈血流分布的影響三七當(dāng)前29頁(yè)，總共52頁(yè)。藥物擴(kuò)張V

室內(nèi)壓力擴(kuò)張A室壁張力正常狹窄三七當(dāng)前30頁(yè)，總共52頁(yè)。（4）抗腦缺血●

PNS,iv明顯擴(kuò)張麻醉小鼠軟腦膜微血管，↑血流速度，↑局部血流量?！駥?duì)家兔雙側(cè)頸總動(dòng)脈及股動(dòng)脈快速放血后造成不完全性腦缺血，iv,PNS，顯著緩解因缺血所致的腦電波低平，顯著降低大腦皮層組織水、鈉、鈣含量及腦靜脈血中磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶（LDH）的活性，減輕大腦皮層組織結(jié)構(gòu)損傷。三七當(dāng)前31頁(yè)，總共52頁(yè)?！緳C(jī)制】●擴(kuò)張腦血管，增加局部血流量；●延緩缺血組織ATP的分解，改善能量代謝；●抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，提高腦組織中SOD活性，清除氧自由基?？鼓X缺血三七當(dāng)前32頁(yè)，總共52頁(yè)。（5）抗心律失常PNS對(duì)哇巴因、毒毛花苷K所致犬心律失常，可顯著提高竇性心律恢復(fù)率，縮短恢復(fù)竇性心律所需的時(shí)間，延長(zhǎng)竇性心律持續(xù)的時(shí)間。對(duì)烏頭堿誘發(fā)的大鼠心律失常，能顯著延長(zhǎng)出現(xiàn)心律失常的潛伏期，縮短心律失常持續(xù)的時(shí)間。對(duì)BaC12誘發(fā)的大鼠心動(dòng)過(guò)速，可恢復(fù)竇性心律。對(duì)氯仿誘發(fā)的小鼠室顫，可降低發(fā)生率。PDS、PTS對(duì)烏頭堿、BaC12誘發(fā)的大鼠心律失常、對(duì)結(jié)扎大鼠冠脈誘發(fā)的心律失常，均有明顯對(duì)抗作用。三七當(dāng)前33頁(yè)，總共52頁(yè)?！緳C(jī)制】三七總皂苷（PNS）、三七三醇苷（PTS）、三七二醇苷（PDS）●

↓自律性；↓傳導(dǎo)；↑APD和ERP，消除折返激動(dòng)；阻鈣內(nèi)流。●

PTS與乙胺碘呋酮的電生理特點(diǎn)相似，主要是通過(guò)延長(zhǎng)APD及ERP，阻斷早搏的沖動(dòng)傳導(dǎo)而抗心律失常?？剐穆墒СＨ弋?dāng)前34頁(yè)，總共52頁(yè)。（6）抗動(dòng)脈粥樣硬化PNS,ip8周，顯著抑制實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化兔動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊的形成。機(jī)制：升高動(dòng)脈壁PGI2含量，降低TXA2，糾正PGI2-TXA2失衡，穩(wěn)定血管內(nèi)環(huán)境。三七甲醇提取物對(duì)喂飼高膽固醇食物的雄性大鼠，能抑制β-脂蛋白、總脂、磷脂及游離脂肪酸升高。三七當(dāng)前35頁(yè)，總共52頁(yè)。5.抗炎PNS對(duì)組胺、醋酸、二甲苯、5-HT，緩激肽等引起的毛細(xì)血管通透性升高具有明顯的抑制作用。對(duì)蛋清、甲醛、右旋糖酐、5-HT、角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹、巴豆油和二甲苯所致的鼠耳腫脹有抑制作用。對(duì)大鼠棉球肉芽腫也有抑制作用。三七【機(jī)制】●

PNS使大鼠腎上腺中維生素C含量↓

;

●豚鼠ipPNS，血漿中皮質(zhì)類固醇濃度↑.●

對(duì)摘除腎上腺的大鼠仍有明顯的抗炎作用。●提示：抗炎作用與垂體-腎上腺系統(tǒng)有關(guān)，亦有其他機(jī)制參與?！境煞帧咳藚⒍碱悶橹?。當(dāng)前36頁(yè)，總共52頁(yè)。6.保肝、利膽(1)減輕肝細(xì)胞變性壞死：●

PNS

CCl4肝損傷小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）。甲醇提取物對(duì)CCl4、D-半乳糖胺引起的大鼠肝損傷，顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及乳酸脫氫酶（LDH）活性，使肝細(xì)胞變性壞死減輕?！駥?duì)二甲基亞硝胺中毒大鼠肝損傷，三七粉治療4周，減輕肝細(xì)胞變性壞死，減少肝細(xì)胞間膠原纖維。三七當(dāng)前37頁(yè)，總共52頁(yè)。(2)抗肝纖維化：對(duì)CCl4中毒肝纖維化大鼠，可減輕肝臟脂肪變性、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞變性壞死。減少成纖維細(xì)胞和膠原的增生而。(3)利膽：三七注射液對(duì)a-異硫氰酸萘酯所致兔肝內(nèi)阻塞性黃疸具有顯著降低血清膽紅素，促進(jìn)膽汁分泌作用。(4)促進(jìn)肝臟蛋白質(zhì)合成。保肝利膽三七當(dāng)前38頁(yè)，總共52頁(yè)。7.抗腫瘤人參皂苷Rh1對(duì)離體肝癌細(xì)胞有抑制作用。人參皂苷Rh可抑制小鼠黑色素瘤生長(zhǎng)。三七皂苷在與刀豆蛋白（ConA）或植物血凝素（PHA）同時(shí)存在時(shí)，可誘導(dǎo)小鼠脾細(xì)胞的抗瘤活性。三七當(dāng)前39頁(yè)，總共52頁(yè)。8.鎮(zhèn)痛對(duì)小鼠扭體法、熱板法及大鼠光輻射甩尾法等多種疼痛模型有鎮(zhèn)痛作用。有效成分：人參二醇皂苷。三七當(dāng)前40頁(yè)，總共52頁(yè)。二、其他藥理作用1.鎮(zhèn)靜①人參皂苷Rb1能顯著減少小鼠的自發(fā)活動(dòng)，使其安靜；②延長(zhǎng)硫噴妥鈉的睡眠時(shí)間，與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用；③能對(duì)抗咖啡因、苯丙胺所引起的中樞興奮作用。三七當(dāng)前41頁(yè)，總共52頁(yè)。2.延緩衰老PNS及PDS可延長(zhǎng)果蠅平均壽命，提高飛翔能力，降低頭部脂褐素含量。PNS及PDS小鼠皮下連續(xù)注射30天，可顯著提高血清、腦組織SOD活性，減少心、肝、腦組織中（MDA）的生成。三七粉大鼠灌胃給藥可顯著提高腦組織中SOD活性，減少LPO的生成。三七醇提物能促進(jìn)小鼠腦內(nèi)DNA、RNA和腦蛋白質(zhì)合成。三七當(dāng)前42頁(yè)，總共52頁(yè)?！咀饔谩看龠M(jìn)免疫?？狗派渌缕p傷和白細(xì)胞減少作用，提高巨噬細(xì)胞吞噬率和吞食指數(shù)，顯著增加溶血空斑形成數(shù)，提高補(bǔ)體含量【成分】PNS、三七多糖。3.對(duì)免疫功能的影響三七當(dāng)前43頁(yè)，總共52頁(yè)。對(duì)免疫功能的影響①三七注射液可使經(jīng)60Co-γ射線照射小鼠脾臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，中央動(dòng)脈周圍淋巴細(xì)胞增多，脾小結(jié)明顯，并出現(xiàn)生發(fā)中心，免疫母細(xì)胞的細(xì)胞器密度明顯增高。②PNS口服或注射均可對(duì)抗因60Co-γ射線照射引起的小鼠白細(xì)胞減少，且預(yù)防給藥效果優(yōu)于治療給藥。③三七總皂苷連續(xù)4日小鼠皮下注射，可使溶血空斑數(shù)顯著增加，并可提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率和吞噬指數(shù)。④對(duì)抗干擾素誘導(dǎo)劑乙氨易酮對(duì)遲發(fā)型超敏反應(yīng)的抑制作用⑤三七多糖對(duì)中華眼鏡蛇毒抗補(bǔ)體因子（CNF）處理后引起的豚鼠補(bǔ)體低下有促進(jìn)恢復(fù)作用。三七當(dāng)前44頁(yè)，總共52頁(yè)。4.對(duì)代謝的影響三七皂苷C1能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用；PNS則有協(xié)同胰高血糖素的升血糖作用。三七絨根乙醇提取物能促進(jìn)3H-亮氨酸摻入小鼠肝臟、腎臟和睪丸組織，使蛋白質(zhì)合成增加。皂苷Rbl和Rg1能促進(jìn)小鼠腦蛋白質(zhì)含量增加。Rbl能提高RNA聚合酶的活性，促進(jìn)大鼠肝細(xì)胞核RNA合成。三七當(dāng)前45頁(yè)，總共52頁(yè)。5.其他作用三七對(duì)記憶獲得障礙，記憶鞏固障礙有改善作用。提高學(xué)習(xí)能力PNS對(duì)家兔失血性休克有一定的療效。三七當(dāng)前46頁(yè)，總共52頁(yè)?！粳F(xiàn)代應(yīng)用】1.上消化道出血2.眼前房出血3.冠心病、心絞痛4.腦血栓5.高膽固醇血癥6.肝炎三七當(dāng)前47頁(yè)，總共52頁(yè)。急性毒性1.三七乙醇提取物小鼠靜脈注射LD50為836±17mg/kg。2.生三七總皂苷小鼠靜脈注射LD50為110.67±14.0mg/kg，3.熟三七總皂苷小鼠靜脈注射的LD50為105.33±58.6mg/kg,4.小鼠腹腔注射人參皂苷Rb1LD50為1208mg/kg。5.小鼠腹腔注射人參皂苷Rg1LD50為1250mg/kg?！静涣挤磻?yīng)】三七當(dāng)前48頁(yè)，總共52頁(yè)。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)1.三七葉總皂